DE2018055B2 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-propadienylsteroiden sowie einige 17 alpha-(3-substituierte-propinyl)- steroide - Google Patents

Description

CH=C=CH,

R⁵O

-CH=C=CH,

(III)

=CH,

(IV)

In diesen und den folgenden Formeln steht R¹ für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen, R² ist Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Mehoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, R' für eine Oxogruppe oder die Gruppe

R⁶O-

Andere 17«-Propadienylsteroidc sind bereits beschrieben. So nennen die US-Patentschriften 3392 165 und 3392166 u. a. Derivate der östrogen-, östr-4-cn-. in welcher R'' Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl. Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁴ ist Wasserstoff oder Methyl, und R⁵ bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1—8 Kohlenstoffatomen. Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen.

Die 17u-Propadienylderivate der östra-l,3.5(10)-trien-Reihe (Formel II) haben östrogene und antiandrogene Wirksamkeit und eignen sich in gleicher Weise wie die üblicherweise zur Behandlung von Erkrankungen, die auf östrogene und antiandrogene Mittel ansprechen, verwendeten Mittel, wie z. B. die Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit und die Behandlung von Akne, gutartiger Prostatahyper-

(>o trophie und Hirsulismus bei Frauen. Die 17«-Propadicnylderivate der 6,6-Difluor-androstan-, 6.6-Difiuor-19-nor-androsten-. öslr-5(IO)-en-, östr-4-en- und Androst-4-en-Reihe (Formeln A, III und IV) zeigen progestatische und die Nebennierenrindefunktion inhi-

f>5 bierende Wirksamkeit und eignen sich entsprechend z. B. bei der Behandlung verschiedener menstrueller Störungen und bei der Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit.

Die 17a-Propadienylverbindungen der J⁴-^9<10II1-Androstatrien-Reihe (Formel B) zeigen progestatische und fruchtbarkeitshemmende Wirksamkeit und sind in der oben beschriebenen Weise verwendbar.

Bei der Durchführung der bevorzugten Ausfiihrungsformen eignet sich die vorliegende Erfindung besonders zur Herstellung der n^Propadienylsteroide der östrogen-, östran- und Androstan-Reihe der obigen Formeln (A), (B), (II), (III) und (IV).

Das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Her-Heilung dieser 17a-Propadienylderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 17a-(3-substituierte-Propinyl)-steroid, in welchem der Substituent Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy ist, mit einem Aluminiumhydrid-Reagenz umsetzt.

Geeignet sind solche Aluminiumhydridreagenzien Biit mindestens zwei verfügbaren Wasserstoffatomen, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminrtimhydrid, Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid und Natriumaluminiuinhydrid.

Das Aluminiumhydridreagenz wird üblicherweise in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit den Steroidausgangsmaterial verwendet. Zweckmäßig werden überschüssige Mengen bis zu einem molaren Überschuß von 20 bis 50 angewendet. Die bevorzugten Ausfiih rungsformen verwenden etwa 1,5—20 Mol Aluminiumhydridreagenz pro Mol Ausgangssteroid.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines organischen flüssigen Reaktionsmediums. Geeignete Medien umfassen die üblichen organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Dimethyläther, Dioxan, Methylpropyläther, Tetrahydrofuran usw., gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan usw., und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen usw.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120°C und vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluß. Die Reaktion dauert für eine zur Beendigung ausreichende Zeit, d.h. etwa 2—48 Stunden. Es können längere oder kürzere Zeiten angewendet werden, was von der Wahl der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktionsteilnehmern abhängt.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium dispergierte Ausgangssteroidverbindung auf einer Basis von mindestens einem Mol pro Mol mit dem Aluminiumhydridreagenz behandelt. Dann wird die erhaltene Reaktionsmischung längere Zeit unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das entsprechende Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung gewonnen, wie z. B. durch Filtration, Dekantieren, Eindampfen. Chromatographie, Umkristallisation usw.

Als Ausgangsverbindungen werden die Tetrahydrofuran-2-yIoxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yIoxyäther der 17u-(3-Hydroxypropinyl)-steroidverbindungen hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxosteroids mit einem Grignard-Reagenz, hergestellt durch Behandlung des Reaktionsproduktes von Propargylalkohol und Dihydrofuran, Dihyuropyran bzw. 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran (3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropin, 3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropin bzw. 3-(4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-propin) mit Äthylmagnesiumbromid in an sich bekannter Weise. So erhält man die entsprechenden 17a-(3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-, 17a-(3-Tetrahydropyran-T-yloxypropinyl)- und 17a-{3-(4'-Methoxytetrahydropyran - 4' - yloxy) - propinyl) - steroidausgangsverbindungen.

Die erfindungsgemäßen Ausgangssteroide mit einer 17a-(3-Halogenpropinyl)-gruppe werden hergestellt aus den entsprechenden 17a-(3-Hydroxypropinyl). verbindungen, die durch übliche Hydrolyse aus ihren Äthern (hergestellt in oben beschriebener Weise). wie z. B. mit einer Mineral- oder organischen Säure. erhalten werden. Diese Halogenierungs-Austauschumwandlung erfolgt in der Brom- und Chlor-Reihe durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit ThJ₀-nylbromid oder Phosphorpentabromid oder mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie die tertiären Alkylamine, Pyridin, Lutidin usw. Die Reaktion erfolgt in jeder zweckmäßigen Weise und bei Temperaturen von etwa 0—20°C und zweckmäßig in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, wie Äther. Benzol

In der Fluor-Reihe wird die Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylfluorid. einschließlich Benzylsulfonylfluorid, Tosylfluorid und Mesylfluorid, behandelt. Dieses Verfahren bedient sich zweckmäßig auch eines inerten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol. Toluol, oder eines veresterten oder verätherten Alkohols, wie Dimethylglykol. Andere geeignete Lösungsmittel sind Chloroform und Nitromethan. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von OC bis etwa 150 C für 1 bis 8 Stunden.

Die erfindungsgemäßen 17a-(3-Arylsulfonyloxypropinyl)- und 17a-(3-Alkylsulfonyloxypropinyl)-ausgangsverbindungen werden in ähnlicher Weise aus den 17a-(3-Hydroxypropinyl)-verbindungen durch Behandlung derselben mii einem Arylsulfonylchlorid bzw. Alkylsulfonylchlorid hergestellt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig in Pyridin und bei oder um Zimmertemperatur. Dazu geeignete Arylsulfonylchloride umfassen 4-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Brombenzolsulfönylchlorid, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Nitro-4-chlorbenzolsulfonylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Naphthalinsulfony!chlorid. 2,4.5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid usw. Geeignete Alkylsulfonylchloride umfassen Methansulfonylchlorid. 3-Chlorpropansulfonylchlorid, 1-Hexadecansulfon\lchlorid usw.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Hydroxypropinylverbindungen, das sich besonders für die Östrogen-Reihe eignet, besteht in der Äthinylierung einer 17-Oxoausgangsverbindung in an sich bekannter Weise, d. h. duich Behandlung mit Kaliumacetylid zur Bildung des 17<i-Äthinyl-17/Miydroxyderivates. Dann wird die 17/i-Hydroxygruppe vor einer weiteren Reaktion vorzugsweise, z.B. durch Bildung des Tetrahydropyran-2-yloxyuder Tetrahydrofuran-2-yloxyäthers, geschützt. In der weiteren Reaktion kann die Äthinylgruppe durch Addition der Hydroxymethylgruppe als Ersatz für das saure Wasserstoflatom ausgearbeitet werden. Dies erfolgt durch Bildung des Äthinyllithiumsalzes (durch Behandlung des Äthinylderivates bei Zimmertemperatur mit einer äquivalenten Menge einer Ätherlösung von Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium) und Behänd-

lung desselben mit einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge Paryformaldehyd bei mildem Rückfluß in Äther und anschließende Hydrolyse (vgl. hierzu Schaap et al. Rec. Trav. Chim. 84, 1200 [1965] und die dort angegebenen Literaturstellen).

Die Verfahren zur Herstellung der 3-Halogenpropinylausgangssteroide sind im einzelnen z. B. in der US-Patentschrift 30 29 261 beschrieben.

Bei der Herstellung der 17a-(3-substituierten-Propinyl)-ausgangsderivate in der 6,6-Difiuorandrosten- und -19-nor-Androsten-Reihe können die obigen Verfahren mit den entsprechenden 6,6-Difluorandrost-4-en-3,17-dionen und 6,6-Difluor-19-nor-androst-4-en-3,17-dionen und 18-Alkylderivaten derselben befolgt werden. In der Praxis wird die 6,6-Difluorgruppe in die als Vorläufer verwendeten Androst-4-en-3,17-dione und 19-nor-Androst-4-en-3,17-dione oder 18-A1-kylderivate derselben eingeführt, z. B. durch das in der US-Palentschrift 32 19 673 beschriebene Verfahren. Dabei wird ein 3-Acyloxy-5-fluor-6-ketosteroid (das bekannt ist oder gemäß der genannten Patentschrift und den dort erwähnten Literaturstellen hergestellt werden kann) mit Schwefeltetrafluorid zur Bildung des entsprechenden 3-Acyloxy-5,6,6-trifluorsteroids behandelt, das zur 3-Hydroxy-5,6,6-trifluorverbindung hydrolysiert wird. Die letztere Verbindung wird zum entsprechenden 3-Keto-5,6,6-trifluorderivat oxydiert, das dann mit einem Dehydrofluorierungsmittel. wie Tonerde, zu einer 3-Keto- 1⁴-6,6-difluorverbindung umgesetzt wird.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser 6.6-Difluorsteroide erfolgt durch einmalige, aufeinanderfolgende Bildung eines Enoläthers und Behandlung desselben mit Perchlorylfluorid. So wird das Ausgangs-Androst-4-en-3,17-dion in seinen Enoläther umgewandelt und dieser mit Perchlorylfluorid zur Bildung des 3-Kelo-1⁴-6-fluordcrivates behandelt. Dasselbe Verfahren wird mit dieser Verbindung zur Bildung der 3-Keto- l⁴-6,6-difluorprodukte wiederholt.

