DE2101813A1 - Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

dr. W. Schalk * dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en berg . DR-V-SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. G UDEL

6 FRANKFUBTAM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Syntex Corporation Apartado Postal
Panama / Panama

SK/SK PA-434

Steroidverbindunnen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Steroidverbindungen. Diese Verbindungen haben die Teilformel:

R5

in welcher R₁ für H, eine carboxylische Acylgrupps mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Tetra'nynrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl steht. R₂, R„ und R^, stehen jeweils unabhängig voneinander für H oder eine niedz'ige Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl; R_ steht für H oder eine niedrige A^kylgrupps, wie Methyl, Äthyl ader Propyl; und X und Y sind jeweils unabhängig voneinander H₁ F, Br oder Cl. _t

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2101313

Die vorliegende Erfindung anzieht sich weiterhin auf bteroidc uer folgenden

(II)

OIL

1 I¹ 2' 3y 3
C=Cj-^C.

X>R,

(III)

in welchen R-, FL,, R-, R^, R^₁ X und Y die obige Bedeutung haben; R_ für H, eine niedrige Alkylgruppe, eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Tetrahydropyran—2—yl oder Tetrahydrofuran—2—

yl steht; R« bedeutet Oxo oder die Gruppe

, in welcher R_g für Wasserstoff,

Hydroxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy oder eine carboxylische Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht; und R„ steht

für H oder Methyl.

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Die carboxylic! .en Acyl— und Acyloxyjruppen der erfindungsgemüßcn Verbindungen tnthalten weniger aiii 12 Kohlanstoffutome und können gerade, verzweigt, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch in ihrer Kettenstruktur sein. Die Struktur kann gesättigt, urvjcaättigt ader aromatisch und mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxy*«gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppcn mit bis y.u 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppcn usw., substituiert sein. Typische Ester umfassen z.B. das Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxy-

acetat, Cyclopcntylpropionat, Aminoacetat, ß-Chlorpropionat, Adamantoat, Dichloracetat usv.·. Die hier verwendete Bezeichnung "niedrige Alkylgruppen" " bezieht sich auf solche mitM-ä Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "17ef-Methylenpropenyl" umfaßt sowohl die Dihydro-, Monohaloyen- und üihalogenmethylenpropenylderivate.

Typische Verbindungen der obigen Formel (il) sind z.B.: '

-[2^I ,3'-f^ethylenprop-1^l-en-1^l-ylj-östra-1_f3_I5(iQ)-trien-3,17ß-diol; -(2' ,3^l-tvtonofluormethylenprop-V-en-1^l-yl)-östra-1,3_f5(iD)-trien-3,17ß-

diol;

3-Methoxy-17o^-(2·,3^l-methylen-prop-1^l-en1'-yl)-östra-1,3,S(10)-trien-17ß-ol; 3-Methoxy-17^-(2",S'-monofluormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-i,3,5(1O)- . ^j

trien-17ß-ol;

17^-(2',3¹-Methylenprop-1·-en~1'-yl)-17ß-(tetrahydropyran-2¹-yloxy)-östra- .

1,3,5(10)-trien-3-ol;

17/_?'-(2^l ,3^I-Monobrofnmethylenprop-1^l-en-1^I-yl)-17ß-(tetrahydropyran-2^l-yloxy]-

östra-1,3,5(10)-trien-3-ol;

3,17ß-(Ditetrahydrofuran-2^l-yloxy)-17ü(-(2^I,3^I-methylenprop-1^I-en-1^l-yl)-

östra-1,3,5(10)-trien;

3, i7ß-(Ditetrahydrofuran-2'-yloxy)-17j(-(2',3'-monobrammethylenprop-1'-en-1'-

yl)-östra-1_f3,5(i0)-trien;

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-i.a.Bt 1ü)-trien-17ß-al;

3-Acetoxy-17|(-(2' ,S'-monochlormethylen-prap-i'-en-i'-ylJ-östra-i ,3,5(10)-

trien-1ß-ol;

, 17ßdiol;

3,17ß-diol; -(2· ,3'-Wethylenprop-1^l-en-1'-yl)-18-öthylöstra-1,3,5(i0)-trien-3,17ß-ol; (2',S'-Monachlormethylenprop-V-en-V-ylJ-ie-äthylöstra-i ,3,5( 10)-trien~

3,17ß-0l;

3-Methoxy-17ei-(2· ,a'-methylenprop-i'-^n-l'-ylJ-^ß-acetoxy-IB-äthylöstra-

1,3,5(iO)-trien;

3-fiethoxy-1'V-(2^l ,3*-monobrommethylen-prop-i'-en-1 »-yl)-17ß-acetoxy-18-

äthylöstra-1,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-17<(-(2*,3·-methylenprop-1·en-1·-yl)-17ß-(4'-methoxyteträhydropyran-

3-Acetoxy-17^-(2' _f 3' -monofluormethylenprop-1¹ -en-1¹ -yl)-17ß-(4«-methoxytetra-

hydropyran-4'-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-1'V-(1·-methyl·-2' ,S'

trien-17ß-ol;

3-Acetoxy-17oi-( 1'-methyl-2',3'-nionachlorniethylprop-1 ·-en-1'-yl)-östra-1,3,5( 10)

trien-17ß-ol;

a-Acetoxy-^ci-tS'-mathyl^¹ ,S'-methylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-I.SjBf 10)-

trien-17ß-ol;

3-Acetoxy-17^-(3'-methyl-2* ,S'-monochlormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-

1,3,5(10)-trien-17ß-ol;

3-Acetoxy-17^-(3' ,3'-dimethyl-2' ,S'-methylenprop-i'-en-V.-ylJ-östra-ijSjSt 10)-

trien-17ß-ol;

3-Acetoxy-17<(-(3',3¹ -dimethyl-2¹,3¹ -nionochlonnethylenprop-i ·-en-1 ·-yl)-östra-

1,3,5(1ü)-trien-17ß-ol usw. Die bevorzugten Verbindungen von Formel (il) sind diejenigen, in welchen

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R_ßO Hydroxy oder Methoxy ist, R₅ für H steht, OR. Hydroxy bedeutet und X und Y unabhängig voneinander für H oder F stehen.

