JP4749550B2 - アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明はステロイドホルモンの分野に関する。これは比較的に古い分野であり、多くの異なるホルモン活性及び医学的用途を得るために共通のステロイド骨格を非常に多種多様に置換することは公知であり、基本的な構造−活性関係は公知であると認められる。驚くことに、この十分に研究されている分野において、完全に新規な発見から本発明が導き出され、本発明により新規なアンドロゲンが提供される。
【０００２】
テストステロンやエストラジオールのような天然のステロイドホルモンは１４α及び１７βの配置を有する。本発明は、反対の配置、すなわち１４β，１７αで特徴付けられる新規ステロイドの予期せぬ知見に基づく。本発明のステロイドは（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドであり、これらは共通してアンドロゲン活性を有することが判明した。前記化合物の医学的用途は当業界で今まで知られていなかった。前記化合物はアンドロステロンの部分合成における中間体としてのみ開示されている。Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｎｏ．６，２６９８−２７０６（１９５７）及びＤａ Ｓｉｌｖａ Ｃｏｍｐｏｓ Ｎｅｖｅｓ，Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，５３，Ｎｏ． １２，ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． １４４２ａ（１９５９）を参照されたい。
【０００３】
よって、本発明は医薬品として使用するための前記ステロイドに関する。本発明は、１つ以上の前記ステロイドを医薬的に許容され得る助剤と共に含む医薬組成物にも関する。ただし、ステロイド骨格の炭素原子Ｎｏ．１１は置換基として単素環式または複素環式アシル基を有していない。後者のディスクレマーは欧州特許出願公開第２７７０６７６号明細書の開示に基づく。この開示は、１１−アリール置換基を有する抗プロゲスタゲンに関し、該化合物は抗プロゲスタゲン活性を有するステロイドの代表例である。また、２つの実施例では、異なる立体配置を有する２つの化合物の混合物が製造されており、前記混合物中の成分は１４β，１７α配置を有する化合物である。
【０００４】
本発明の化合物は、１７−ヒドロキシメチル基を有するという要件及び配置が１４β及び１７αであるという要件により十分特徴付けられる。換言すると、ステロイド骨格の炭素原子上または置換基上の任意の置換基の正確な種類は本発明において特に重要でない。ステロイド化学の当業者は、実際使用し得る置換基を十分理解している。
【０００５】
従来、非天然な１４β，１７α配置を有するステロイドは有機化学の分野で幾分注目されていたことに留意すべきである。例えば、３０年以上前の文献であるＣｒａｂｂｅ，Ｐ．ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９（１９６７）を参照されたい。偶然にも、この文献には、化学中間体として１つの（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド、すなわち２０−ヒドロキシ−１４β，１７α−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オンが記載されている。また、化合物そのものとして公知の他の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド類は、（３β，５α，１４β，１７α）−プレグナ−３，２０−ジオール及び（３β，１４β，１７α）−プレグナ−５，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオール（Ｓｈｏｐｐｅｅ，ＣＷら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２７，２４６（１９４４）及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６１０（１９６２）参照）、及び（１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（Ｃｒａｂｂｅ，Ｐら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９（１９６８）参照）である。本発明が化合物に関する限り、本発明ではこれらの公知化合物を請求の範囲から排除している。この発明は、また５α，１４β，１７α−プレグナン−３β，１７，２０−トリオール３，２０−ジアセテート（ＣＨＥＭ．ＢＵＬＬ．Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．１１，１９６８，ＰＰ．２２２３−２２２７）を差し控える。
【０００６】
本発明は、特に下記構造式を有するステロイド、またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、プロドラッグ及び前駆体に関する。
【０００７】
【化４】

上記式中、
Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、
Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン環を形成し、
Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、
点線は任意の結合を示す。
【０００８】
式Ｉの定義に使用されている用語「Ｃ_１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。同様に、用語「Ｃ_１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、最も好ましいアルキル基はメチル及びエチルである。
【０００９】
用語「Ｃ_２−６アルケニル」は少なくとも１個の二重結合及び２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子を有し、例えばビニル及びプロペニルである。
【００１０】
用語「Ｃ_２−６アルキニル」は少なくとも１個の三重結合及び２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は２〜４個の炭素原子を有し、例えばエチニル及びプロピニルである。
【００１１】
用語「Ｃ_１−６アルキリデン」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキリデン基を意味する。好ましいアルキリデン基は１〜４個の炭素原子を有し、最も好ましくはメチレンである。
【００１２】
用語「Ｃ_２−６アルケニリデン」は２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニリデン基を意味する。好ましいアルケニリデン基は２〜４個の炭素原子を有し、例えばエチニリデンである。
【００１３】
用語「Ｃ_３−６シクロアルキル」または「Ｃ_３−６シクロアルカン環」は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルカン環を意味し、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンである。
【００１４】
用語「Ｃ_５−６シクロアルケニル」または「Ｃ_５−６シクロアルケン環」は少なくとも１個の二重結合及び５または６個の炭素原子を有するシクロアルケン環を意味する。
【００１５】
用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基を意味し、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキキシ、ペンチルオキキシ及びヘキシルオキシである。同様に、用語「Ｃ_１−４アルコキシ」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基を意味する。好ましいアルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を有し、最も好ましいアルキルオキシ基はメチルオキシである。
【００１６】
用語「Ｃ_１−１５アシル」は１〜１５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル等である。Ｃ_１−１５アシルの定義には、［Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、ベンゾイル、［［Ｃ_１−１２アルキル］Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［［Ｃ_２−１２アルケニル］Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［［Ｃ_２−１２アルキニル］Ｃ_３−６シクロアルキル］カルボニル、［［Ｃ_１−１０アルキル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、［［Ｃ_２−１０アルケニル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、［［Ｃ_２−１０アルキニル］Ｃ_５−６シクロアルケニル］カルボニル、Ｃ_１−９アルキルベンゾイル、Ｃ_２−９アルケニルベンゾイル、Ｃ_２−９アルキニルベンゾイルも含まれる。Ｃ_１−１５アシルの定義には、ジカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばヘミ−マロイル、ヘミ−スクシノイル、ヘミ−グルタロイル等も含まれる。好ましくはヘミ−スクシノイルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。ハロゲンがＲ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_９〜Ｒ_１４の定義のようにアルキル基の置換基であるときには、Ｃｌ及びＦが好ましく、Ｆが最も好ましい。
【００１８】
本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド誘導体は天然の配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有すると理解されたい。
【００１９】
本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド誘導体は天然の配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有し、１つ以上の追加のキラル炭素原子をも有する。従って、前記化合物は純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマー混合物として得られ得る。純粋なジアステレオマーの入手方法は当業界で公知であり、例えば結晶化またはクロマトグラフィーである。
【００２０】
治療に使用するためには、式Ｉを有する化合物の塩は医薬的に許容され得る対イオンを有するものである。しかしながら、式Ｉを有する酸の塩、すなわちＲ_１が（Ｈ，ＯＳＯ_３Ｈ）またはＲ_１５がＳＯ_３Ｈである化合物は例えば医薬的に許容され得る化合物の製造または精製において使用され得る。医薬的に許容され得るかに関係なく、すべての塩が本発明の範囲に包含される。本発明の酸の塩としては、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）及び有機塩基（例えば、アンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミン等）から誘導される塩が例示される。
【００２１】