Die Ausgangs-17a-(3-substituierten-Propinyl !-verbindungen der 1*'"^l0)ll-Androstatrien-Reihe werden aus den entsprechenden 17-Oxo- 1^4<"^l0ul-Androstatrienen hergestellt. Letztere sind bekannt und können hergestellt werden durch Behandlung eines 3-Keto-1^5(l0)-steroids mit Brom in Pyridinlösung zur Bildung des entsprechenden 3-Keto-. 1^49ll0)-diens. Ketalisierung des erhaltenen Diens zum entsprechenden 3-Ketal-.1^5ll0l<>(in-dien, Epoxydierung dieses Ketaldiens mit einer Peroxysäure und Behandlung des epoxydierten Produktes mit einer starken Säure gemäß der US-Patentschrift 3461 118, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Nach Herstellung der 17-Oxo-iJ⁴-^9a0UI-trienverbindungen werden diese, z.B. mit Lithiumaluminiumtert.-butoxyd. zur Bildung des 3,17-Diols reduziert. Dieses wird aeyliert und das 3^Acylat-17-ol durch Chromatographie abgetrennt. Dann wird der 17-Alkohol, ζ Β. mit Chromsäure, oxydiert und liefert die 17-Onverbindung, die in oben beschriebener Weise ausgearbeitet wird.

In den bevorzugten Ausführungsformen werden die gewünschten, nichtstörenden ausgearbeiteten Gruppen an den anderen, beliebigen Stellen des Moleküls vor der erfindungsgemäßen neuen Hauptreaktion emgefuhrt Gruppen, die mit der Hauptreaktion oder mit den Vorbereitungsverfahren zur Hauptreaktion konkurrieren oder diese stören könnten, werden vorzugsweise geschützt. Ein solcher Schutz umfaßt ζ. Β.

die Bildung der Ketale oder Enoläther der 3-Oxofunktion, die später in der Verfahrensfolge regeneriert werden kann. In den bevorzugten Ausführungsformen wird auch die 3-Ketofunktion ungeschützt gelassen. und die erhaltene 3/J-Hydroxyverbindung wird. z. B. mit Chromsäure in Pyridin, Mangandioxyd usw.. zurückoxydiert. In den bevorzugten Ausrührungsformen wird die erfindungsgemäße Hauptreaktion an den 17-Hydroxy- oder 17/i-verätherten Hydroxy au sgangsverbindungen durchgeführt.

Bei der Östrogen-Reihe liefert z. B. die Behandlung des 17«-Äthinyl-3,17#-diolderivates mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy-17/j-hydroxyderivat. Die Verwendung eines Säureanhydrids in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure. liefert das 3.17/i-Diacyloxyderivat. Dieser Diester kann dann selektiv, z. B. durch Verwendung von methanolischem Kaliumbicarbonat, zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-17/i-acylox>derivates verseift werden. In ähnlicher Weise kann durch übliche Verfahren die Verätherung erfolgen. So liefert z. B. die Behandlung mit Dihydropyran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure. p-Toluolsulfonylchlorid. Dinitrobenzolsulfonsäure usw., das entsprechende Tetrahydropyran-2-yloxyderivat. Die Bildung des Monoteirahydropyranyläthers kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxygruppen, ζ. Β. durch Esterbildung in oben beschriebener Weise, mit alkalischer Hydrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die 3-Methoxyderivate können in ähnlicher Weise durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise hergestellt werden. .

Ähnliche übliche Veresterungs- und Verätherungsverfahren können in den anderen Reihen der erfindungsgemäß geeigneten Ausgangsverbindungen angewendet werden. So können z. B. bei der Herstellung der 3^,17/i-Diacylatausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren die 3,17-Dioxoverbindungen reduziert und mit etwa einem chemischen Äquivalent Acylierungsmittel aeyliert werden. Dann wird die Produktmischung zur Abtrennung der 3/i-Acylat-17^-olverbindung chromatographiert. Dieses Derivat wird dann zur 3/i-Acylat-17-oxo-verbinduna oxydiert. Dann befolgt man das oben beschriebene Grignard-Verfahren zur Einführung der verätherten Propinylgruppe am C-17« einschließlich der Zugabe des geeigneten Acylierungsmittels vor der Aufarbeitung zwecks Bildung der S/in/S-Diacylat-na-veräthertenpropinylverbindung. Diese Verbindungen können als Ausgangsverbindungen verwendet oder in andere 17a - (3 - substituierten - Propinyl) - ausgangsverbindun gen für das erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden.

Die 3&17/i-Diäther werden zweckmäßig gebildet, indem man zuerst die 3/U7/?-Diäther herstellt und dann das Formaldehydverfahren zur Herstellung der 17«-(Hydroxypropinyl)-verbindungen befolgt. Diese Verbindungen können dann mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran verethert werden. Wird eine gemischte Ester-Äther-Verbindung ge-

wünscht, dann wird der Monoäther in ähnlicher Verfahrensfolge wie bei der Herstellung des Monoacylates hergestellt. Dann befolgt man das beschriebene Grignard-Verfahren und endet mit einer Acy-

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lierung vor der Aufarbeitung. Das wie oben hergestellte Monoacylat kann auch am C-ITn äthinyliert und die C-17/3-Hydroxylgruppe veräthert werden. Anschließend verwendet man das beschriebene Formaldehydverfahren zur Herstellung der entsprechenden 17ri-(Hydroxypropinyl)-verbindung, die wie oben beschrieben veräthert werden kann.

In der vorliegenden Anmeldung beziehen sich die Bezeichnungen »carboxy lische Acylgruppe« und »carboxylische Acyloxygruppe« auf Acyl- und Acyl- ©xygruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gerade, verzweigtketüg oder cyclisch sein können. Diese Struktur kann weiterhin gesättigt, ungesättigt ©der aromatisch sein und wahlweise mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis ta 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein. Diese Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Onanthat, *Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, /?-Chlor- |)ropionat, Adamantoat, Bicyclo-[2,2,2]-octan-l-carb- ©xylat, Bicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-l-carboxylat, 4-Melhylbicyclo-[2,2,2]-oct-3-en-l-carboxylat usw. Die Bezeichnung »niedrig Alkyl« umfaßt gerade oder verzweigtkettige Strukturen. Die Alkylgruppen umfassen z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, tert-Butyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl usw. Die hier verwendete Bezeichnung »Cycloalkylgruppe«, die durch den obigen Rest R⁵ dargestellt wird, umfaßt z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. und enthält im allgemeinen 3 8 Kohlenstoffatome. Die hier verwendete Bezeichnung »3-Halogenpropinyl« umfaßt 3-Brompropinyl. 3-ChIorpropinyl und 3-Fluorpropifiyl, vorzugsweise 3-Chlorpropinyl.

Die hier genannte »Alkylsulfonylox\«-gruppe ist eine Gruppe mit einer Alkylgruppe gemäß der obigen Definition, vorzugsweise mit 1 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann auch substituiert sein, insbesondere mit Halogen. Die genannte »Arylsulfonyloxy«- gruppe ist eine solche, in welcher die Arylgruppe Naphthyl, Phenyl oder eine mono- oder polysubstituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro usw. sein können.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Versuch 1

Durch Dispergieren von 29 g östr-4-en-3,17-dion Bi 600 ecm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren wurde eine Lösung hergestellt. Zur erhaltenen Mischung wurden 60 ecm Äthylorthoformial und 1,8 g p-Toluolsulfonsäurehydrat zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in 2 1 Eiswasser gegossen und filtriert; so erhielt man ein kristallines Material, das aus Methylenchlorid/Methanol mit einigen Tropfen Pyridin umkristallisiert wurde Und das gewünschte 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-on als Produkt ergab.

42 g Propargylalkohol wurden unter Rühren in •3 g 2,3-Dihydropyran dispergiert. Zur erhaltenen Lösung wurden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 500 mg Phosphoroxychlond absatzweise tugefügt. Die Reaktionsmischung wurde schnell warm und wurde von Zeit zu Zeit in Eiis gekühlt. Nach Aufrechterhaltung dieser Bedingungen für 2 Stunden und anschließendes Stabilisierenlassen der Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wurde eine wäßrige Kaliumhydroxydlösung zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte unter allmählicher Temperaturerhöhung und Senkung des Druckes destilliert; so erhielt man das 3-Tetrahydropyran-2'-yIoxypropin als Pro-

dukl.