Typische Verbindungen der Formel (ill) sind z.B.:

1*fc(-( 2^r, 3¹ -Methylenprop-1 · -en-1' -yl)-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on; 17c(—(2¹ ,S'-Monofluormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-^ß-hydroxyöstr-^-en-S-on; 3-Desoxy-17e^-(2' ,S'-methylenprap-i'-en-i'-ylJöstr-A-en-Sß,17ß-diol; 3-Desoxy-17fl(-(2· ,S'-monofluormethylen-prop-i'-erH'-ylJ-östr-A-en-Sß, 17ß-diol; 17*t-( V-Methyl-2¹ ,S'-methyienprop-i^erv-i'-ylJ-androst^-en-aß, 17ß-diol; 17<(-( 1 > -Methyl-2¹,3' Hmonobrommethylenprop-1' -en-1' -yl)-androst-4-en-3fl 117ß- ·

diol;

r[2',3'-t/ethylenprop-i·-en-1·-yl)-17ß-acetoxyandrost-4-en-3ß-oI}

3ß,17ß-Diacetoxy-17_e(-(2¹,3^l-methylenprop-1^l-en-1'-yl)-androst-4-en; 3B₁17ß-Diacetoxy-17_<j(-(2^l _l3'-chlormethylenprop-1»-ffH^l-yl)-andros1:-4-enj 17ß-Acetoxy-17_{i('-( 2¹, 3· -methylenprop-1' -en-1 '-yl)-androst-4-en-3-on; 17ß-Acetoxy-17ö(-(2^t ,S'-monochlormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-androst-A-en-S-onj 17oi-(2^f ,3·-Methylenprop-1¹-en-1*-yl)-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on; 17e(-( 2¹,3' -Monof luormethylenprop-1 '-en-1' -yl)-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on;

3-OesDxy-17_fl(-(2^l ,3'-methylenprop-1¹ -en-1 '-yl)-i7ß-acetoxy-androst-4-en; J

3-0esoxy-17e(-(2',3' -monof luormethylenprop-1 ·-en-1 ·-yl}-17ß-acetDxyandrost—

4-en;

17(i-( 1*-Methyl-2¹ ,o'-methylenprop-i'-en-i'-ylJ-IVß-ttetrahydrofuran^'-yloxy)-

androst—4-en-3-on;

17j(-(1'-Methyl-2¹,3'-monobrommethylenprop-1·-en~1'-yl}-17ß-(tetrahydrofuran-

2'-yloxy)-androst-4-en-3-onJ

,3¹-dimethyl-2',3¹-methylenprop-1'-έη-1'-yl}-androst-4-en-

17B-Ol;

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- 6 - 2101313

3ß-Acetaxy-17«k-( 3",3*-dimethyl-2',3¹ -monochlormethylenprop-i'-en-1'-yl)-

androst-4-en-17D-ol usw.

Die bevorzugten Verbindungen dsr Formel fill) sind diejenigen,- in welchen Hj

H ■

für H oder Methyl stnht, R₀ Cxo oder die Gruppe _n I bedeutet, in welcher

7 Rf**

Rp für H oder Hydroxy steht; DR₁ Hydroxy oder Acetat bedeutet, und X und Y undabhängig von-einander für H oder F stehen.

Die erfindungsgemäßen neuen 17j(-f,1ethylenpropenylsteroide der Formel (il) besitzen östrogene '.V'irksamkeit und sind bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, in welchen diese Mittel indiziert sind, wie Cstrogenmangel, Menopause usw., geeignet. Die Verbindungen können auch in derselben Weise wie bekannte Östrogene in der Tiermedizin und zur Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit verwendet werden. Außerdem zeigen diese Mittel eine anti— androgene Wirksamkeit. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Präpaidten in den der zu behandelnden Erkrankung entsprechenden Dosen verabreicht werden.

Die 17^-Methylenpropenylsteroide der Formel (ill) zeigen progestatische, antiöstrogene und eine die Hypophyse hemmende Wirksamkeit; sie eignen sich zur Behandlung verschiedener menstrueller Störungen und zur Kontrolle und Regulierung der Fruchbarkeit. Sie können in den der zu behandelnden Erkrankung entsprechenden Dosen in den üblichen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden.

Die erfindungsgemäBen 17«(-Dihalogermethylenproperiylsteraidverbinc:iL;ngen »arrfr-.n hergestellt durch eine einstufige Dihalagencarbensinführungsreakrion, in welcher ein 17^-Propadien oder ein 17c(-alkyl-sub5tituiertes Prop3f!i&nyi3tercr.U; wie folgt mit einem Dihalogencarbenvorläufer umgesetzt wird:

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Τ*

; rCXY

wobei R. bis R₅ und X und Y die obige Bedeutung haben.

Die 17ei-DihydromethylanpropeOylderivate können hergestellt werden durch die oben dargestellte Umsetzung der 17«<-Prapadiensteroids mit Bis—(brommethyl)-quecksilber in siedendem Benzol. Die HF, HBr und HCl Derivate können z.B. durch Reduktion des entsprechenden IK-Oihalogenmethylensteroids mit Tri-n-butylzinnhydrid,in Anwesenheit von üi-tert*-butylperoxyd in Mischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen etwa 30-120°C. hergestellt werden.

Die Tii-alkylsubstituierten Alkadien-östra-1,3,5( 10)—trien-ausgangsmaterialien in den obigen Reaktionen sind in der US-Patentschrift 3 392 155 beschrieben. Diese Ausgangsmaterialien selbst werden aus ^ef-Dihalogencyclo- * propylöstratrienen hergestellt. In einem bekannten Verfahren wird ein 1^i-Dihalogencyclopropylöstratrien mit einem Alkyllitldumreagenz, wie Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittelmedium, wie ein Kohlenwasserstoff, Äther,

wasser
chlorierter Kohlenstoff oder eine Mischung derselben, umgesstzt. Das Alkyl-

'lithiumreagenz ist in einem molaren Überschuß anwesend, und die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur oder darüber für etwa 3-24 Stunden oder mehr.

/* (beschrieben in Fieser & Fieser "Reagents for Organic Reactions", erschienen bei John Wiley & Sons, New York, (1967), Seite 1192)

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Die 17|j(-Alkadienandrost-4-en— und die 17p(-Alkadien-östr-4-en-ausgangsmateria.. lien in den obigen Reaktionen sind in der US-Patentschrift 3.392 1G6 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Demgemäß werden diese Ausgangsmaterialien selbst aus ^ii-üihalogencyclopropylverbindungen hergestellt. Bei einem solchen Verfahren wird ein ^ii-Dihalogencyclo— propylöstr-4-εη mit einem molaren Überschuß, vorzugsweise etwa 2-10 molaren Äquivalenten, eines Alkyllithiums, wie Butyllithium, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Reaktionsmedium, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan usw., bei einer Temperatur von -40⁰C. bis 0°C. für etwa 1-24 Stunden oder mehr, vorzugsweise bei -30 C. für etwa 1 Stunde.