包括的に上記した本発明の化合物は予期せぬアンドロゲン活性を有する。アンドロゲン活性は各種方法で測定することができる。例えば、アンドロゲン活性は、ヒト乳ガン細胞（ＭＣＦ−７細胞系）由来の細胞質アンドロゲン受容体を用いてインビトロで測定することができる。Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．ら，インビトロ及びインビボ条件下でのナンドロロン及びテストステロンの受容体結合性の比較(Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions)，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２，８３１−８３６（１９８５）参照。ヒトアンドロゲン受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用し（インキュベーション時間１６時間、温度４℃）、（Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９，１５６３−１５７０（１９８０）に記載されている方法に従って）５α−ジヒドロテストステロンの親和性と比較することができる。本発明の化合物の転写促進アンドロゲン活性は、例えばヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）及びマウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）及びルシフェラーゼ受容体遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において測定し得（インキュベーション時間１６時間、温度３７℃）、（Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．ら，Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６１，２２２−２２４（１９９８）に記載されている方法に従って）５α−ジヒドロテストステロンの活性と比較し得る。アンドロゲン活性をインビトロで測定するためには、古典的なＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒテストを使用することができる。このテストでは、化合物のアンドロゲン活性（前立腺重量の増加）及び同化活性（挙筋抗（ＭＬＡ）の増加）を７日間毎日投与後に未熟去勢ラットにおいて試験する。Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｇ．ら，改変挙筋抗筋肉法で測定した１９−ノルテストステロン及び他のステロイド類の筋増量活性(Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator anti muscle method)，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８３，１７５−１８０（１９５３）参照。更に、アンドロゲン化合物のＬＨ抑制に対する効果は、成熟去勢ラットにおいてＫｕｍａｒ，Ｎ．ら，７α−メチル−１９−ノルテストステロンの生物学的活性は雄生殖管においてテストステロンの活性ほど増幅しない(The biological activity of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone)，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０，３６７７−３６８３（１９９２）に従って試験し得る。
【００２２】
比較的高いアンドロゲン活性を示す本発明化合物が好ましい。従って、本発明の化合物は、上記構造式中、Ｒ_１がＯであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４がすべて水素であり；Ｒ_４がＨまたはメチルであり；Ｒ_８がメチルであり；Ｒ_１３が水素、または炭素原子Ｎｏ，２０の配置がＳであるときにはＣ_１−２アルキルであり；Ｒ_１５がＨまたはＣ_１−１５アシルであり；二重結合が炭素原子Ｎｏ．４とＮｏ．５の間に存在し、任意に炭素原子Ｎｏ．９とＮｏ．１０の間に存在する化合物である。
【００２３】
本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドは、アンドロゲンホルモンとして特に男性避妊または男性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）において使用され得る。すなわち、例えば男性避妊では、避妊効果を達成するように働くプロゲスタゲン及び低下したテストステロンレベルを高めるように働くアンドロゲンの両ホルモンを投与することを含み得る。或いは、男性避妊をアンドロゲンホルモンのみを投与して実施する。アンドロゲンは部分的にアンドロゲンが欠乏している加齢男性に対してアンドロゲンを補充するために使用され得る。男性に使用した後に、本発明のアンドロゲンを女性に、例えば閉経後女性においてアンドロゲン補充療法として使用することもできる。
【００２４】
また、本発明は、本発明のステロイド化合物を一般教書Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｅｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０年）発行（特に８部：医薬製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)参照）に記載されているような医薬的に許容され得る助剤と混合して含む医薬組成物に関する。本発明のステロイド化合物と医薬的に許容され得る助剤の混合物をピル剤、錠剤のような固体剤型に圧縮し得、またはカプセル剤または座剤に加工され得る。医薬的に好適な液体を用いて、本発明の化合物は溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射剤として、または点鼻スプレーのようなスプレーとして適用され得る。錠剤のような剤型を調製するために、慣用されている添加剤、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等を使用し得る。通常、活性化合物の機能を干渉しない医薬的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明のステロイド化合物はインプラント、膣リング、パッチ、ゲルや他の徐放性製剤中に配合し得る。
【００２５】
投与し得る組成物中の好適な担体には、適量使用されるラクトーン、スターチ、セルロース誘導体等、またはその混合物が含まれる。
【００２６】
更に、本発明は、アンドロゲン欠乏症の治療、例えば男性または女性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）における医薬品の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。従って、本発明は、男性または女性ＨＲＴの分野の治療方法をも包含し、その方法はアンドロゲン欠乏状態の男性または女性に対して（適当な剤型で）上記した化合物を投与することを含む。
【００２７】
更に、本発明は、避妊活性を有する医薬品（当業界では「避妊薬」という用語も使用されている）の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。よって、本発明は避妊の医学的適応症、すなわち避妊方法にも関し、その方法は男性、好ましくはヒト男性に対して（適当な剤型で）上記した化合物を任意にプロゲストロンと併用して投与することを含む。
【００２８】
本発明のアンドロゲンは、男性避妊用キット中にも使用され得る。前記キットは１つ以上のアンドロゲンのみから構成され得るが、プロゲスタゲン投与手段及びアンドロゲン投与手段を含むことが好ましい。後者のアンドロゲン投与手段は上記した本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体からなる。
【００２９】
本発明はまた、アンドロゲン補充を要する（特にヒトの）男性または女性に治療有効量の上記した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドを投与することを含む治療方法に関する。これは、プロゲスタゲンのような不妊薬の投与を含む男性避妊の結果としてアンドロゲンの補充が必要かどうかに左右されない。
【００３０】
更に、本発明は、稔性男性、特にヒト男性に対して避妊有効に十分な用量及びレジメで上記した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドを投与することを含む避妊方法に関する。或いは、本発明が提供する避妊方法は、稔性男性、特にヒト男性に対して不妊薬（例えば、プロゲスタゲン）及び上記した（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドの避妊上有効な組合せを投与することを含む。
【００３１】
本発明化合物は、包括的に有機化学の分野、特にステロイド化学の分野（例えば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．ら，ステロイド化学の有機反応(Organic Reactions in Steroid Chemistry)，第Ｉ巻及び第ＩＩ巻、ニューヨークに所在のＶａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９７２年）発行参照）で公知の各種方法により製造され得る。Ｃ−１４の立体化学が逆であり（１４β−配置）、（置換）１７α−ヒドロキシメチル基を有するステロイドを合成することが重要である。
【００３２】
式Ｉ（式中、Ｒ_１はオキソであり、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１５は水素であり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ_８はメチルであり、Ｒ_１３及びＲ_１４は前記と同義であり、点線はΔ^４二重結合を示す）を有する化合物の製造用の便利な出発物質は、例えば一般式ＩＩ：
【００３３】
【化５】

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_７は水素またはＣ_１−６アルキルである）
を有する化合物であり、後者の化合物の合成は文献に記載されているかまたは一般的方法を用いて製造され得る。
【００３４】
考えられる合成方法では、最初に式ＩＩの化合物を対応する１４β−誘導体に変換させる。３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを環状１，２−エタンジイルアセタールに変換し得、次いでこれを臭素化すると（１６α）−１６−ブロモ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール誘導体が得られる。臭素化は三臭化ピリジニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムまたは当業界で公知の他の臭素化剤（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２２，１０７（１９７３））を用いて実施され得る。１６α−ブロモ化合物をキシレンまたはジメチルスルホキシド中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させると該１６α−ブロモ化合物は脱臭化水素化されて、Δ^１５化合物が得られる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２００５（１９５７）、Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，７７５１（１９９１））。エチレンケタールを温和な加水分解にかけると、例えばアセトン及び水の混合物中でｐ−トルエンスルホン酸で処理すると（上掲Ｊｏｈｎｓｏｎ）、３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体を無水酢酸、酢酸イソプロピルまたは他のアセチル化剤（上掲Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｂｕｌｌ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２４１（１９９０））との酸触媒反応にかけると３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７−オールアセテートに変換される。前記アセテートをホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤（上掲Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）で処理すると、（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール誘導体が形成される。