In ähnlicher Weise erhielt man das entsprechende 3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropin und 3-(4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-propin als Produkt, wenn man anstelle von 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran

und 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran verwendet.

Zu 12 g Tetrahydropyran-2'-yloxypropin wurden 100 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran und 35 ecm Äthylmagnesiumbromid zugefügt, die Reaktionsmischung 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden 10 g 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17-on in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Anschließend wurde sie in eine gesättigte

Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Äthox>-17(/-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyD-

östra-3,5-dion-17-ol.

In ähnlicher Weise wurden 3-Äthoxy-17.t-(3-tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-östra-3,5-dien-17/M und 3-Äthoxy-17a-(3-(4'-methoxytetrahydropyran-4' - yloxy ι - propinyl) - östra - 3,5 - dien -1 Iß - öl hergestellt. Das obige Verfahren kann mit anderen erfin-

dungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 17a-(3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypro-Pinyl)-, 17a-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinyD- und I7r_I-(3-(4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxylpropinyl)-ausgangsverbindungen angewendet werden.

Wird nach der oben beschriebenen Reaktionsdauer die Reaktionsmischung in Eiswasser abgekühlt und dann mit 50 ecm Essigsäureanhydrid gemischt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, so lietert sie nach der oben beschriebenen Aufarbeitung ein 3-Äthoxy-17«-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-17/i-aceloxyöstra-3,5-dien.

Versuch 2

Versuch 2

^]8 g 3-Athoxy-17«-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropmyl)-östra-3,5-dien-17/?-ol wurden in 750 ecm Methanol bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wurden 20 g Oxalsäure in 150 ecm Wasser dispergiert und die erhaltene wäßrige Oxalsäurelösung bei Zimmertemperatur absatzweise zur methanolischen Steroidlösunf zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurdt über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen dann durch absatzweise Zugabe von Natriumhydroxyc neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde untei Vakuum konzentriert, der Rückstand mit einer Äther Methylenchlorid-Mischung extrahiert und die Lösunj über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lo sung wurde eingedampft und der erhaltene Feststol auF emer Kieselsäuregelkolonne chromatograpbiert wobei mit Hexan/Äthyiacetat eluiert wurde; die se erhaltene Substanz wurde aus Äthylacetat/Hexai umknstallisiert und ergab das 17«-{3-Hydroxypro Pmy,)-östr-4-en-17/f-ol-3-on als Produkt.

Versuch 3

Eine Mischung aus 20 ecm abs. Pyridin, 8 ecm frisch destilliertem Thionylchlorid und 90 ecm abs. Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur unter s Rühren hergestellt. Zur erhaltenen Lösung wurden innerhalb von 25 Minuten bei Zimmertemperatur 3,4 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en-17/?-ol-3-on, in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 35 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äther/Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das getrocknete Material zu einem öl eingedampft; dieses wurde auf Kieselsäuregel Chromatographien und lieferte das gewünschte 17a-(3-Chlorpropinyl)-östr-4-en-17/J-ol-3-on als Produkt.

Nach dem obigen Verfahren erhielt man aus den entsprechenden 18-Alkylverbindungen die folgenden Produkte:

17u-(3-Chlorpropinyl)-18-methylöstr-4-en-17/?-

ol-3-on,

17a-(3-Chlorpropinyl)-18-äthylöstr-4-en-17/i-ol-

3-on und

17a-(3-Chlorpropinyl)-18-n-propylöstr-4-en-

17/7-ol-3-on.

Versuch 4

Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Natriumhydrid in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 1,0 g 3-Methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol in 10 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten 0,9 g 2-Chlortetrahydropyran eingetropft, die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren vorsichtig zu einer Eis/Wasser-Mischung zugegeben. Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab das 3-Methoxy-17a-äthinyl-17/?-tetrahydropyran-2'-yloxyöstr-l,3,5(10)-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Lösung aus ί ,5 g Phenyllithium in 25 ecm Diäthyläther wurde bei Zimmertemperatur gehalten, und dazu wurden 10 g S-Methoxy-na-äthinyl-nß-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-l,3,5(10)-trien zugefügt, wodurch man eine 3-Methoxy-17a-äthbyffitbJum-17/?-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-l,3,5(10)-trien enthaltende Lösung erhielt Zu dieser wurden absatzweise unter Rühren 4 g Paraformaldehyd zugegeben. Die Zugabe erfolgte bei einer Geschwindigkeit, so daß ein milder Rückfluß der Lösung aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden gerührt in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten das 3-Methoxy-17« -(3-hydroxypropinyl)-170-tetrahydropyran - 2' - yloxyöstra-l,3,5(10)-trien als Produkt

1 g 3-Methoxy-17a-(3-nydroxvpropinyl)-17/i-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-lA5(10)-trien wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren in 50 ecm wasserfreiem Äther dispergiert Zur erhaltenen Lösung wurden absatzweise bei 0⁰C 1,5 ecm gereinigtes Thionylchlorid zugefügt die erhaltene Reaktionsmischung dann 6 Minuten bei 0^cC stehengelassen und dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte das 3-Methoxy-17a-(3-chlorpropinyl)-17/itetrahydropyran-2'-yloxyöstra-l,3,5(10)-trien als Produkt, die aus Äther/Äthylacetat umkristallisiert wurde. Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-17a-(3-chlorpropinyl) -17/? - tetrahydropyran - 2' - yloxyöstra - 1.3. 5(10)-trien in 30 ecm Dioxan wurde 0,5 ecm 2 N-SaIzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man das 3-Methoxy-17a-(3-chlorpropinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Versuch 5

1,5 g 17«-(3-Hydroxypropinyl)-östr-4-en-17ff-ol-3-on wurden in 75 ecm Toluol gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 g Benzolsulfonylfluorid gemischt. Dann wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden auf 80—90° C erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert; so erhielt man das 17a-(3-Fluorpropinyl)-östr-4-en-17/?-ol-3-on als Produkt.

Versuch 6

Wurde in Versuch 3 anstelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet,so erhielt man 17n-(3-BrompropinyI)-androst-4-en-17/?-ol-3-on. Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen erhält man in ähnlicher Weise die 18-Methyl-, -Äthyl- und -Propylderivate. Diese Verfahren lassen sich auch bei der Herstellung der 17a-(BronipropinyD-derivate der Ostrogen- und Östran-Reihe anwenden.

45 Versuch 7

Eine Mischung aus 1 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-17/3-acetoxyöstr-4-en-3-on in 5 ecm Pyridin und 0.5 g Methansulfonylchlorid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-H/iss acetoxyöstr^en-i-on.

Durch Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in obigen Verfahren erhielt man das 17a-{3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-17^-acetQxyöstr-4-en-3-on. In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden 17a-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)- und 17a-{3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-derivate der anderen erfindungsgemäßen 17a-(3-Hydroxypropinyl)-ausgangsverbindungen hergestellt

Weiterhin wurden die entsprechenden 17«-{3-Äthansulfonyloxypropinyl)-, -(3-Propansulfonyloxypropinyl)-, -(3)-BenzolsulfonyloxyV und -(3-MesitylensulfonyloxyV-derivate hergestellt.

Versuch 8

Ein Perchlorylfluoridstrorn wurde 5 Minuten durch eine auf 0⁰C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äihoxyöstra-3,5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20⁰C wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand auf Tonerde Chromatographien und ergab eine Mischung der 6a-Fluor- und 6/J-Fluorisomeren. Zu dieser Mischung in 7,5 ecm wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wur- ι s den 1,2 ecm frisch dest. Äthylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, die Mischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden 0,8 ecm Pyridin und anschließend Wasser bis zur Verfestigung zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab das 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3,5-dien-17-on. das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Ein Perchlorylfluoridstrom wurde 5 Minuten durch eine auf 0°C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6-fluoröstra-3,5-dien-17-on in 25 ecm Dimethylformamid geleitet. Nach langsamem Erreichen einer Temperatur von 20ⁿC wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde Chromatograph iert und ergab das 6,6-Difluoröstr-4-en-3J7-dion als Produkt nach Umkristallisation aus Aceton Hexan.

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhielt man in ähnlicher Weise

6,6-Difluorandrost-4-en-3.17-dion, 6.6-Difluor-18-methylöstr-4-en-3.17-dion. 6,6-Difluor-18-methylandrost-4-en-3,17-dion, 6,6-Difluor-18-äthylöstr-4-en-3,17-dion. 6.6-Difluor-18-äthylandrost-4-en-3,l 7-dion. 6,6-Difluor-18-propylöstr-4-en-3.17-dion und 6.6-Difluor-18-propylandrost-4-en-3,l 7-dion.