Die Dihalogencarbene können in jeder geeigneten Weise, wie z.B. aus Alkalimetallsalzen der Trihalogenessigsäure, z.B. Natriumtrichloracetat, Natriumchlordifluoracetat, Natriumfluordichloracetat usw., gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, gebildet werden. Andere geeignete Diahlogencareenvorläufer umfassen z.B. Phenyl-(tribrommethyl)-quecksilber, Phenyl-(trichlormethyl)-quecksilber, Phenyl-ifluordichlormethylJ-quecksilber-Natriumjodid, Phenyl—(chlordibrommethyl)-quecksilber, Phenyl{fluordibrommethyl)-quecksilber, Trimethyl-(trifluormethyl)—-zinn Natriumjodid, Bromoform-

Kalium-tert.-»butoxyd usw.

Die Reaktion zur Einführung des Carbens erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel. Der Vorläufer wird dem mit einem geeigneten Lösungsmittel gemischten und auf die angegebene Reaktionstemperatur erhitzten Steroid zugefügt. Das Steroid kann auch zu einer Lösung aus Vorläufer und Lösungsmittel zugefügt und die Mischung anschließend erhitzt werden. Das besondere Lösungsmittel sowie die Reaktionstemperatur hängen von besonderen ausgewählten Car benvorlii ufer ab. Die verschiedenen Vorläufer

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.seteen das Carben unter unterschiedlichen Bedingungen frei.

Die Alkalimetallsalze van Trihalogenessigsäure setzen das Carben durch eine thermische Decarboxylierung frei. Das Metallsalz wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethylather, Diglym, Triäthylenglykoldimethyläther usw., gelöst, das Steroid wird zugefügt und die Mischung auf die entsprechende Temperatur erhitzt. Im Fall von Diglym wird die Salzlösung auf 120-165⁰C. in Anwesenheit der Steroids erhitzt. Die Temperaturen,auf die man die anderen oben genannten Lösungsmittel zweckmäßig erhitzt, sind aus,der

Literatur ersichtlich oder können durch Rputineversuche leicht festgestellt werden. Der Bromoform-Kaliumtertr-butoxydvorläufer enthält Bromoform in einem Überschuß von 20-50 Äquivalenten. Dieser Vorläufer wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Cyclohexan, tert.-Butanol usw., gelöst und bei Temperaturen zwischen etwa ~1Q°C, bis 20⁰C,, vorzugsweise zwischen -10⁰C. bis O⁰C, umgesetzt. Die Phenyl-(trihalogenmethyl)-quecksilber-vorläufer setzen das Carben nach thermischer Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie siedenden Benzol, frei. Das Carben kann aus Phenyl-(trihalogenmethyl)-quecksilber bei niedrigeren Temperaturen, z.B. 30°C, gebildet werden, wenn man in Benzol in Anwesenheit von Natriumiodid erhitzt. Der J Trimethyl-(trifluormethyl)-zinnvorläufer bildet das Carben unter ähnlichen thermischen Bedingungen. Das Trihalogenmethyl-*zinn bildet das Carben, wenn man es in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., löst und in Anwesenheit von Natriumiodid zum Rückfluß erhitzt. Andere geeignete Vorläufer zur Bildung von Carbenen sind in J.Am.Chem.Soc, Bd. 82,- Seite 1188 (i960) und Kirmse, "Carbene Chemistry" Bd. 1, Academic Press, Seite 145-1G9 (1964) beschrieben. Dem Fachmann sind außerdem weitere Vorläufer bekannt.

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Gewöhnlich werden 1-10 molare Äquivalente des Carbenvorläufers in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem 17flf-Propadienylsteroid umgesetzt. Man kann jecocrs bis zu 20 und sogar 50 molare Äquivalente des Carbenvorläufers mit dem Steroid umsetzen.

Die erfindungsgemäße ^-Methylenpropenyl-^ß-hydroxyverbindung kann nach üblichen Verfahren vor der Herstellung der I'ai-Methylenpropenylsteroide in das entsprechende 17ß-Acylaxy-17ß-(tetrahydropyran-2·—yloxy)— oder 17B-(Tetrahydrofuran-S'-yloxyJ—derivat umgewandelt oder danach verestert oder veräthert werden. Es vdrd jedoch bevorzugt, die Reaktion zur Einführung des Carbens mit dem 17ß-Acyloxysteroid durchzuführen und das so erhaltene Steroid dann in das 17ß-Hydroxyderivat oder andere Derivate umzuwandeln.,

Der Substituent in der 3-Gtellung des Üstratrienkernes kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Gruppe sein, wie Methoxy, Tetrahydropyran-2-yl— oxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy, Gyclopentyloxy usw. Diese Derivate können vor der Herstellung der neuen 17e(-Methylenpropönylderivate hergestellt oder danach in üblicher Weise gebildet werden. So liefert z.B. die Behandlung mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydric, in Pyridin bei einem 3,17ß-Dihydroxyöstratrien selektiv das 3-Acyloxy—17B-hydroxyderivat. Die Verwendung eines Säureanhydrids in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, liefert die 3,^B-Diacyloxyderivate. Dieser Diester kann dann selektiv nach der Carbenreaktion durch Verwendung von methanölischen Kaliurabicarbonat zur Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-17ß-acyloxyderivates verseift

werden. In ähnlicher V/eise kann die Veretherung nach üblichen Verfahren erfolgen. Durch Behandlung der Hydroxyderivate mit Dihydropy«ran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p—Toluolsulfonsäure, ρ—Toluolsulfonyl-

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Chlorid, üinitrobonzolsulfonsäure usw. erhält man die entsprechenden Tetrahydropyran-2-yloxyderivate. Die Bildung des Monotetrahydropyranylatheis kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxygruppen, z-.B. durch Esterbildung, in oben beschriebener 'weise erfolgen, wobei man gegebenenfalls nach Bildung des Äthers diese Estergruppen alkalisch hydrolysiert. Die Bildung der 3-Methoxyderivate erfolgt durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd in üblicher Weise.