Δ^１４二重結合は例えば活性炭担持パラジウムを用いて水素化され（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｇ．ら，Ｚ．Ｃｈｅｍ．，２３，４１０（１９８３））、その後生じた（１４β，１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール誘導体を酸化すると（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体が形成される（酸化については、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．，有機化学の酸化(Oxidations in Organic Chemistry)，ワシントン・ディー・シーに所在のＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０年）発行参照）。３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体を酸触媒異性化反応にかけると、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン及び３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体の混合物が生じ得、この混合物は上記したようにして（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体に水素化され得る。或いは、前記混合物を分離し、その後（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体を１，４−還元することにより（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンに変換することもできる。
【００３５】
（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体は、以下のようにしても製造され得る。３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体を直接、例えばベンゼン／メタノール中で臭化銅（ＩＩ）と反応させることにより（Ｓｅｇａｌｏｆｆら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２２，９９（１９７３））、または対応するエノールアセテートを臭素と反応させることにより臭素化すると（上掲Ｊｏｈｎｓｏｎ）、１６α−ブロモケトン誘導体が得られる。例えばＬｉＢｒ／Ｌｉ_２ＣＯ_３／ＤＭＦ（上掲Ｂｕｌｌ）と反応させることにより脱臭化水素化すると、通常（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン及び３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体の混合物が生じ、この混合物はその後上記のように処理され得る。
【００３６】
Δ^１５二重結合を導入するための別の方法は、３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの対応するエノールシリルエーテルまたはエノールアセテートへの変換及びパラジウム（ＩＩ）塩との反応（Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１２６９（１９９６）、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５７４７（１９８５））、またはエノラートと２−ピリジンスルフィン酸メチルとの反応（Ｄｉｏｎｎｅ，Ｐ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６２，６７４（１９９７））を含む。
【００３７】
こうして得た（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体は（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体に変換され得る。１７−オキソの１７α−ＣＨ_２ＯＨへの変換は幾つかの方法により実施され得る：
（ａ） １：（１４β）−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体へのウィッティッヒまたはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ａ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐ．２７０，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９６５年）発行、Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３８，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９９０年）発行）。２：例えば９−ＢＮＮ、ジシアミルボランまたはテキシルボランを用いる臭化水素化（例えば、Ｚｗｅｉｆｅｌ．Ｇ．ら，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１３，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９６３年）発行参照）、これにより（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体が生ずる。
【００３８】
（ｂ） １：例えばヨウ化トリメチルスルホニウム／ｎ−ＢｕＬｉとの反応による１７−ケトンの（１４β，１７α）−３−メトキシスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシランへの変換（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，１３５３（１９６５））。２：１７α−オキシランの１７α−ホルミルへの（ルイス）酸触媒異性化反応（Ｒｉｃｋｂｏｒｎ，Ｂ．，包括的な有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)，ｖｏｌ．３，ｐ．７３３，ニューヨーク、オックスフォードに所在のＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９１年）発行）。３：１７α−ホルミルの１７α−ＣＨ_２ＯＨへの還元。
【００３９】
（ｃ） １：１７−ケトンの１７−メチレン化合物への変換。２：例えばｍ−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸を用いる（１４β，１７α）−及び／または（１４β，１７β）−３−メトキシスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシランへのエポキシ化。３：（ｂ）に記載した１７−オキシランの１７−ホルミルへの（ルイス）酸触媒異性化反応。４：１７α−ホルミルの１７α−ＣＨ_２ＯＨへの還元。
【００４０】
（ｄ） １：（ｂ）及び（ｃ）に記載した１７−ケトンの１７α−または１７β−オキシランへの変換。２：（例えばＮａＢＨ_３ＣＮ／ＢＦ_３・ＥＴ_２Ｏを用いる；Ｔｏｎｅ，Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，４５６９（１９８７）参照）１７−メタノールステロイドへのルイス酸触媒還元。
【００４１】
（ｅ） １：トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ；Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３１，２１５１（１９７５）参照）との反応による１７−ケトンの１７−シアノステロイドへの反応。２：水素化ジイソブチルアルミニウムによるシアノ基のホルミルへの還元。３：１７−ホルミルの１７−ＣＨ_２ＯＨへの還元。
【００４２】
（ｆ） １：（Ｐｈ）_３Ｐ＝ＣＨＯＭｅによるウィッティッヒ縮合。２：生じたエノールエーテルの加水分解。３：１７−ホルミルの１７−ＣＨ_２ＯＨへの還元。
【００４３】
（ｇ） １：（ｂ）及び（ｃ）に記載の１７−ケトンの１７α−または１７β−オキシランへの変換。２：（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘導体への除去。３：Δ^１６二重結合の水素化。
【００４４】
（ｈ） １：１７−ケトンの対応エノールトリフレートへの変換（例えば、Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５，４８２１（１９８４）参照）。２：後者のアルキル（１４β）−３−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−カルボキシレートへのパラジウム触媒アルコキシカルボニル化（Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２６，１１０９（１９８５））。３：後者の対応（１４β）−３−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘導体への還元。４：Δ^１６二重結合の水素化。
【００４５】
（ｉ） １：（ｈ）に記載の１７−ケトンの（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−カルボキン酸アルキルへの変換。２：例えば水素化または液体アンモニア中でのリチウムまたはナトリウムによる（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸アルキル誘導体への１，４−還元。３：エステルの１７−ＣＨ_２ＯＨへの還元。
【００４６】
上記方法の幾つか（ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｇ）により、１７α−ＣＨ_２ＯＨ異性体が立体選択的に形成される。他の方法（ｄ、ｆ、ｈ、ｉ）により混合物が生じ得、この混合物はクロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得る。
【００４７】
こうして得た（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体をバーチ還元し（Ｃａｉｎｅ，Ｄ．ら，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２３，ｐ．１，ニューヨーク、Ｗｉｌｅｙ（１９７６年）発行）、次いで生じた（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール誘導体を水素化すると、本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン誘導体が得られる。
【００４８】
任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体は上記したように対応の１７−カルボキサルデヒドに酸化され得る。前記アルデヒドを式Ｒ_１３Ｍ（式中、Ｒ_１３は水素を除き前記と同義であり、Ｒ_１３中に存在する官能基は適当に保護されており、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＣｅＸ_２、ＳｉＲ_３またはＳｎＲ_３である）の（有機金属）化合物と反応させると、通常Ｃ−２０エピマーの混合物である（１４β，１７α）−３−メトキシ−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエンが生ずる。上記したようにバーチ還元し、加水分解後に後者の化合物は分離され得、なお存在する保護基を除去すると、本発明の（１４β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体（式中、Ｒ_１３は水素を除き前記と同義である）が得られる。
【００４９】