Versuch 9

Eine Mischung aus 1 g 17/i-Acetoxyöstr-4-en-3-on, 25 ecm trockenem Benzol, 5 ecm Äthylenglykol und 50 m p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan/Benzol und reinem Benzol eluiert wurde; so erhielt man das S^-Äthylendioxy-n^-acetoxyöstr-5(10)-en, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1,0 g 3,3-Äthylendioxy-17/J-acetoxyöstr-5(10)-en in 50 ecm Benzol wurde 0,2 g Magnesiumsulfat zugefügt die Mischung 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 20 ecm konzentriert und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfillriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das 17/i-Acetoxyöstr-5(10)-en-3-on. das aus Aceton umkristallisiert werden kann.

Zu einer Lösung aus 0,2 g 17/?-Acetoxyöstr-5(10)-en-3-on in 5 ecm Pyridin wurde 1.1 g Pyridinpcrbromidhydrobromid zugefügt, die Mischung 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde auf Tonerde Chromatographien, wobei mit Benzol/Äther und reinem Benzol eluiert wurde: so erhielt man das 17/?-Acetoxyöstra-4,9(l)-dien-3-on Eine Lösung aus 1 g 17/i-Acetoxyöstra-4.9(10)-dien-3-on in 50 ecm Methanol wurde 3 Stunden mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser /um Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so erhielt man östra-4,9(10)-dien-17/i-ol-3-on, das aus Methylenchlorid Äther umkristallisiert wurde.

Eine Lösung aus 6 g östra-4,9(10)-dien-17/(-ol-3-on in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man östra-4.9(10)-dien-3,17-dion. das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 2,0 g östra-4,9(10)-dien-3.17-dion, 100 ecm trockenem Benzol, 10 ecm Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Benzol, wäßriger Nalriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3,3;17,17-Bisäthylendioxyöstra-5(10l 9(ll)-dien. das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1,75 g 3.3:17.17-Bisäthylendioxyöstra-5(10),9(ll)-dicn in 5 ecm Methylench'lorid wurde 1,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösunt: und Wasser gewaschen und zu einem öl eingedampft Das so erhaltene öl wurde auf Kieselsäure mil 1:1 Äthylacetat zu Hexan chromatographiert unc dann in 4 ecm Dioxan gelöst und bei 25° C 20 Minuter mit 0,05 ecm Perchlorsäure (70%) behandelt. Di< Isolierung durch Chromatographie ergab das östra 4,9(10),) l-trien-3,17-dion.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man durch Verwenduni von Perbenzoesäure anstelle der m-Chlorperbenzoe säure im Epoxydationsverfahren. In ähnlicher Weis können im letzten Verfahren anstelle von Perchlor säure Schwefelsäure oder andere starke Säuren mi Erfolg verwendet werden.

Das wie oben nach Epoxydation erhaltene C kann auch in 100 mg p-Toluolsulfonsäure gelös werden. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmei temperatur gehalten und dann zu einer öligen, di entsprechenden Hydroxyderivate enthaltenden M schung eingedampft Diese letzteren Derivate könne durch Chromatographie isoliert werden, oder d£

öl kann wie oben mit Perchlorsäure oder einer anderen Mineralsäure zur Erzielung von östra-4,9(10),l l-trien-3,17-dion behandelt werden.

Nach den Verfahren dieses Versuches kann man auch 18-Mtthylöstra-4,9(10),Il-trien-3,17-dion erhalten.

Eine Lösung aus 2 g Ustra-4,9(10),l l-trien-3,17-diop in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einemTrockeneis/Aceton-Bad auf—75°C abgekühlt und mit einer vorher abgekühlten Lösung aus 0,6 g LithJumaluminiumtert.-butoxyd in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; do erhielt man östra-4,9(10),ll-trien-

Eine Mischung aus Ig östra-4,9(I0),l l-trien-3/ί, 17/f-diol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildeie Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3/?-Acetoxyöstra-4,9(10). 1 l-trien-17/ί-οΙ, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gewonnen wurde.

Eine Lösung aus 6 g 3/i-Acetoxyöstra-4,9(10),l 1-trien-17/?-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3/i-Acetoxyöstra-4,9(10),l l-trien-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

In dieser Weise wurden weiterhin hergestellt:

3/i-Acetoxy-18-methylöstra-4,9(10),l l-trien-17-on,

3/i-Acetoxy-18-äthylöstra-4,9( 10), 11 -trien-17-on
und

3/i-Acetoxy-18-propylöstra-4,9(10),l l-trien-17-on.

Wurden die so hergestellten Verbindungen gemäß den Verfahren von Versuch 1 behandelt, so erhielt

17«-(3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9( 10), 11 -trien-17/?-ol-3-on,
17u-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9(10)l 1-trien-17/y-ol-3-on,
17«-(3-(4'-Methoxytetrahydrofuran-4'-yloxy)-propinyl)-östra-4,9(10),l 1 -trien- 17/i-ol-3-on.
17d-(3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-18-methylöstra-4.9(10).ll-trien-17/i-ol-3-on.
17u-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9(10),l l-trien-l7/i-ol-3-on.
17fi-(3-(4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy I-propinyl)-18-methylöstra-4.9(10).l 1-trieii-17/>-ol-3-on,

i7u-(3-Tetrahydrofuran-2'-yloxypropinyll-18-äthylöstra-4,9( 10), 11 -trien-17/i-ol-3-on.
17u-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropin\ ΠΙ 8-äthylöstra-4,9( 10). 11 -trien-17/<-ol-3-on.

17u-(3- (4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy ipropinylH S-äthylöstra-4,9( 10),l 1-trien-17/i-ol-3-on,
17«-(3-Tetrahydrcfuran-2'-yloxypropinyl)-

18-propylöstra-4,9(10),l l-trien-17/f-ol-3-on.

17u-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinyI)-18-propylöstra-4,9(10),l 1-trien-17/*-ol-3-on und 17u-(3-|4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-propinyl)-! 8-propylöstra-4,9(10), 11-trien-

17/i-ol-3-on.

Nrch den obigen Verfahren wurden weiterhin hergestellt:

ι? 17u-(3-Halogenpropinyl)-östra-4.9(10).l 1-trien-

17/i-o!-3-on.

17«-(3-Halogenpropinyl)-18-methylöstra-

4,9(10),l l-irien-17/i-ol-3-on,

17«-(3-Methylsulfonyloxypropinyl)-östra-4,9(10),11-trien-17,-;-ol-3-on,

17fj-(3-Methylsulfonyloxypropin\ D-18-meth\ 1-

östra-4,9(10),ll -trien-17/i-ol-3-on.

17(z-(3- rolylsulfonyloxypropinyll-östra-

4,9(10),! I-trien-\7Ji-o\-l-on.
l7-_I-(3-p-Tolylsulfcn\loxypropinyl)-18-metli\l-

östra-4.9(10).l 1-trien-17^-ol-3-on usw.

Versuch 10

Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 ecm Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung aas 1 g 6.6-Difluoröstr-4-en-3.17-dion in 120 ecm Methanol zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch'Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und diese Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man das 6,6-Difluoröstr-4-en-3/i,17/i-diol, das durch Umkristallisation aus Aceton Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 3 g 6.6-Difluoröstr-4-en-3f<. 17/>'-diol. 10 ecm Pyridin und 0,9 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrockne!: so erhielt man 3/i,17#-Diacetoxy-6.6-difluoröstr-4-en. S/i-Acetoxy-o.o-difluoröstM-en-n/i-ol und 6.6-Difluor-17/i-acetoxyöstr-4-en-3/i-ol. die durch Chromatographie getrennt wurden.

Eine Lösung aus 6 g 3ß-Acetoxy-6,6-difluorösir-4-en-17/i-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einei Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab

do das 3/i-Acetoxy-6,6-difluorösir-4-en-17-on. das durch IJmkristallisalion aus Aceton/Hexan weiter gereinigi werden kann.

Das so hergestellte Derivat wurde nach den obiger Verfahren zur Herstellung von 3/i-Acetoxy-6.6-difluor-

(15 17u-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-östr-4-en-17/i-ol behandelt, das nach den obigen Verfahren in die entsprechenden l7«-(3-HydroxypropinyI)-. 17«· (3-Ha logen propinyl)-. 17u-(3-Methylsulfonyloxypro·

piny])- und 17«-(3-p-Toluolsulfonyloxypropinyl)-derivate umgewandelt wurde.
So wurden weiterhin hergestellt:

3/Ϊ, 1 7/S-Diacetoxy-ü,6-difluor-17u-(3-halogen-

propinyl)-androst-4-en,

3ß, 1 7/f-Diacetoxy-6,6-difluor-17«-(3-methyl-

sulfonyloxypropinyl)-androst-4-en, 3ß, 1 7/?-Diacetoxy-6,6-difluor- 2 7,v / 3-p-tolyl-

suIfonyloxypropinyl)-androst-4-en, 3ß, 17/5t-Diacetoxy-6,6-difluor-17,j-(3- tetrah \ <l ro furan-2'-yloxypropinyI)-androsi-4-en und 3/?,17/?-Diacetoxy-6,6-difluor-17a-(3-i4'-methoxy-

tetrahydropyran)-4'-yIoxy)-propinyI)-androst-

4-en.

In ähnlicher Weise wurden die 3/i-Acetoxy-I7a-(3-substituierten-propinyl)-östra-4,9(10,ll-trienverbindungen hergestellt, in weichen der Substituent Tetrahydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy. 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy, Halogen, Methylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy ist.