Die 3-Ketogruppe des 17B-^,^l.ethylenpropenylöstrens oder -dndrostens kann zur -,

Bildung des 3S-Hydroxysteroids mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminium-tri-(tert.-butoxy)-hydrid usw. V-eduziert werden. Die erhaltene 3ß-Hydroxygruppe kann dann durch Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran und einem Säurekatalysator veräthert oder durch Behandlung mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin usw., verestert werden. Dem Fachmann sind weitere Verfahren geläufig..

Das 17-Hydroxyöstren oder -androsten kann nach üblichen Verfahren, wie sie bereits oben beschrieben wurden, in den entsprechenden 17ß-Acyloxy-, ^ß-Tetrahydropyran-S'-yloxy- oder 17ß-Tetrahydrofuran-2-yloxyderivate um- ^

gewandelt werden. Die 3-Desoxyderivate der Formel (ill) können auch den entsprechenden 3-Ketoderivaten durch Thioketalisierung und anschließende Desulfurisierung mit Raney-Nickel hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie ■.zu beschränken.

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Beispiel 1

Aus einer Lösung aus 3,4 g (20 Millimol) Natriumdifluorchloracetat in 30 ecm Diglym (über Kaliumhydroxydtabletten destilliert) wurden etwa 10 ecm des Diglyms bei 30-40⁰C. unter Vakuum abdestilliert. Die restliche Lösung wurde in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einen Dreihalskolben angebracht wurde. Im Kolben wurden 700 mg (2 Millimol) 17ß-Acetoxy-17ei-( propadien-1 ·- yl)-östr-4-en-3-on in 17 ecm Diglym gelöst und zum Sieden erhitzt. Die Natriumsalzlösung wurde innerhalb einer Stunde eingetropft, wobei insgesamt 40 ecm Diglym bei normalem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert wurden. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das Hohprodukt wurde durch präparative -Chromatographie in Hexan/Äthylacetat getrennt. Man erhielt etwa

300 mg 17ß-Acetoxy-1'if-(2^l ,3^l-difluormethylenprop-1'-en-1^l-yl)-östra~4-en-3-on und 110 mg rohes, nicht umgesetztes 17o(-Propadien. Das Dif^uormethylenpropenylöstrenon wurde aus Aceton/Wasser umkristallisiert.

In ähnlicher V/eise wurden 17l5-Hydroxy-17i{-(propadien-1^l-yl)-ästr-4-en-3-on, 17ß-(Tetrahydropyran-2'-yl~oxy)-17e<-(propadien-1 ·-ylJ-östr-4— en-3-οπ und 17ß-Acetoxy-17il-( propadien-1^l-yl)-androst-4— en-3-αη mit Natriumdifluorchloracetat zur Bildung der entsprechenden Difluormethylenderivate umgesetzt. Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 10 g Natriumtrichloracetat in 100 ecm Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter Rühren 0,8 g 17c<-(propadien-1*-yl)-I7ß-acetoxy-r androst-4-en-3-on zugefügt und die Mischung auf 130⁰G. erhitzt und etwa 2 Stunden umgesetzt. Dann wurde sie abgekühlt, in kaltes Wasser gegossen, dsr gebildete Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet} so erhielt man 17^-^2· ,3·-Dichlormethiflenprop-1^t-en-1'-y37-androst-4-en-3-on.

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In ähnlicher Weise wurden ^-(Propadien-V-ylJ-^ß-ftetrahydropyrarv^-yl- · oxy)-androst-4~- -3-on, 17_<i-(Propadien-1^l-yl)-1?ß-(tetrahydrofuran-2^l-yloxy)-

und 17,j(-(Propadien-1 »-ylJ-nß-^'-methoxytetrahydroypran-

tri
4'-yloxy)-androLL~4-en-3-on mit Natriuqfchloracetat umgesetzt, wodurch man 1"M-(2·,3·-Dichlormethylenprap-1*-en-1·-yl)-17ß-(tetrahydrapyranyl-2'-yloxy)-androst-4-en-3-on, V#-(2·,S'-Dichlormethylenprop-i'-en-i'-yl)-17ß-(tetrahydrafuran-2'-yloxy)-androst-4-en-3-on und 1*#-(2· ,S'-Dichlormethylenprop-1 Vßn-1'-yl)-17ß-(4^!-methoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-androst-4-en-3-on erhielt, .

Wurde im obigen Verfahren anstelle von Natriumtrichloracetat Natriumtribrofflacetat verwendet, so erhielt man die entsprechenden Dibrommethylenpropenylderivate.

B e i s ρ i e-1 3

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g T^-fPropadien-i'-ylJ-^B-hydroxy-östr-4-en-3-on in 10 ecm Diäthylenglykoldimethyläther wurde inner— .halb von 2 Stunden unter Rühren eine Lösung aus 35 Äquivalenten Natriumfluor— dichloracetat in 40 ecm Diäthylenglykoldimethyläther eingetropft. Nach einer weiteren Stunde unter Rückfluß wurde die Mischung filtriert, das FiItrat -■, zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Methylsnchlorid eluiert wurde; so erhielt man 17^-(2',3'-Fluorchlprmethylenprop-1'-en-1'-yl)-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on.

Beispiel 4

Zu" einer Lösung aus 1,4 Äquivalenten Phenyl-ffluordichlormethyl)-quecksilber und 1,4 Äquivalenten NaJ in 20 ecm Benzol wurde etwa 0,*3 g 17B-Acetoxy-1*Ai-(propadien-1'-yl)-östr-4-en-3-on zugefügt, die Mischung zum Rückfluß erhitzt und 18 Stunden unter Rückfluß reagieren gelassen. Dann wurde sie auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wurder zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol eluiert

.109831/2124 . \

- 14 - 2101313

wurde; so erhielt man 17i3-Acetoxy-1"#-(2· ,a'-fluorchlormethylenprap-IHjn-i¹-y1}-östr-4-en-3-on.