任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシ−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを上記したように酸化すると、２０−ケトンが得られ得、次いでこのケトンを式Ｒ_１４Ｍ（式中、Ｒ_１４は水素を除き前記と同義であり、Ｒ_１４中に存在する官能基は適当に保護されており、Ｍは前記と同義である）の（有機金属）化合物と反応させ得る。この場合、バーチ還元し、加水分解し、なお存在する保護基を除去すると、本発明の（１４β，１７α）−１７−（ＣＲ_１３Ｒ_１４ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体（式中、Ｒ_１３及びＲ_１４は水素を除き前記と同義である）が得られる。この方法は、本発明化合物（式中、Ｒ_１３及びＲ_１４はそれらが存在する炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキル環またはＣ_５−６シクロアルケニル環を形成している）を製造するためにも使用され得る。
【００５０】
任意に、２０−ケトンはＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４または他の還元剤との反応により還元され得る。この場合、Ｃ−２０の立体化学が逆の（１４β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体が得られる。
【００５１】
任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール誘導体、すなわちバーチ還元後に得られる生成物は上記したように対応する１７−カルボキサルデヒドに酸化され得る。上記した式Ｒ_１３Ｍの化合物と反応させ、加水分解すると、上記した本発明の（１４β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体が得られる。この反応順序により、置換基Ｒ_１３を導入し得、バーチ還元に耐えないであろう置換基Ｒ_１４をも導入し得る。
【００５２】
任意に、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール誘導体はまた、酸化、Ｒ_１３Ｍとの反応等の前により安定な系、例えば（１４β，１７α）−３，３−ジメトキシエストラ−５（１０）−エン−１７−メタノール誘導体または（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイル（ジチオ）アセタール誘導体に変換され得る。
【００５３】
（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オン誘導体を例えば臭化エチルトリフェニルホスホニウムとウィッティッヒ反応すると、主に（１７Ｚ）−エチリデン誘導体が生じ、これをヒドロホウ素化すると（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール誘導体が生ずる。その後、バーチ還元し、加水分解すると、本発明の（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン誘導体（Ｒ_１３＝ＣＨ_３）が得られる。一方、例えばトリエチルホスホノアセテートを用いてウィッティッヒ−ホルナー反応させると、（１４β，１７Ｅ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オン酸エチルが生じ、これは当業界で公知の方法により（１４β，１７Ｅ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエンが生じ、これをヒドロホウ素化すると（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール誘導体が生ずる。任意に、２０−ヒドロキシ化合物にヒドロホウ素化する前に、前記（１４β，１７Ｅ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オン酸エチルを当業界で公知の方法を用いてホモログ化すると、本発明の（１４β，１７α，２０Ｓ）−１７−（ＣＨＲ_１３ＯＨ）エストラ−４−エン−３−オン誘導体（式中、Ｒ_１３は水素を除き前記と同義である）が得られる。ホモログ化方法は当業界で公知である（Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｊ．ら，Ｃ−Ｃ結合の形成(Formation of C-C Bonds)，Ｖｏｌ．Ｉ〜ＩＩＩ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔに所在のＧｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９７３年）発行）。
【００５４】
Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６及びＣ１７に式ＩＩに定義した以外の置換基を有する式Ｉを有する化合物、またはステロイド核に二重結合を有しないかまたはΔ^４二重結合以外の二重結合を有する化合物は、以下のようにして製造され得る。
【００５５】
Ｒ_１が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ＲがＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルである本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_１はオキソである）の化合物から標準的方法を用いて製造され得る。
【００５６】
Ｒ_２がＣ_１−６アルキルまたはハロゲンである化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_２は水素である）の化合物から標準的方法により得られる。
【００５７】
Ｒ_３がＣ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルである化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_３は水素である）の化合物から標準的方法により得られる。
【００５８】
Ｒ_４が水素またはＣ_１−６アルキルを除き上記と同義である化合物は、例えば（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オンから製造され得、後者の化合物は例えば（１７−β）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン（ＳｙｎｔｅｘのＤＥ １１４３１９９（１９６３））にビニルリチウムまたはビニルマグネシウム化合物を銅（Ｉ）触媒１，６−付加して製造され得る。（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オンへの変換及び７−エテニルからのＣ−７での官能化及び／または不飽和側鎖の構築は標準的方法を用いて実施される。Ｃ−１４での立体化学の逆転及びＣ−１７での側鎖の構築は上記したように実施される。バーチ還元及び生じたエストラ−２，５（１０）−ジエンの加水分解を含めたＣ−１４での逆転及び２つの側鎖の構築に必要な反応ステップの正確な順序は合成方法に共通する方法により指示される。
【００５９】
Ｒ_５がメチルである化合物は、例えば（３β）−３−（アセチルオキシ）アンドロスタ−５，１４−ジエン−１７−オン（Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｆ．Ｓｔ．，Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，７４，５５０６（１９５２））から製造され得る。
【００６０】
Ｒ_６が水素またはＣ_１−６アルキルを除き上記と同義である化合物は、例えば（１１α）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，３３９（１９８３））、（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（Ｃｈｏｅ，Ｙ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，８１６（１９９５））、（１１β）−１１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄ，３０，４８１（１９７７））、または３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１，１７−ジオン環状１７−（１，２−エタンジイルアセタール）（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．ら，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，９４，３５（１９７５））から得ることができる。本発明の１１−置換化合物の製造に必要な反応ステップの正確な順序も、合成方法に共通の方法により指示される。
【００６１】
Ｒ_８がエチルである化合物は、例えば１３−エチルゴナ−４−エン−３，１７−ジオン（Ｂｒｉｔｏ，Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２６，６２３（１９９６））から製造され得る。
【００６２】
１４β−置換化合物は、（１７β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール誘導体を１４−置換（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン化合物に変換し得るＢｕｌｌの方法（Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３７（１９８７））を多少改変することにより得ることができる。後者の化合物は、上記した方法により本発明化合物に変換され得る。
【００６３】
１５−置換化合物は以下のようにして製造され得る。（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体に式Ｒ_１０Ｍ（式中、Ｒ_１０は上記と同義であり、Ｒ_１０中に存在する官能基は適当に保護されており、Ｍは上記と同義である）の（有機金属）化合物を共役付加すると、Ｃ−１５が置換されている（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体が生じ、次いでこの誘導体は上記のようにしてＣ−１５が置換されている本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン誘導体に変換され得る。
【００６４】
１６−置換化合物は、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体のＣ−１６をアルキル化することにより得られ得、通常１６−β異性体が主に形成される。任意に、脱プロトン化し、加水分解することにより、Ｃ−１６の立体化学を逆転することができる。
【００６５】
１５，１６−メチレン誘導体は、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンをヨウ化トリメチルスルホキソニウム／塩基と反応させて（１４β，１５β，１６β）−３−メトキシ−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを生成し、次いで上記のように処理しすることにより得ることができる。
【００６６】
式Ｉを有する１７β−置換化合物は、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−カルボン酸アルキルをアルキル化して得ることができる。
【００６７】
Ｒ_１５がＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルである本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ_１５は水素である）の化合物から当業界で公知の方法を用いて得られる。
【００６８】
ステロイド核に不飽和を有さない本発明の化合物は、Ｒ_１がオキソであるΔ^４化合物から製造される。
【００６９】
Δ^{５（１０）}二重結合またはΔ^４，９ジエン系を有する本発明の化合物は、バーチ還元後に得られるΔ^{２，５（１０）}ジエンから製造される。
【００７０】