Durch Verwendung anderer Carbonsäureanhydride in den obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Acylate. wie Propionate. Benzoate, Pentanoatc und Adamantoate, z. B.:

3/<-Propionyloxy-6,6-difluor-17a-(3-halogenpropinyI)-19-nor-androst-4-en-17/i-ol, 3/i-Propionyloxy-17</-(3-halogenpropinyl)-östra-4,9(10),l 1-trien-17/i-ol,

3/i-Acetoxy-6,6-difluor-17f/-(3-methylsulfonyloxy-

propinyl)-18-äthylöstr-4-en-17/i-ol.

3ß- Propionyloxy-ö^-difluor-17« -(3-p-tolyl-

sulfonyloxypropinyI)-androst-4-en-17/i-oI,

3/?-Benzoyloxy-17«-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-

propinyl )-östra-4,9( 10), 11 -trien-17/i-ol, 3/M3enzoyloxy-17«-(3-benzolsulfonyloxy-

propinyl)-1 S-methylandrost^-en-17/i-ol, 3/<-Benzoyloxy-17fi-(3-benzolsulfonyloxy-

propinyl)-18-methylöstra-4,9( 10), 11 -trien-17/i-ol und

3/i-AdamantoyIoxy-17«-(3-halogenpropinyl)-

18-methyiöstr-5(10)-en-l 7/i-ol usw.

Versuch 11

Eine Lösung aus 2 g 6,6-Difluoröstr-4-en-3.17-dion in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf — 75 C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und mit einer vorher abgekühlten Lösung aus 0,6 g Lithiumaluminiumtert.-butoxyd .n 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasscr gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft: so erhielt man 6,6-Difluoröstr-4-en-3/i,17/i-diol. f.o

Zu einer Aufschlämmung aus 1,0 g Nalriumhydrid in 10 ecm trockenem Diälhylenglykoldimcthyläthcr wurde unter einer trockenen Stickstoffalmosphäre langsam 1,0 g 6,6-Difluoröslr-4-cn-3/i,l7/i-diol in ecm trockenem Diäthylenglykoldimelhyläther in- fts ncrhalb von 20 Minuten eingetropft. Zu dieser Mischung wurde innerhalb von 10 Minuten0,9 g2-Chlortclrahydropyran eingetropft. Dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und vorsichtig unter Rühren zu einer Eis/Wasser-Mischung gegeben. Die organische Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man 3ß,\ Iß- Bis - (tetrahydropyran - 2' - yloxy) - 6,6 - difluoröstr - 4 - en, 3ß - Tetrahydropyran -T- yloxy - 6,6 - difluoröstr-4-en-17/i-ol und 6,6- Difluor-17//-tetrahydropyran - T - yloxyöstr - 4 - en - 3β - öl, die durch Chromatographie auf Tonerde getrennt wurden.

Durch Verwendung von Dihydrofuran im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Tetrahydrofuran-2'-yloxyderivate.

Eine Lösung aus 6 g 3/?-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluoröstr-4-en-17/S-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 5 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3ß- Tetrahydrofuran - 2' - yloxy - 6,6 - difluoröstr - 4 - en-17-on, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen für 1 Stunde eingeleitet. Dann wurde 1 g 3/i-Tetrahydropyran- 2'- yloxy- 6,6-difluoröstr-4 -en-17-on in 10 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 8 ecm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde filtriert und das organische Filtrat eingedampft. So erhielt man 3/?-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6.6-difiuor-17«-äthinyIöstr-4-en-17-ol. das aus Aceton Hexan umkristallisiert wurde.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3/y-Tetrahydropyran-17«-äthinylöstr-4,9(10),! I-trien-17/i-ol,
3/i-Tctrahydrofuran-2'-yloxy-6,6-difiuor-17a-äthinylöstr-4-en-17/i-ol und 3/y-Tetrahydrofuran-2'-yIoxy-17a-äthinylöstr-4.9(10),ll-trien-l7//-ol.

Die so hergestellten 3//-Tctrahydropyran-2'-yloxy- und 3/<-Tetrahydrofuran-2'-yIoxyverbindungcn wurden dann nach den obigen Verfahren behandelt und ergaben:

3/;-Tctrahydropyran-2'-yloxy-6.6-difluor-17</-(3-tctrahydropyran-2'-yloxypropinyl)- ösir-4-en-l7/i-oI,

3/)-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17<i-(3-telrahydrofuran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9( 10), 11-trien 17/i-ol,

3/i-Tclrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluorl7d-(3-tc;rahydropyran-2'-yloxypropinyll- östr-4-cn-17/)'-ol.

3/'-Tclrahydropyran-2'-yloxy-l7<i-(3-tctrah)ⁱdropyran-2'-yloxypropinyl)-öslra-4,9(10). 11-lricni7,;-oi,

3/.-Tetiahydropyran-2^/-ylo.\y-6.6-dif1uorl7'/-(3-(4'-melhoxytclrahydropyran-4'yliixy )-propinyl)-ös(r-4-cn-17//-ol.
VTl

.V

py)/.
-Tctnihydropyran^'-yloxy-17«-(3- 14-melh-

oxytetrahydropyran-4'-yloxy)-propinyl)-östra-4,9(10),l l-trien-17/f-ol, 30-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17a-(3-halogenpropinyl)-östr-4-en-17/i-ol,

3/J-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17a-(3-halogen-

propinyl)-östra-4,9( 10), 11 -trien-17/i-ol,

S/J-Tetrahydropyran-I'-yloxy-o.o-difluor-

J7"-(3-methylsulfonyloxypropinyl)-östr-4-en-Πβ-οΙ

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17«-(3-methyl-

sulfonyloxypropinyl)-ostra-4,9( 10), 11 -trien-Πβ-οΙ

3/?-Tetrahydropyran-2'-j'loxy-6,6-difluor-

17a-(3-p-tolylsuIfonyloxypropiny])-östr-4-en-

17/ϊ-οΙ, ,₅

30-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17«-(3-p-tolyl-

sulfonyloxypropinyl)-östra-4,9( 10), 11 -trien- \Ίβ-ο\

und die entsprechenden 3/?-Tetrahydrofuran-

2'-yloxyverbindungen derselben.

Die so hergestellten 3/?-Monoäther können dann wie oben zu gemischten Ester-Äther-Derivaten acyliert werden. So erhielt man z. B.:

²5 3/*-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difiuor-17.i-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-17/f-acetoxyöstr-4-en,

3,i-Tetrahydrofuran-2'-y loxy-17«-(3-tetrahydropyran-2'yloxypropinyl)-]l7/J-acetoxyöstra-

4,9(10), 11-trien,

S/i-Tetrahydropyran^'-yloxy-o^-difluor-17u-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-17/i-acetoxyandrost-4-en,

3^-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-l 7«-(3-tetrahydro-

pyran-2'-yloxypropinyl)-17/i-acetoxyöstra-

4,9(10),l I-trien,

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-ciifluor-17«-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-

17^-propionyloxyöstr-4-en,

3/i-Tetrahydrofuran-2'-y loxy-17n-(3-tetrahydro-

pyran-2'-yloxypropinyl)17/(-propionyloxyöstra-

4,9(10), 11 trien,

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17a-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)- 17/i-propionyloxyandro!it-4-en, 3/f-Tetrahydrofuran-2'-y loxy-17a-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)17/i-propionyIoxyöstra- 4,9 (10), 11-trien,

3/i-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-6,6-difluor-17a-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropionyl)- 17/i-caproyloxyöstr-4-en,

3/<-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-17(i-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-17/i-caproyloxyöstr- 4,9(10),l 1-trien, 3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17u-(3-tetrahydropyran-2' yloxypropinyl)-17/i-capropyloxyandrosi:-4-en, 3/i-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-17(j-(3-tetrahydropyran-l'-yloxypropinylj-n^-caproyloxyöstrafto 4,9(10), 1 I-trien usw.

sowie die entsprechenden 17«-(3-Halogenpropinyl)-, 17(i-(3-Mcthylsulfonyloxypropinyl)- und 17(i-(3-p-Tolylsulfonyloxypropinyl)-verbindun-

Versuch 12

3/i-Acctoxy-6,6-difluoiöstr-4-en-17-on und .ty-Acctoxvöstra-4,9(l()),l l-trien-17-on wurden gemäß

dem obigen Verfahren zur Herstellung von 3/i-Acetoxy-6,6-difluor-17fi-äthinylöstr-4-en-17-ol und 30-Acetoxy-17a-äthinylöstr-4,9(10),l l-trien-17/ί-οΙ behandelt. Diese Derivate wurden dann verethert und lieferten das entsprechende

y-17u-äthinyl-17/i-tetrahydropyran-2'-yloxyöstr-4-en,
S^-Acetoxy-na-äthinyl-n/i-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-4,9(10),l 1-tricn,
30-Acetoxy-6,6-difluor-17a-äthinyl-17/^-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstr-4-en und
S^-Acetoxy-na-äthinyl-n/S-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstra-4,9(10),l 1-trien.