Wurde das obige Verfahren mit Phenyl-(chlordibrommethyl)-quecksilber, Phenyl-(trichlormethyl)-quecksilber und Phenyl-(tribrcmmsthyl)-quecksilber wiederholt, so erhielt man die Fluorbrom-, Bromchlor-, Dibrom- und Dichlormethylenpropenylderivate.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 2 g 173-^cetoxy-17i(-(propadier>-1^l-yl}-östr-4-en-3-on in

t *

100 ecm Cyclohexan, die auf OG. abgekühlt war, wurdffiunter Rühren 20 Aquiva-

Kaliumlente CHBr₃ und 20 Äquivalente festes/tert.-ßutoxyd zugefügt. Die Mischung

wurde 6 Stunden bei 0⁰C.reagieren gelassen, in Wasser gegossen und das Rohprodukt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Als Produkt erhielt man ^B-Acetoxy-!?^-^¹ ,a'-dibrommethylenprap-i'-en-i'-ylJ-östr-^-en-S-on, das durch Chromatographie auf Tonerde und Umkristallisation aus Pentari gereinigt wurde.

Beispiel 6

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 2 g 17ß-Acetoxy—17^—(propadien—1'-yl)-androst-4-en-3-on in 50 ecm Benzol wurden 15 molare Äquivalente Bis-(brommethyl)-quecksilber in 20 ecm Benzol eingetropft, die Mischung 18 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol und Benzol/Äther-Mischungen eluiert wurde. Sie erhielt.man 17ß-Acetoxy-17i(-(2^l ,3'-dihydromethylenprop-1 · -en-1 · -yl)-androst-4—en—3-on.

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Beispiel 7

1 g 17ß-Acetoxy-1^j(-(2· ,S'-fluorchlormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-^-en-S-on (hergestellt gemäß Beispiel 4) wurde in 25 ecm Benzol, das 0,2 g Di-tert.-butylperoxyd enthielt, dem 14 molare Äquivalente Tri-n-butylzinnhydrid zugegeben waren, gelöst und die Mischung auf 8ü°C. erhitzt, 16 Stunden bei dieser Temperatur reagieren gelassen, abgekühlt, filtriert, mit Vtosser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan und Hexan/Benzol-Mischungen eluiert wurde. So erhielt man 17ß-Acetoxy-1'^-(2· ,S'-monofluormethylenprop-i'-enr-V-yl)-anurost-4-en-3-ol. J

In ähnlicher Weise wurden T7ß-Acetoxy—17ί(—(2¹,S'-dichlormethylenprop-i'-en-1'-yl)-östr-4-en-3-on und 17B-Acetoxy-1"$(-(2^f,^•-dibrommethylenprop-i'-en-i·- yl)-üstr-4-en-3-on umgesetzt, wodurch man 17B-AcBtOXy-i^-f 2*_f3'-hydrochlormethylenprop-1'-en-1^l-yl)-östr-4-en-3-on und 17ß-Acetoxy-1'3i{2¹,3'-hydrobrommethylenprop-1·-en—1'-yl}-östr-4-en-3-an erhielt.

Beispiel B

1 g des genüil Beispiel 1 hergestellten 17ß-Acetoxy-17|(-(2^t ,3'-difluormethylenprop-1^l-en-1^t-yl)-östr-4-en-3-on v/urde bei Zimmertemperatur 15 Stunden mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ecm Wasser und 90 ecm Methanol stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser extrahiert. Nach Eindampfen des £thylacetates von diesen Extrakten erhielt man 17ß-Hyaroxy-17<(-(2¹,3^f-difluormethylenprop—it-en-1¹-ylj-östr-S—en-S-cn, das abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. ·*

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Beispiel 9

is in Beispiel 8 erhaltene 17fl-Hydroxyöstrenon wurde in 60 ecm wasserfreiem /etrahydrofuran gelöst, dann wurden 1,2 molare Äquivalente Äthylmagnesiumbromid in Äthsr zugefügt. Nach einigen Minuten wurden 1,2 molare äquivalente Propionylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17ß-Propionoxy-1li-(2^l,3^l-difluormethylenprop-1^len-1*-yl)-östr-4-en-3-on.

Beispiel 10

2 ecm Dihydroypran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17ß-Hydroxy-1'^^r-(2^l ,3·-αϊ-fluormethylenprop-i^-en-V-ylJ-östr-^-en-S-on (hergestellt gemäß Beispiel 8) in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm ab— destilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p—Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17ß-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-1'üi-(2¹,3^l-difluormethyienprop-1^I-en-1^f-yl)-östr-4-en-3-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Nach dem obigen Verfahren wurde andere ^B-Hydraxy-i^-fdihalogenmethylenpra-V-ertf'-yl)-verbindungen in die entsprechenden 17ß-(Tetrahydropyran-2^l-yloxy)-derivate umgewandelt, wie z.B. 17ß-(Tetrahydropyran-2'-yioxy}-1'^-(2¹,3·-. dichlormethylenprop-i'-en-i'-ylj-ie-methylöstr-i-en-a-on, 3ß-Acetoxy-17ß-(tetrahydropyran-2^l-yloxy)-17(ji-(2^t ,S'-dibrommethylenprop-i'-en-1'-yl)-androst-4-en usw.

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Beispiel V^

Eine Lösung aus 1 g νθ-ΗγάΓθχ.γ-17^-[2* ,S'-difluormethylenprop-i'-en-i'-yl)-östr-4-en-3-on (hergestellt gemäß Beispiel 8) in 50 ecm,Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumalu— miniumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm V/asser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung wurde filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Der vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 1^(—(2',3*- Difluormethylenprop-i'-en-i'-yli-östr-A-en-SB.^ß-diol, das durch Umkristalli- | sation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt wurde.

Wurde das obige Verfahren mit "den anderen, oben beschriebenen 3-Keto-17ßhydroxyverbindungen wiederholt, so erhielt man die 3ß,17ß-Diolderivate, wie z.B. ^-(S'-Methyl·^¹ _f3^l-dichlormethylenprop-1^l-en-1'-yl)-östr-4-fen*3ß, 17B-diol, 17o(-(2', 3· -Bromchlormethyl enprop-1 '-en-i'-ylJ-androst-^en-Sß, 17ß-diol usw.