Δ^１１二重結合を有する化合物は、例えばエストラ−４，１１−ジエン−３，１７−ジオン（Ｂｒｏｅｓｓ，Ａ．Ｉ．Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５７，５１４（１９９２））から製造され得る。
【００７１】
Δ^１５二重結合を有する本発明の化合物は、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール誘導体から、ヒドロキシ基を例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、Δ^１６二重結合をヒドロホウ素化して（１４β，１６β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オールを生成し、対応する１６−ケトンに酸化し、１６−オキソをΔ^１５二重結合に変換し、最後にバーチ還元／加水分解することにより製造され得る。
【００７２】
以下、下記実施例に基づいて本発明を更に説明する。
【００７３】
（１） 未置換化合物
実施例１
（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 乾燥トルエン（３００ｍｌ）及び乾燥ジメチルスルホキシド（２４ｍｌ）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１３ｇ）を含む懸濁液にリチウムアミド（６．６ｇ）を添加した。反応混合物を６５℃に３０分間加熱した。３５〜４０℃に冷却後、乾燥トルエン（２２５ｍｌ）中に（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２００５（１９５７）；３０ｇ］を含む溶液を添加し、混合物を６０℃で２２時間加熱した。次いで、冷却し、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。出発物質を完全に変換するために、上記手順を繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、濾過することによりトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β）−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２６ｇ）が得られた。
【００７４】
ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１０５ｍｌ）中にボラン−硫化ジメチル複合体（２６．６ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中に１，５−シクロオクタジエン（３３ｍｌ）を含む溶液を４５分間で滴下した。混合物を１時間還流加熱した後、１３℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２５ｇ）を含む溶液を１０分間で添加し、反応混合物を２．５時間還流加熱した後、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ，１２０ｍｌ）を３０分で添加した後、過酸化水素水溶液（３０％，１２０ｍｌ）を１時間で添加した（Ｔ≦５０℃）。２時間撹拌後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％，１．７５Ｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨砕（エタノール／水１：１）すると、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２３．６ｇ）が得られた。
【００７５】
ｉｉｉ） 液体アンモニア（５２ｍｌ）中にリチウム（０．８６ｇ）を含む溶液に−５０〜−６０℃に冷却し、その溶液に乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の前ステップで得たアルコール（２．０ｇ）を添加した。−５０℃で１時間、−４０℃で１時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（２．１３ｇ）が得られた。生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００７６】
ｉｖ） アセトン（１２ｍｌ）中に前ステップで得たジエン（０．３０ｇ）を含む溶液を塩酸（２〜６Ｍ，０．６ｍｌ）で処理した。室温で０．１〜２時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で中和し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。任意に、アセトンを減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけ、結晶化すると、（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（０．２１ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１１５−１１８℃。
【００７７】
実施例２
（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン
メタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）の混合物中に（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）ジエン−１７−メタノール（実施例１のステップｉｉｉ；０．３０ｇ）を含む溶液を水（１．８ｍｌ）中にシュウ酸（０．１０５ｇ）を含む溶液で処理した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン（０．２０ｇ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
実施例３
（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
乾燥ピリジン（４７ｍｌ）中に（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２；１．７５ｇ）を含む溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．２８ｇ）を１０分で少しずつ添加した。室温で１．５時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０．３６ｇ）が得られた。［α］_Ｄ ^２０＝−２４１゜（ｃ＝１，ジオキサン）。
【００７９】
（２） ７−置換化合物
実施例４
（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） エタノール（５７８ｍｌ）及びジクロロメタン（４１４ｍｌ）中の（７α，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２２，９９（１９７３）；８６．２ｇ］及び活性炭担持パラジウム（５％，３４．５ｇ）の混合物を水素下（３バール）室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（８３．０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００８０】
ｉｉ） アセトン（１，８８０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（３７．４ｇ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーンズ試薬（８Ｍ，３７．４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。２−プロパノール（２１ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後反応混合物をジカライトを介して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（３５．８５ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００８１】
ｉｉｉ） 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２１．８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７ｇ）及び乾燥トルエン（２１８ｍｌ）の混合物を１時間還流加熱した。乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（６．０７ｇ）を含む溶液を滴下し、加熱を更に１時間続けた。冷却後、反応混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（５．８５ｇ）が得られた。
【００８２】
ｉｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中にボラン−硫化ジメチル複合体（５．９４ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中に１．５−シクロオクタジエン（７．３６ｍｌ）を含む溶液を滴下した。混合物を１時間還流加熱した後、室温に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（５．８５ｇ）を含む溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１４．７５ｍｌ）及び過酸化水素水溶液（３０％，１１．８ｍｌ）を順次注意深く（Ｔ≦１５℃）添加した。２時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−３−メチル−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（１．６０ｇ）が得られた。
【００８３】
ｖ） 液体アンモニア（６４ｍｌ）中にリチウム（１．３５ｇ）を含む溶液を還流しながら、そこに乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の前ステップで得たアルコール（１．０６ｇ）を添加した。４時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブタノールを添加し、撹拌を３０分間続けた。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．７９ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００８４】
ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得たジエン（０．７９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．３６ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１５７−１５９℃。
【００８５】
実施例５
（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４，１５−ジエン−３−オン
ｉ） 固体炭酸水素ナトリウム（４５．５ｇ）を含有するジエチルエーテル（６４２ｍｌ）中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例４のステップｉｉｉ；１６．０５ｇ）を含む溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％，１４．５７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。更にｍ−クロロ過安息香酸（１４．５７ｇ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（１６．８８ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００８６】