Die obigen Verfahren können auch mit den anderen oben beschriebenen 3/ii-Ausgangsacylaten durchgeführt werden.

Des weiteren wurden hergestellt:

17«-(3-Tetrahydropyranyloxy-

propinyl)-J 7/?-acetoxyöstr-

4-en-3-on F. = 117 C

(V] _c = -59
17(H3-Hydroxypropinyl)-17//-acetoxy-18-methylöstr-

4-en-3-on F. = 177

179 C

[α] r = ±0

17«-(3-Chlorpropinyl)-17/i-acetoxyöstr-4-en-3-on ... F. = 104

K)'' C

[α], = -23.6
3-Meihoxy-17a-3-chlorpropinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-

17/i-ol F. = 133-

13.5 C
[,;]„ = -16

Beispiel 1

Eine Suspension aus 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm trockenem Äther wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 g 3-Äthoxy-17a - (3 - tetrahydropyran - 2' - yloxypropinyl) - östra-3,5-dien-17ß-ol in 100 ecm trockenem Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde dann bei OC mit Aceton und einer gesättigten Natriumsulfatlösung und festem Natriumsulfat zersetzt. Dann wurde filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Älhoxy-17a-propadienylöstra-3.5-dien-17/i-ol. das bei Zimmertemperatur 15 Minuten mit HCI in Methanol (100 ecm) hydrolysiert wurde. Es wurde in Eiswasser gegossen, mit Methylcnchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2,5 g 17«-Propadienylöstr-4-en-17/y-ol-3-on(F. = 137—140^r C), das mit einer Präparaten Chromaloplatle (»preparative chromatoplate«) in einem 40/60 System aus Äthylenacetat Hexan gereinigt wurde.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 1 g l7r/-(3-Tcirahyd>opyran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9(10). 11-trien-17,<-ol 3-on. 25 ecm trockenem Benzol, 5 ecm Äthylenglykol und 50 mg p-Toluolsulfonsäurcmonohydrat wurde unter Verwendungeines Wasserabscheider 16 Stunden zum

Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasi~:r gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab das 3,3-Äthylendioxy-17a-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9l 10),l1 -trien- \7ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. Eine Lösung aus 1 g 3,3-Athylendioxy-17a-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-östra-4,9(10),l 1 -trien-17/ϊ-οΙ in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus

1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung

2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ecm Athylacetat und 2 ecm Wasser gegeben. Anschließend wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mi- '5 schung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und lieferten 3,3 - Äthylendioxy -17a - propadienylöstra -4,9(10), 11-trien-17/ί-οΙ, das durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 0,5 g 3,3-Äthylendioxy-17u-prcpadienvlöstra-4,9(10),l 1-trien-17/?-ol in 30 ccmAceton und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und ergab I7a-Propadienylöstra-4,9(10),1 l-trien-17/'-ol-3-on. das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. (Amorpher Feststoff; [u]₀ -48" (CHCl₃); λ_ηαχ 240. 340 nm (log t 3,84, 4,34); v_max 3500, 3400, 1950, 1640. 1560 cm"¹)-

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbiridüngen hergestellt:

17.1- Propadienyl-18-methylöstra-4,9( 10) J 1 -trien-17/<-ol-3-on,

nii-Propadienyl-n/f-acetoxy-lS-methylöstra-4,9(10),! l-trien-3-on und

1 In- Propadienyl-17/?-acetoxyöstra-

4,9(10),1 l-trien-3-on.

Beispiel 3

45

1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-alurniniumhydrid wurde in 50 ecm Diälhylenglykol-methyläther bei Zimmertemperatur dispergiert. Eine Steroidlösung aus 1 g 3-Methoxy-17a-(3-p-tolylsulfonyloxypro-

glykolmethyläther wurde zur Hydriddispersion zugefügt. Die Zugabe erfolgte absatzweise unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 30 Minuten. Danach wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt und etwa 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurden 5 ecm Äthylacetat vorsichtig zur Reaktionsmischung und dann 2 ecm Wasser zugegeben. Anschließend wurde Natriumsulfat zur erhaltenen Mischung zugegeben und diese filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0,1 g 3-Methoxy-17 <» - propadienylöstra - 1,3,5(10) - trien - 17/f - öl (F. = 130—-132°C), das durch Umkristallisation au·* Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Bei WiederholungdesobigenVerfahrensJedoch unter Aufarbeitung gemäß Beispiel 1. d. h. der Zersetzung des Reagenz bei 0°C, erhielt man 3-Methoxy-17-/-prop_a dienylöstra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol (Ausbeute 5%).

Beispiel 4

Eine Lösung aus 1 g 6,6-Difluor-17«-(3-f1uorpropinyl)-östr-4-en-17/¥-ol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 5 g Aluminiumhdrid in 50 ecm Diäthyläther zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 6,6 - Difluor -1 la - propadienylöstr - 4 - en - 3/-;, 17/; - diol. das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von 6,6-Difluor-17u-3-(tetrahydropyran-2'-yIoxypropadienyl)-östr-4-en-17/?-ol-3-on als Ausuangsmaterial lieferte dieselben Ergebnisse.

Ig 6.6-Difluor-17a-propadienylöslr-4-en-3//. 17,-i-diol in 100 tem Chloroform, das über Calciumchlorid destilliert worden ist, wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur mit 10 g frisch ausgefälltem Mangandioxyd gerührt. Dann wurde das anorganische Material abfiltriert und mit heißem Chloroform gewaschen; das vereinigte Filtrat und die Waschmaterialien wurden eingedampft und ergaben 0.6 g 6,6-Difluor-17a-propadienylöstr-4-en-17-ol-3-on. das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. (Nichtkristallin; v_max (CHCl₃) 3610. 1960 und 1690 cm-¹; )._m„ (C₂H₅OH) 227 nm (, = 112001: m/e 348.1908: Berechnung für C₂₁H₂₀O₂F₂ ergibt 348.1900).

Beispiel 5

Eine Lösung aus 1 g 17«-(3-Brompropinyl)-ös;r-5( 10)-en-l 7/i-ol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumdi-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetal und 2 ecm Wasser zugegeben.

Dann wurde Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 17<i-Propadienylöstr-5(10)-en-3/3,17/i-diol. das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt weiden kann.

Durch Oxydation erhält man 0,2 g 17«-Propadicnylöstr-5(10)-en-17/i-ol-3-on als Produkt (F. = 134.5"
136 C).

Beispiel 6

Eine Lösung aus 1 g 17«-(3-Chlorpropinyl)-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dazu wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben.

/3

die Mischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetal gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 0,12 g 17«-Propadienylöstr-4-en-3/i,l7/i-diol (F. = 58—6O⁰C), das durch Umkristallisalion aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Eine Lösung aus 6 g nu-Propadienyl-östM-en-3/?,17/?-diol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ecm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung 15 Stunden bei ι ο Zimmertemperatur stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergab 4,2 g 17d-Propadienylöstr-4-en-17/3-ol-3-on (F. = 137— 140⁰C), das durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan weiter gereinigt werden kann.

B e i s ρ i e 1 7 bis 17

Erfindungsgemäß wurden die folgenden Verfahren durchgeführt:

Aus nu-O-Methylsulfonyloxypropinyll-n/i-acetoxy-18-methylöstra-4,9(10),l l-trien-3-on erhielt man 17 u-Propadienyl-17/i-acetoxy-18-methylöstra-4,9(10),l l-trien-3-on als Produkt.
Aus 17u-(3-Chlorpropinyl)-18-äthylöstr-4-en-17/i-ol-3-on erhielt man 17a-PropadienyllS-äthylöstM-en-H/i-ol-S-on als Produkt.
Aus 17u-(3-Fluorpropinyl)-17/Metrahydrofuran-2'-yioxyöslra-l,3.5(10)-trien-3-ol erhielt man 17«-Propadienyl-17/i-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstra-1.3,5(IO)-trien-3-ol als Produkt.

Aus 17a-(3-Brompropinyl)-17/?-propionyIoxy-18-n-propylöstr-5(10)-en-3-on erhielt man 17a-Propadieny 1 -17/f - propionyloxy -18 - η - propylöstr-5(10)-en-3-on als Produkt.
Aus 17</-(3-Benzolsulfonyloxypropinyl)-18-isopropylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17/?-diol erhielt man 17a - Propadienyl - 18 - isopropylöstra - 1,3.5(1O)-trien-3,17/S-diol als Produkt.
Aus 3 - Äthoxy -17a - (3 - ρ - tolylsulfonyloxypropinyl)-17/i-propionyloxyöstra-l,3.5(10)-trien erhielt man 3-Äthoxy-17«-propadienyi-17/i-propionyloxyöstra-1.3,5(10-trien als Produkt.
Aus 17« - (3 - Brompropinyl) - 17/i - butyryloxy-18 - isopropylandrost - 4 - en - 3 - on erhielt man 17a-Propadienyl-\7ß-butyryloxy- 18-isopropyi androst-4-en-3-on als Produkt. Aus na-ß-Chlorpropinyl^n/i-acetoxy-lS-methylöstr-4-en-3-on erhielt man 17a-Propadienyl -17 β - acetoxy -18 - methylöstr - 4 - en - 3 - on als Produkt (F. = 152—153° Q.