Beispiel 12

Zu einer Lösung aus 1 g M^-[2^% ,S'-Difluormethylenprop-i'-erri'-ylJ-östr-^- en-3ß,17ß-diol (hergestellt gemäß Beispiel 11) wurde 1 g Essigsäureanhydrid \ in 50 ecm Pyridin zugefügt und die Mischung 5 Stunden stehen gelassen. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser ausgefällt und der Niederschlag abfil— triert und getrocknet. Das feste Produkt war 3ß-Acetoxy-17ii-(2^l,S'-difluormethylenprop-i'-en-V-ylJ-östr-A-en-^ß-ol, das ajs Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. . * -

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Beispiel 13

Zu einer Lösung aus 0,5 g 17ß-Acetoxy-17i{-(2'_f3'-difluormethylenprop-1'-en-1¹-yl)-östr-4—en-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 30 Minuten g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt und die Miscnung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser f/ischung wurden 5 ecm Äthylacetat und 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißen Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben ^B-Acetoxy—1"Äi-(2· ,S'-difluormethylenprop-V-en—i'-ylj-östr-^- en~3B-ol_f das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan v.eiter gereinigt wurde.

Das so erhaltenen 17ß-Acetoxy-östr-4-en-3-ol wurde mit 10 ecm Dihydropyran in Anwesenheit von 0,1 g p-toluolsulfonylchlorid und 25 ecm Äther umgesetzt und ergab das entsprechende 33-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)—ITcC-[Z* ,3'-Uifluormethylenprop-i'-en-i'-yl}—17B-acetoxy—östr-4—on. Durch Verwendung von Dihydrofuran in der obigen Reaktion erhielt man das entsprechende 3i3-(Tetrahydrofuran-2'—yl-oxy)—derivat. Das 3i5-Tetrahydropyran-17ß-acetoxyderivat wurde durch Reaktion mit Kaliumhydroxyd und Methanol unter Rückfluii zur 17ß-Hydroxyverbindung umgesetzt.

Nach dem obigen Verfahren wurde andere 17Λ-(2'_f3'-Difluormethylenprop-1'-επί¹—yl)-östr-4-en-3-ole in die entsprechenden 33-Oxy-dErivate umgewandelt, wis 3ß-iTetrahydropyran-2^I-yloxy)-17K-(2',3'-difluormethylenprop-1'-en-1 '-ylj-

östr-4—en—3-ol,

3ß-(Tetrahydrofur&n-2^I-yloxy)-174-(2^I ,S'-difluomiethylenprop-i'-sn-i'-yl)-

östr~4-en-3-ol,

3ß-(4'-fJlEthoxytetrahydropyran-4^I-yloxy)-17ö(-(2^l ,a'-diflucrmEth/lenprap-i'-an-

1'-yl)-östr-4-en-i?ß-ol_t

10 9 8 3 1/212*

3B-(Tetrahydropyran-2^I-yloxy}-17*(-(2»,3¹ -üifluormethylenprap-1'-en-1 ·~yl)-

androst-4-en-17ß-ol,

3ß-(Tetrahydrofuran-2'-yloxy)-17₄(-(2^l,3¹~difluormethylenprop-1'-en-1·-yl)-

androst-4-en-17B-ol usw.

Beispiel 14

Eine Lösung eus 1 ,y S-Methoxy-^-^'-methylpropadien-i'-ylJ-östra-ijSjöt 1O}-trien-17ß-ol in 1OQ ecm Benzol, die 1,2 Äquivalente Phenyl-(tricblormethyl)— quecksilber enthielten, wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wurde daa erhaltene 3-Methoxy-17<(-(1'-methyl-2^r,S'-dichlor- J methylenprop-i'-en-i*—yl)-östra-1,3,5(10j—trien-17ß-ol aus Aceton/Äther umkristallisiert.

In ähnlicher Äeise wurden S-Acetoxy-ITX-fpropadien-i'-ylJ-östra-ijS^t10)— trien-17ß-ol, S-Acetoxy-i^i-fpropadien-V-ylJ-^ß-propionoxyöstra-i,3,5( 1C)-trien, 3-Acütoxy-17i(-(propadien-1'-yl)-18-äthylöstra-1,3,ü( 1D)-trien-17ß-ol und 3-Acetoxy-1li-(propadien-1'-yl)-iB-methylöstra-l,3,5(10)-trien-i7B-ol mit Phenyl-(trichlormethyl)-quecksilber umgesetzt, wodurch man die entsprechenden 17/-(2' ,S'-Dichlormethyleriprop-i'-en-i'-ylJ-derivate erhielt.

Beispiel 15 ύ

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g 17B-Acetoxy-17i(-(propadien-1'-yl)-östra-1,3,5(iOJ—trien-3-ol in 50 ecm Dimethoxyäthan wurden 4 molare Äqui-

und valente Phenyl-(fluordichlormethyl)-quecksilber /4 molare Äquivalente Natriurojodid zugefügt. Nach 18 Stunden unter Rückfluß wurde die Mischung filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol und Benzol/Hethylenchlorid eluiert wurde; sio erhielt man ^B-Acetoxy-I?^-^¹ _f3'-fluorcnlormethylenprop-V-en-1·- yl)-östra-1,3,5(10}-trien-3-ol.

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In ähnlicher Weise erhielt man aus

3-Methoxy-17«(-(propadien-1'-yl)-17ß-acetoxy-18-methylöstra-1,3,5(1O)-trien, 3-Methoxy-17e(-( 1 »-methylpropadien-1 '-yl)-17ß-acetoxy-östra-1,3,5( 1O)~trien, ' ,3'-dimethylpropadien-1 '-ylJ-^ß-acetoxy-ID-äthylöstra-

1,3,5(iO)~trien,

3_f17ß-Üiαcetoxy-17dl·(pΓOpadien-1^l-yl)östra-1,3_f5(10)-trien_f 17o(-( 1' -Methylpropadien-1' -yl)-17ß-acetoxy-östr-4-en-3-on, 17fl[-(Propadien-1' -yl) -^ß-acetoxy-androst-^-en-S-on, 17^-(Propadien-1'--yl)-17ß-hydraxy-16--rnethyl-androst-4-Gn-3-on und 17^-(Propadien-1' -yl)-17ß-hydroxy- 1B-methylöstr-4-en-3-on die folgenden Verbindungen:
3-Methoxy-17(j(-(2· ,3'-fluorchlormethylenprop-1 '-en-1 '-yl)-16-methylöstra- .