ｉｉ） アルミニウムイソプロポキシド（４６．８８ｇ）を含有する乾燥２−プロパノール（８４４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１６．８８ｇ）を含む溶液を３時間還流加熱した。冷却後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム４水和物水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノール（８．６８ｇ）が得られた。
【００８７】
ｉｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（９．４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．５０ｇ）及びイミダゾール（３．０７ｇ）を含む溶液を塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．３８ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン（２．５４ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００８８】
ｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．５７ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オール（１．９８ｇ）が得られた。
【００８９】
ｖ） アセトン（３１ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．６９ｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．３３ｇ）を含む溶液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０８０ｇ）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物をジカライト及びシリカを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン（１．０２ｇ）が得られた。
【００９０】
ｖｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）中に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．９８ｍｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，２．８７ｍｌ）で処理した。５分撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．０２ｇ）を含む溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．５ｇ）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチル−１６−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ］−１，３，５（１０），１５−テトラエン（０．６９ｇ）が得られた。
【００９１】
ｖｉｉ） 乾燥ジメチルホルムアミド（７．８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（０．６９ｇ）を含む溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８９．７ｍｌ）、ギ酸（０．３２２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン（０．４８ｇ）が得られた。
【００９２】
ｖｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び液体アンモニア（９０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（０．４８ｇ）を含む溶液を還流しながら、この溶液にリチウム顆粒（０．８０ｇ）を少しずつ添加し、反応混合物を３時間撹拌した。乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−１７−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０），１５−トリエン（０．５１ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００９３】
ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得たジエン（０．５１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４，１５−ジエン−３−オンに変換した。^１Ｈ ＮＭＲ δ ６．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００９４】
実施例６
（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１４−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 実施例５のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（実施例４のステップｉ；１５．０ｇ）を（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（２１．９ｇ）に変換した。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００９５】
ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１９．３３ｇ）を含む溶液をボラン−硫化メチル複合体（２７ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１２５ｍｌ）及び水性過酸化水素（３０％，８０ｍｌ）を注意深く順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１５α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オール（７．６４ｇ）及び（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オール（２．４３ｇ）が得られた。
【００９６】
ｉｉｉａ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た１５α−ヒドロキシ化合物（７．４２ｇ）を（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン（８．４８ｇ）に変換した。
【００９７】
ｉｉｉｂ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、ステップｉｉで得た１５β−ヒドロキシ化合物（２．２３ｇ）を（７α，１４β，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン（２．２０ｇ）に変換した。
【００９８】
ｉｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（６８ｍｌ）及び乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（２０３ｍｌ）の混合物中にステップｉｉｉａ及びｉｉｉｂの生成物（全部で１０．６８ｇ）を含む溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．６ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（３４ｍｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−オン（７．６７ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００９９】
ｖ） 水性水酸化カリウム（２０％，１８ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（６００ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（３．７７ｇ）を含む溶液を撹拌しながら、この溶液に温度を１５〜２０℃に維持しながら水性過酸化水素（３０％，３００ｍｌ）を３０ｍｌずつ３０分間間隔で添加した。反応混合物を一晩撹拌し（１５＜Ｔ＜２０℃）、その後水とブラインの混合物（１：１）に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブライン、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β，１７β）−１６，１７−エポキシ−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−オン（３．５５ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１００】
ｖｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１１３ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（５．６５ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．５６５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。冷却後、飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５，１７−ジオール（２．２７ｇ）が得られた。
【０１０１】
ｖｉｉ） 乾燥ピリジン（２０．６ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．７０ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化ベンゾイル（０．６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。それぞれ２時間及び３時間後に、更に塩化ベンゾイル（０．１５ｍｌ）を添加した。水を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５，１７−ジオール−１７−ベンゾエート（１．５３ｇ）が得られた。
【０１０２】
ｖｉｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（１８ｍｌ）及びエチルビニルエーテル（６ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（１．３１ｇ）を含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３０ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１７β）−１５−［（１−エトキシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オールベンゾエート（１．６４ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１０３】
ｉｘ） テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．５０ｇ）を含む懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．６４ｇ）を含む溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌後、反応物を飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。反応混合物をジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１７β）−１５−［（１−エトキシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（１．５０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１０４】