Aus 3 - Methoxy - 1 Ta - (3 - äthansulfonyloxypropinyl) - 17/? - tetrahydropyran -T- yloxyöstra-1,3,5(10)-trien erhielt man 3 - Methoxy - 17apropadienyl - 1 Iß - tetrahydropyran -T- yloxyöstra-l,3,5(10)-trien als Produkt.

Aus 3 - Äthoxy - 17o - (3 - chlorpropinyl) - östra-4,9(10),ll-trien-17/ϊ-οΙ erhielt man 3-Äthoxy-17a - propadienylöstra - 4,9(10),l 1 - trien - 17/} - öl als Produkt.

Aus 3/?,17/?-Diacetoxy-6.6-difluor-17a-(3-chlor propinyl)-androst-4-en erhielt man 3/3,17/i-Diacetoxy - 6.6 - difluor - 17a - propadienylandrost-4-en als Produkt.

Nach dem obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3/?.17/i-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-6.6-difluor-17<i-propadienylöstr-4-en,

3/(,17/i-Bis-(tetrahydiOpyran-2'-yloxy)-17i(-propadienyl-östra-4,9(10),l 1-trien.

6,6-Difluor-17«-propadienyl-17/J-aceloxyöstr-4-en-3-on,

17«-Propadienyl-17/)'-acetoxyöstra-4,9( 10). 11 trien-3-on,

'\6-Difluor-17u-propadienyl-17/i-propionyloxyandrosl-4-en-3-on,

17a-Propadienyl-17/i-propionyloxyöstra-4.9(10).ll-trien-3-on,

17a-Propadienyl-17/i-benzoyloxyöstr-4-en-3-on.

17a-Propadienyl-17/i-benzoyloxyöstra-4.9(10).l 1-trien-3-on.

6,6-Difluor-17a-propadienyl-l 7/i-adamantoyloxyöstr-4-en-3-on.

1 la- Propadienyl-17/i-adamantoyloxyöstra-4,9(10),l l-trien-3-on,

17a-Propadienyl-l 7/^dBmBnIOyIoXyOStM-CIi-

3Zi-PrOPiOnVIoXy-O₁O^iUUOr-17a-propadien\ 1-androst-4-en-17^-ol.

3^-Propionvloxy-17a-propadienylöstra- 4.9 (10), 11 -l rien -17/i-ol.

3/i. 17/i-Bis-(adamantoyloxy)-6.6-difluor-17a-propadienylöstr-4-en,

3/^,17/i'-Bis-(adamantoyloxy)-l 7a-propadienylöstra-4.9 (1 Öl, 11 -trien-1 lß-o\.

3/i-(/i-Chlorpropionloxy)-6.6-difluor-17a-propadienyl-17^-tetrahydrofuran-2'-yloxyandrost- 4-en,

3/i-(/i-Chlorpropionyloxy)-17<i-propadicnyl-17/i-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstra- 4,9(10).l 1-trien-17/J-ol.

3/i-Butyryloxy-6.6-difluor-17«-propadienyl-17/i-letrahydropyran-2'-yloxy-androst-4-en.

S/J-Butyryloxy-na-propadienyl-n/i-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-4,9( 10), 11 -trien-17/i-ol.

3/i-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-6,6-difluor-17a-propadienyl-17/i-caproyloxyöstr-4-en.

3/i-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-17«-propadienyl-17/i-caproyloxyöstra-4,9(10),11-trien-17/i-ol.

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor-17<i-propadienyl-l 7/i-caproyloxyöstr-4-en.

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17a-propadienyl-17/i-caproy loxy östra-4,9 (10), 11 -trien-17/i-ol.

3/i-Tetrahydropyran-2'-yloxy-6,6-difluor- 17a-propadienyl-17/?-heptanoyloxyandrost-4-en.

3/S-Tetrahydropyran-2'-yloxy-17a-propadienyl-

17/?-heptanoyloxy östra-4,9 (10), 11 -trien-17/i-ol.

3/i. 17/i-Dipentanoyloxy-6,6-difluor-17a-propa dienylöstr-4-en und

3/?. 17/J-Dipentanoyloxy-l 7a-propadienylöstra- 4,9(10),! 1-trien-17/ϊ-οΙ.

Nach der Hauptreaktion erfolgt die Ausarbeitung amC-3/ί wie folgt.

Beispiel 18

Die 3-Oxoverbindungen wurden durch die erfindungsgemäße Hauptreaktion reduziert und ergaben z.B.:

17a-Propadienylöstr-4-en-3/i,l 7/i-diol. 17fj-Propadienyl-17^-acetoxyöstr-5-en-3/i-ol.

6C9 552/430

nK-Propadienyl-n/i-propionyloxyandrosM-en-3 li-ol

17(i-Propadienyl-17/i-tetrahydrofuran-2'-yloxyöstr-4-en-3/*-ol,

17(i-Propadienyl-17/i-benzoyloxyandrost-4-en-3/i-ol

17<i-Propadienyl-17/i-adamantoyloxyösir-4-en-3fi-ol

6.6-Difluor-17<i-propadienylöstr-4-en-3/117/i-diol.

17ri-Propadienylöstr-4,9(I0|.ll-trien-3/)'.17₍;-diol. 6.6-Difluor-17(;-propadienyl-17/i-(/j-chlorpropiony!oxy)-androst-4-en-3fi-ol und ]7(i-Propadienyl-17/f-(/J-chlorpropionyloxy)-östra-4.9(10).l I-trien-3/5-oi.

Beispiel 20 Beispiel 19

2 ecm Dilndropyran wurden zu einer Losune aus 1 g 17«-Propadienyl-17/i-caproyloxyandrost"-4-en-3/i-ol in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfeirnunc von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert· zur abgekühlten Lösung wurde 0.4 g p-Toluolsulfonvlchlond zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Taue bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit^wäß riger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser seuaschen. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde Chromatographien wobei mit Hexan eluiert wurde. So erhielt man 3₍; - Tetrahydropyran - 2' - yloxy - 17« - propadicnvl-I7,;-caproyloxyandrost-4-en. das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1 g 17,,-PropadienyIandrost-4-en-3/;.17,i-diol in 20 ecm Benzo! wurden "¹O ecm Dihydrofuran zugefügt. Zur Entfcrnune von Feürhtisi keil wurden 5 ecm abdestilliert. dann\vurde die Mi schung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen Zur abgekühlten Mischung wurde 0.2 g frisch i'-'rei Bigles p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur cerührt und diiin η einen Überschuß einer 5%igen wäßriacn Natrium bicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Aihylacetat extrahiert, die organische Lösune mit Was scr neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesium" sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther und creab d-κ 3/.·, 17/; - Bis - (tetrahydrofuran - 2' - yloxy I - 17.Γ- prom dienylandrost-4-en. " '

In ähnlicher Weise wurden die TetrahydropynrH und Tetrahydrofuranyläther der erfindunesaemäßen I7a-Propadienylverbindungen hergestellt," wie ζ. Β

3/;-Tctrahydropyran-2'-y!oxy-17«-propadienyl-17/i-acetoxy-1 S-melhylandrost^en.

3/^Te;.-ahydΓofuran-2'-yloxy-^7n-propadienyl-17/;-heptanoyloxyöstr-5( 10)-en, 3/;,17//-Bis-ftetrahydropyran-2'-yloxy)-l7_(I-p_ro. padienyl- J S-äthylandrost^-en,

Eine Mischung aus 1 g 17«-Propadicnyl-17/l-acet oxyöstr^-enO/i-ol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essig säureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertempera tür stehengelassen, in Eiswasser gegossen und de gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschci und getrocknet. So erhielt man 0.8 » 3.;. 17,;-Diacetox> 17₍«-propadienyIöstr-4-en (öl. [,/]r in CHCi, -1Γ"! ίο das durch Umkristallisation aus Aceton Hexan weite gereinigt werden kann.

Durch Verwendung der entsprechenden Ausgangs verbindung und des üblichen Acylierungsmittels wur den in ähnlicher Weise die entsprechenden 3/i-Este der anderen erfindungseemäßen 17-i-Propadienylpro dukte hergestellt, wie z. B.

3/i-Trimethylaceloxy-17«-propadienyI-17/i'-acetoxyöstr-4-en.

3/i.l7/i-Dipropioiiyloxy-17./-propadienylandrost-4-en.

-V-Butyryloxy-o.o-difluor-17,,-propadienyl-1 '7^-tetrahydropyran-2■-yloxy-östr-4-en.
3,)'-Pentanoyloxy-17.<-propadien\ 1-17,-v-acetoxyöstr-5(10)-en.

3/)'.l 7/i-Bis-(benzoyloxy)-l 7,1-propadienylandrost-4-en.