3-t^ethoxy-17i(-( 1 '-methyl-2¹ ,S'-fluorchlormethylenprop-i '-en-1 '-yl)-17ß-acet-

oxyöstra-1,3,5(10)-trien_f

3-Methaxy-174(-( 3¹,3¹ -dirnethyl-2¹,3¹ -f luorchlormethylenprop-1' -er*' -yl)-17ß-

acetoxy-1£>-äthylöstra-1,3,5( 1ü)-trien_f

St^ß-Diacetoxy-^^-fZ'_f3'-fluorchlorprop-1^l-en-1^l-yl)-östra-1,3,5(iD)-trien, 17|(-( 1'-f.iethyl-2· _f 3'-fluorchlorprop-i'-en-1'-yl)-17ß-acetoxy-östr-4-en-3-on,

17<(-( 2¹,3' -Fluorchlormethyl enprop-1 · -en-1' -ylJ-^ß-hydroxy-IS-methyl-androst-

4—en-3-οπ und

17j[-( 2¹,3¹ -Fluorchlormethyl enprop-1 · -erri' -yl)-17ß-hydroxy-18-methylöstra-4-

. '- en-3-on.

Wurde im obigen Verfahren Phenyl-(chlordibrommbthyl)-quecksilber verwendet,

so erhielt man die entsprechenden Chlorobromderivate, vd.e z.B.: 17ß-Acetoxy-17|<-(2' ,S'-chlorbrommethylenprop-i'-en-i¹— yl)-östra-1,3,5( 10)-

trien-3-ol,

3-Methoxy-17/-( 2', 3' -chlorobrommethylenprop-i · -en-1' -yl)-18-methylöstra-

r 1,3,5(iü)-trien,

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3-Methoxy-17i>(-( 1' -methyl-2¹,3¹ -chlorbbrommethylenprop-i · -en-1' -yl)-17ß-acet-

oxyästra-1,3,5(iO}-trien,

3-Methoxy-1lö(-( 1',3¹ -dimethyl-2¹,3¹ -chlrobrommethylenprop-i'-en-1'-yl)-17fi-

acetoxy-18-äthyl-östra-1,3,5(10)-trien,

Durch Verwendung von Phenyl-(trichlormethyl)-quecksilber im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Dichlorderivate, wie z.B.

17ß-Acetoxy-17fl(-(2^I,S'-dichlormethylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-I.S.Sf10)-

" trien-3-ol.

Beispiel 16 i

Eine Lösung aus 1 g 17ß-Acetoxy-17«{-(2¹,S'-fluorchlormethylenprop-i'-en-i¹-yl)-östra-1,3,5(iO)-trien-3-ol (hergestellt gemäß Beispiel 15) in 60 ecm wasserfreiem Äther wurde mit 7,5 molaren Äquivalenten Äthylmagnesiumbromid in Ähter und HaCh₁ einigen Minuten_mit 7,5 molaren Äquivalenten Chloracetat behandelt. Die Mischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde. So erhielt man 3,l7l3-Diacetoxy-17^-(2',S-fluorchlormethylen-prop-i'-en-i'- J yl)-östra-1,3,5(10}-trien, das aus Aceton/Hexan ümkristallisiert wurde.

Wurde im obigen Verfahren anstelle von Chloracetat Chlorpropionat verwendet, so erhielt man die entsprechenden 3-Propionoxy-17ß-acetoxy-östratrieh-derivate.

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- 22 - 2101313

Beispiel 17

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17ß-Acetoxy-17i(-(2·,3'-fluorchlormethylenprop-1'-en-1'-yl)-üstra-1,3,5(iü)-trien-3-ol (hergestellt gemäß Beispiel 15) in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, und zur abgekühlten Lösung wurde 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde üei Zimmertemperatur 4 Tage stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt nran 3-Tatrahydropyran-2'-yloxy-17ß-acetoxy-1'^-(2ⁱ,3'-fluorchlormethylenprop-1'-en-i'-yl)-östra-1,3,5(iO)-trien.

Durch Verwendung von Dihydrofuran anstelle von Dihydropyran im obigen Verfahren erhielt man das entsprechende 3-(Tetrahydrofuran-2·—yL—oxy)-derivat.

Beispiel 18 ' ·

Eine Lösung aus 1 Äquivalent 17^-Acetoxy-17_!/-(2^I ,S'-fluorchlormethylenprop-i¹-en-1'-yl)-ästra-1,3,5(10)-trien-3-ol (hergestelltl gemäß Beispiel 15) in 30 ecm Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt, und zur Eliminierung von Feuchtigkeit v/urden etwa 2 ecm abdestilliert. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann wurde 1 Gramm-Äquivalent Natriumhydrid und anschließend 1,5 chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 ecm Benzol innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurde der Niederschlag aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und eingedampft; so erhielt man S-Cyclopentyloxy-^ß— acetoxy-17e(-( 2¹,3' -f luorchlormethylenprop-1' -errf' -yl)-ös£ra-1,3,5( 10)-trien, das durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde.

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B ΰ i s ρ i c 1 19 ·

[line Lösung aus 1 g 3-{Tctrahydn3pyran-2'-yloxy}-17ß-acGfcoxy-i1%C-(2^l ,3'-fluorclilormathylenprop-1*-en-1^l-yl)-ästra-1,3,5(i0)-trit2n (hergestellt gemäß Beispiel 1?) in 5ü ccn !.!ethanol ivurde 3 Stunden mit einer Lösung aus 0,2 g Kaliumhydroxyd in 1 ecm »",asser zura Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eisrasser nogossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gc-.\a3chen und getrocknet; so erhielt man 3-(Tetrahydropyran-2¹ -yloxy)-17ai-{2' ,3*-fluorchlorrnethylenpro-i· ne-1 ·-yl)-üstra-1,3,5( 10)-trien-17ß-ol.

Wurde in der obigen Heidction ein 3-(Tetrahydrofuran-2'-yloxy)-17ß-acetoxy- ™ östratrien verwendet, so erhielt raan das entsprechende 3-(Tetrahydrofuran-2-yloxy)-17ß-ol.

Das oben erhaltene 3-{Tetrahydropyran-2*-yloxy)-1'j(-(2^l ,3'-fluorchlqrmethyler>prop-1'-en-1^l-yl)-üstra-l,3,5(10)—trien-17ß-ol kann auch mit konz. HCl in wässrigem Aceton zum entsprechenden 3,17B-Üiol hydrolysiert werden. Das so erhaltene Diol wurde mit Essigsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt und ergab das 3-Acetoxy-17ß-hydrnxyder±vat.

Das 3-Acetoxy-östra-i,3,5-tr±en-17B-ol—derivat wurde mit Dihydropyran in Benzol ä gemäß Beispiel 16 umgesetzt und ergab das 3-Acetoxy-17ß-(tetrahydropyran-2'-ylaxy)-1?ei-(2· ,S'-fluarchlorroethylenprop-i'-en-i'-ylJ-östra-i,3,5( 10)-trien.

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Beispiel 20

Eine Mischung aus 2 g 17ß-Acetoxy-1'/5?(^t-(2^l ,S'-fluorchlormethylenprop-i'-en-1'-yl)-östra-1_f3₍5(10}-trien-3-ol in B ecm pyridin und A ecm Benzoylchlorid wurde eine Stunde auf V/asserdampfbadtemperaturen erhitzt. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3-Benzoylaxy-17ß-acetoxy-17f^- (2' ,3^l-fluorchlormethylenprop-1'-en-1^l-yl)-östra-1.,3,5( lOj-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan:Hexan weiter gereinigt v/urde.

Das obige Verfahren liefert mit anderen erfiridungsgemäßen 3-Hydroxyverbindungen die entsprechenden 3-Benzoyloxyderivate.

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Claims (17)

1. Pa tentansprüc he
   /' 1.—/Steroidverbindungen der allgemeinen Teilformel:

   (D ·

   in welcher R, für H, eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl steht; R₂, R₃ und R« unabhängig voneinander für H oder eine niedrige Alkylgruppe stehen; R₁- H oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und X und Y unabhängig voneinander für H, F, Br oder Cl stehen.
2. 2.- Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß den folgenden Formeln;

   (II)

   (III)

   10 9 8 3 1/2124

   in welchen R₁ für H, eine carboxylische Acylgruppc mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder 4-f.lethaxy-tt;truhydropyran-4-yl steht; Rp, R-, und R- unabhängig voneinander Tür H odor eine niedrige Alkylgruppe stehen; R_c- H oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet; R_ß für H, niedrig Alkyl, Acyl, Cyclopsntyl, Tetrahydropyran-2-yl

   oder Tetrahyarofuran-2-yl steht; R₇ Oxo oder die Gruppe HgMxi bedeutet, wobei Rg für Wasserstoff, Hydroxy, Tetrahydropyran-2¹-yloxy, Tetrahydrofuran-2¹-yloxy oder eine carboxylische Acyloxygruppe mit v;eniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, Rq H oder Methyl bedeutet und X und Y unabhängig voneinander £ . für H, F, Br oder Cl stehen.
3. 3.- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß R , FU' R31 R4 ^unc* R5 jev/eils für Wasserstoff stehen und FL. Methyl bedeutet.
4. 4,- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß R. für Acetoxy steht, R₂ Methyl bedeutet, R„, R und R₁. jeweils für -Wasserstoff stehen und Rg Methyl bedeutet.
5. 5,— Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R„_f R₃ und R jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen.
6. 6.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R„, R_ und R. jeweils für Wasserstoff stehen.
7. 7.- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel III,'dadurch gekennzeichnet, daß R_ für Wasserstoff steht.
8. 8,- Verbindungen nech Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- für Wasserstoff steht.
9. 9.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, tiyß R₀, H , R und Rp jnvveüls für V.'asrnrstnff stt.'K'n.
10. 1U,- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß R„, R₃, R^, R_c und R_fa jeweils für Wasserstoff stehen.
11. 11.- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel II, dadurch g'eken η zeichnet, daß OR₁ für Hydroxy steht, Π- Wasserstoff bedeutet, R₅O Hydroxy oder Methoxy bedeutet und X und Y unabhängig voneinander für H oder F stehen.
12. 12.- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß

    OH₄ für Hydroxy ader Acetat steht, Rp₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₀ ¹ H ° ⁷

    für Oxo oder die Gruppe H_3iVJJ steht, in welcher R_g Wasserstoff odür Hydroxy bedeutet, und X und Y unabhängig voneinander für H oder F stehen.
13. 13.- Verfahren zur Herstellung von 1%<-(2' ,S'-f.iethylenprop-i'-en-i'-yl}-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ci-Propadiensteroid mit einem Dihalogencarbenvorläufer unter reaktionsfähigen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden Yä£-[2* ,S'-üihalogenmethylenprop-i'-en-i'-yl)-steroids behandelt.
14. 14.- Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Dihalogencarbenvorläufer ein Alkalimetallsalz einer Trihalogenessigsäure verwendet wird.
15. 15,- Verfahren nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß das ™

    17/-(2* ,S'-üihalogerenethylenDrop-i'-en-V-ylJ-staroid mit einem Reduktionsmittel unter reaktionsfähigen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden 17rf-(2·,S'-Cihydromethylenprop—V-en-i'-ylJ-steroids behandelt wird.
16. 16.- Verfahren nac^ Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Tri-n-butylzinnhydrid verwendet und die Reduktion in Anwesenheit von Di-tert,—butylperoxyd durchgeführt wird.

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17. 17.- Verfahren zur Herstellung von 17fli-(2',G'-Methylenprop-i'-en—1'-yl)-steroiden der Formeln:

    (II)

    (III)

    in welchen R. für Wasserstoff, eine carboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl steht; Rp, R„ und R. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen; R₅ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe.bedeutet; R_ß für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Acyl, Cyclopentyl, Tetrahydropyran-2-yl oder Tetrahydrofuran-

    2-yl steht; R₇ Oxo oder die Gruppe Rg_n^J bedeutet, in welcher R_g für Wasserstoff, Hydroxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydrafuran-2'-yloxy oder eine carboxylische Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, R„

    Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X und Y unabhängig voneinander für H, F₁ Br oder Cl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ef-Pröpadiensteroid mit einem Dihalogencarbenvorläufer unter reaktionsfähigen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden 17_fi(-(2^l _f3^:-Dihalogenmethylenprap-1'-en-i'-ylj-steroids behandelt. · ,

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    18,- Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dafl als Dihaloyencarbenvorlciufer ein Alkalimetallsalz einer Trihalogenessigsäure verwenuet wird. ■

    19,- Verfahren nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß das 17^- (2¹,3'-Dihalogenmethylenprop-i'-en-i'-yl)-steroid mit einem Reduktionsmittel unter reaktionsfähigen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden 17οί-(2',3'-Dihydramethylenprop-i'-en-— 1'-yl)-steroids behanaelt wird.

    2o.- Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, üali man als

    Reduktionsmittel Tri-n-butylzinnhydrid verwendet und die Reduktion in Anwesen- ^ heit von Di—tert.—butylperoxyd durchgeführt wird.

    Der Patentanwalt:

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