3^-Acetoxy-6.6-difluor-17„-propadicn\ Ι-Π,,'-propionyloxyandrost-4-en und
,₀ '''"-Propadienyl-n/i-propionvloxvösira-

4.9(10).ll-trien. " '

Beispiel 21

-- -^{1 K}u^Ca ^{dcm obi}^^en Verfahren unter Verwendung dei -'-■> -V'-Hydroxyldcrivate als Austtancsverbindunü wurden clic entsprechenden C-3-substituierten Denvate dei ' ,, ^rop^adicnylprodukte der Östrogcn-Reihc hergestellt. Die Ausgangsverbindung kann nach der erfin-αungsgemäßen Hauptreaktion durch übliche Hydroiyse der schützenden Gruppe, z. B. einer Tetrahydro-^Pir^ⁿ --vloxygruppe, mit Säurehydrolyse gebildet werden. Die so hergestellten 3/i-subslitüicrtcn Verbindungen dieser Reihe sind u. a.:

3-Acctoxy-17«-propadienyl-17f>'-tetrah\ drofuran- --yloxyöstra-lj.5(10)-trien.
f-lV-Diacetoxy-n.i-propadicnvl-östrai.3.5(10)-trien.

?o .^;(^bcnzoyloxy)-l 7,,-propadicnyllK-athylöstra-l,3,5(10)-tricn und
>Uiproy]oxy-17«-propadienyl-17/i-tetrahydroiuran-2'-yloxy-18-propylöstra-],3,5(10)-trien.

ypyyyJT^propa 17/;-adamantoyloxy-l 8-TTiethylöstr-4-en, 3//, 17/?-Bis-itetrahydropyran-2'-yloxy)-

6.6-difluor-l 7n-propadienyl-l 8-äthylandnist-4-en und _t

17«-Propadicnyi-l 8-äthylöstra-4,9( 10), Π -tricn.

^{nach den} obigen Verfahren hergestellte η ο °5" ^I7"" Propadienylandrost - 4 - cne und /«-Propadienylöstra^ilOMI-trienc sind 7_ B.:

3/i. 17^-Diacetoxy-6.6-dirluor-17«-propadienyl-

lX-n-propyIöstr-4-en.

3/i, 17/J-Diacetoxy-17«-propadicnyl-18-n-propyl-

ostra-4.9{iO),lJ-trien,

M17_i;-Diacetoxy-6.6-dirluor-?7,_t-propadienvl-

I8-methy1östr-4-en

l q! ιΪΓ ?,'^aC?^toxy"' ⁷''-propadicnyl-18-äthyiöstra-

/15

3/U7/i-Dipropionylo>;y-6,6-difluor-17(z-propadienylöstr-4-en,

3 β, 17/f-Dipropionyloxy-17«-propadienylöstra-4,9(10),ll-trien,

3/i,17/J-Dipropionyloxy-6,6-difluor-17u-propa- 5 dienyl-18-methylandrost~4-en,

3/?,17/i-Dipropionyloxy-17«-propadienyl-18-methylostra-4,9( K)), 11 -trien,

3/i,17/i-Bis-(telrahydropyran-2'-yloxy)-6,6-di-

fluor-17u-propadienyl-18-isopropylöstr-4-en, ίο

3/i, 17/J-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-17a-propadienyl-18-isopropylöstra-4,9( 10), 11 -trien, 3/i, 17/J-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-6,6-difluor-17«-propadienylandrost-4-en, iß, 17/i-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-17u-pro- 15 padienylöstra-4,9(10),l 1-trien,

3/U7/?-Bis-(tetrahydrofuran-2'-yloxy)-6,6-difluor-17«-propadienyl-1 e-äthyl-androst-^en, 3/?,17/3-Bis-(tetrahydrofuran-2'-yloxy)-17a-pro-

padienyl-18-äthylöstra-4,9(10),l 1-trien, 20

3ß, 17ß-Bis-(tetrahydrofuran-2'-yIoxy)-6,6-difluor-17a-propadienylöstr-4-en,

3/i,17/i-Bis-(tetrahydrofuran-2'-yloxy)-17u-propadienylöstra-4,9( 10), 11 -trien,

o.o-Difluor-na-propadienyl-n^-propionyloxy- 25 östr-4-en-3-on,

nu-Propadienyl-n/i-propionyloxyöstra-4,9(10),] 1-trien,

6,6-Difluor-17u-propadienyl -17/i-butyryloxy-

androsl-4-en-3-on, 30

17(i-Propadienyl-17/i-butyryloxyöstra-4,9(10),ll-trien-3-on,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/i-pentanoyloxyöstr-4-en-3-on,

nii-Propadienyl-n/i-pentanoyloxyöstra- 35

4,9(10), 11-trien,

6.6-Difluor-17₍/-propadienyl-17/?-hexanoyloxyöstr-4-en-3-on.

17(i-Propadienyl-17/i-hexanoyloxyöstra-4,9(10),ll-trien-3-on,

6,6-Difluor-17«-propadienyl-17/i-heptanoyloxyandrost-4-en-3-on,

nu-Propadienyl-n/i-heptanoyloxyöstra-4,9 (10),l 1-trien,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/i-caproy ioxyandrost-4-en-3-on

1 la- Propadienyl-17/i-caproyloxyöstra-4,9(10),l 1-trien,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/i-benzoyloxyös 4-en-3-on,

17(i-Propadienyl-17/i-benzoyloxyöstra-4,9(10),ll-trien-3-on,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/i-adamantoyloxyandrost-4-en-3-on,
nrz-Propadienyl-n/J-adamantoyloxyöstra-4,9(10),ll-trien-3-on,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-17^-(/-i-chlorpropionyloxy)-östr-4-en-3-on, 17a-Propadienyl-17/i-(/?-chlorpropionyloxy)-östra-4,9(10),l l-trien-3-on,
6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/J-trimethylacetoxyöstr-4-en-3-on,
1 la- Propadienyl-17/Mrimethylacetoxyöst ra-4,9(10),l l-trien-3-on,

6,6-Difluor-17a-propadienyl-18-methylöstr-4-en-17/i-ol-3-on (F. = 164— 165°C), 17a- Propadienyl-18-methylöstra-4,9 (10), 11 -t ri< 3-on,
6,6-Difluor-17a-propadienyl-17/i-acetoxy-

17(i-Propadienyl-17^-acetoxy-18-methylöstr-4,9(10),l l-trien-3-on,

o^-Difluor-na-propadienyUnfi-acetoxyöstr-4-en-3-on und

17α- Propadienyl-17/>'-acetoxyöstra-4,9(10),l l-trien-3-on.

Claims (6)

Patentansprüche: 2,

1. Verfahren zur Herstellung von 17«-Propadieaylverbindungen der folgenden Formeln:

IO

'5

R⁵O

40

45

in welchen R¹ für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 — 3 Kohlenstoffatomen steht, R² Wasserstoff, Tctrahydrofuran-2-yl. Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ für eine Oxojtruppe oder die Gruppe

(.0

R⁶O-

•leht, in welcher R'' Wasserstoff, Tctrahydrofuran-2-yl, Tctrahydropyran-2-yl, 4-Melhoxytctrahydropyran-4-yl oder eine carboxylischc Acylgruppe mit Weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht und R⁵ Wasserstoff. eine niedrige Alkylgruppe mit 1—8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyranyl, ^Methoxytetrahydropyran-^y] oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17u-(3-substituiertes-PropinylJ-steroid, in welchem der Substituent Tetraliydrofuran-2-yloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, ^Methoxytetrahydropyran^-yloxy, Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy ist, mit einem Aluminiumhydridreagenz behandelt.

2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Aluminiumhydridreagenz Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch J und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Aluminiumreagenz in mindestens chemisch äquivalenten Mengen mit dem 17a-(3-substituierten-Propinyl)-steroid verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als 17a-(3-substituiertes Propinyl)-steroid ein 17a-(3-Chlorpropionyl)-steroid oder ein 17a-(3-Tetrahydropyran-2'-yloxypropinyl)-steroid verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch iiekennzeichnet, daß man 6,6-Difluor-17u-propadienyl-18-methylöstr-4-en-17//-ol-3-on herstellt.

6. Verbindungen der Formein

R⁵O

CV;C CH₂ R

(IV)

in welchen R für Tctrahydrofuran-2-yloxy. Tetra-

hydropyran-2-yloxy, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy, Halogen, Alkylsulfonyloxy, Hydroxy oder Arylsulfonyloxy steht, R¹ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² für Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, R³ eine Oxogruppe oder die Gruppe

R⁶O-

bedeutet, in welcher R⁶ für Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran^t-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, R* Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R^s für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1—8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, und die C-3-Ketale der Verbindungen der Formeln (1), (II) und (IV) und die C-3-Enoläther der Verbindungen von Formel (I).

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung wertvoller steroidaler Verbindungen, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung steroidaler 17a-Allene.

Bestimmte Steroidverbindungcn mit einer 17«-äthylenisch ungesättigten Seitenkette, insbesondere einer |7a-Propadienyl-(Allen)-gruppierung und besonders die 17a-Propadienylsteroide der 6,6-Difluorandrostan- und -19-nor-Androstan-Reihe und die 17a-Propadienylsteroide der /1⁴-^9<10UI-Androstatrien-Reihe der folgenden Formeln (A) und (B) sind neu:

(A)

(B)

östr-5(10)-en- und Androst-4-en-Reihe der folgenden Formeln (II), (III) und (IV):