ｘ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．５０ｇ）を（７α，１４β，１５β）−１５−［（１−エトキシエチル）オキシ］−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１．５５ｇ）に変換した。
【０１０５】
ｘｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及び乾燥２−プロパノール（３０ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（１．５５ｇ）を含む溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，０．６０ｇ）を添加した。室温で５分間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（１．０１ｇ）が得られた。
【０１０６】
ｘｉｉ） ジクロロメタン（１８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（０．９０ｇ）及びトリエチルシラン（１．８ｍｌ）を含む溶液を−４０℃に冷却した。塩化チタン（ＩＶ）（１．０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（０．８９ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１０７】
ｘｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．６８ｇ）を（７α，１４β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（０．５０ｇ）に変換した。
【０１０８】
ｘｉｖ） ステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．５０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール及び（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノールの混合物（０．３５ｇ，比率１：１）に変換した。
【０１０９】
ｘｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．３５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール及び（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７，１４−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノールの混合物（０．３９ｇ，比率１：１）に変換した。
【０１１０】
ｘｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．３９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１４−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン及び（７α，１４β，１７β）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１４−ジメチルエストラ−４−エン−３−オンの混合物（０．１６ｇ，比率１：１）に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．２及び６．０Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．２及び５．６Ｈｚ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，１．５Ｈ）、０．９７（ｓ，１．５Ｈ）、０．９３（ｓ，１．５Ｈ）、０．９１（ｓ，１．５Ｈ）、０．８０（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．７８（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例７
（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１５−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） エチレングリコール（８．０ｍｌ）及びｏ−ギ酸トリエチル（１４．５ｍｌ）の混合物中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例４のステップｉｉ；５．０ｇ）を含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．２４８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、撹拌を１時間続けた。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（６．１４ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１１２】
ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（５．４１ｇ）を含む溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（４．７５ｇ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β）−１６−ブロモ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（８．１７ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１１３】
ｉｉｉ） 乾燥ジメチルスルホキシド（３２ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（８．１７ｇ）を含む溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１０ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５０ｇ）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（５．４８ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１１４】
ｉｖ） アセトン（９８ｍｌ）及び水（８．２ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（５．８４ｇ）を含む溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．２８３ｇ）で処理し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をプラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（２．９０ｇ）が得られた。
【０１１５】
ｖ） 酢酸銅（ＩＩ）（０．７３ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１０７ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．１７ｇ）を含む溶液を−２０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，１８．０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．３８ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１１６】
ｖｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．９６ｇ）を（７α，１４β，１５β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１．３０ｇ）に変換した。
【０１１７】
ｖｉｉ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．３０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．９３ｇ）に変換した。
【０１１８】
ｖｉｉｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．９３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．９３ｇ）に変換した。
【０１１９】
ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．９３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１５−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．９３ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋９３．２゜（ｃ＝０．５６，ジオキサン）。
【０１２０】
実施例８
（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） テトラヒドロフラン（９６ｍｌ）中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５５．５ミリモル）を含む溶液を−４０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（６６ｍｌ）中に（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オン（実施例４のステップｉｉ；１５．０ｇ）を含む溶液を滴下し、反応混合物を４５分間撹拌した。次いで、−３０℃で、ヨードメタン（６．３ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた（−３０＜Ｔ＜−２０℃）。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１７．３３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１２１】
ｉｉ） テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９ミリモル）を含む溶液を−４０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（６．０ｇ）を含む溶液を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（６．８２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１２２】
ｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（５．１４ｇ）を（７α，１４β，１６α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（３．７８ｇ，１：１）の混合物に変換した。
【０１２３】
ｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（４．５６ｇ）を（７α，１４β，１６α，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２．４０ｇ）及び（７α，１４β，１６β，１７β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．７０ｇ）に変換した。
【０１２４】
ｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１６α，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２．３１ｇ）を（７α，１４β，１６α，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（２．４１ｇ）に変換した。
【０１２５】
ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．４１ｇ）を（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．９２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６４．１゜（ｃ＝０．５３５，ジオキサン）。
【０１２６】
実施例９
（７α，１４β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に（７α，１４β，１６α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び（７α，１４β，１６β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエンの混合物（実施例８のステップｉｉｉ；５．８５ｇ，比率１：１）の混合物を含む溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％，１．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（１．７ｇ及び０．６４ｇ）をそれぞれ１．５時間及び２．５時間後に添加した。反応物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１７，２’］オキシラン及び（７α，１４β，１６β，１７β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１７，２’］オキシランの混合物が得られた（２．３１ｇ，１：１）。
【０１２７】
ｉｉ） １，４−ジオキサン（４４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．４５ｇ）を含む溶液を過塩素酸水溶液（７０％，０．２９ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（１．４２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１２８】
ｉｉｉ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．４２ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．５２ｇ）に変換した。
【０１２９】
ｉｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．８０ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．６４ｇ）に変換した。
【０１３０】
ｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．６４ｇ）を（７α，１４β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．２２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋１０１．０（ｃ＝０．４９，ジオキサン）。
【０１３１】
実施例１０
（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 乾燥ジメチルスルホキシド（１１５ｍｌ）中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．５７ｇ）を含む懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，１．１５ｇ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（実施例７のステップｉｖ；１．９２ｇ）を添加し、撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１６β）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．６５ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１３２】
ｉｉ） ヨウ化トリメチルスルホニウム（３．２ｇ）を含有する乾燥ジメチルホルムアミド（５８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．２５ｇ）を含む溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５６ｇ）を少しづつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（２．３１ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１３３】
ｉｉｉ） 実施例９のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．３１ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（２．２７ｇ）に変換した。
【０１３４】
ｉｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．７０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．３８ｇ）に変換した。
【０１３５】
ｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．３８ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．３６ｇ）に変換した。
【０１３６】
ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．３６ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−４−エン−３−オン（０．２１ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６７．６゜（ｃ＝０．５８，ジオキサン）。
【０１３７】
実施例１１
（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１７−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） ２倍量のジョーンズ試薬を用い、実施例４のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例４のステップｉｖ；２．０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸（２．０９ｇ）に変換した。
【０１３８】
ｉｉ） 乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．０９ｇ）及び乾燥ピリジン（０．７７ｍｌ）を含む溶液を５〜１０℃に冷却し、この溶液を乾燥トルエン（１ｍｌ）中に塩化オキサリル（０．７７ｍｌ）を含む溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０〜５℃に冷却後、乾燥メタノール（２．６ｍｌ）を滴下し、撹拌を１０〜１５℃で１．５時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸メチル（２．３０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１３９】
ｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（２．３８ｍｌ）を含む溶液を−７０℃に冷却し、この溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，８．８６ｍｌ）で処理した。混合物を０℃に加温し、その後−７０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．９４ｇ）を含む溶液を添加し、温度を０℃に上昇させた。−７０℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中にヨードメタン（１．０６ｍｌ）を含む溶液を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１７−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボン酸メチル（２．１０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１４０】
ｉｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１７−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（１．８１ｇ）に変換した。
【０１４１】
ｖ） 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び液体アンモニア（１２０ｍｌ）中に前ステップで得たアルコール（１．８１ｇ）を含む溶液を還流しながら、この溶液にリチウム顆粒（１．１６ｇ）を少しずつ添加した。３０分撹拌後、乾燥エタノール（１０ｍｌ）を滴下した。撹拌を３０分間続けた。固体塩化アンモニウム（３．５ｇ）を添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，１７−ジメチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（１．７３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１４２】
ｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．７３ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１７−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（０．８２ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１９０−１９２℃。
【０１４３】
実施例１２
（７α，１４β，１７α）−１７−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 実施例９のステップｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチル−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例４のステップｉｉｉ，２．９６ｇ）を（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（２．９４ｇ）に変換した。
【０１４４】
ｉｉ） 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に前ステップで得たエポキシド（０．３１ｇ）を含む溶液を０℃に冷却した。フッ化水素−ピリジン（７０％ＨＦ，０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。更にフッ化水素−ピリジン（０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７−メタノールで汚染された（７α，１４β，１７β）−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．１２ｇ）が得られた。
【０１４５】
ｉｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に前ステップで得た混合物（０．１２ｇ）、乾燥ピリジン（０．５０ｍｌ）及び無水酢酸（０．３０ｍｌ）を含む溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（０．０９０ｇ）が得られた。
【０１４６】
ｉｖ） 実施例１１のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．０８０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．０８０ｇ）に変換した。
【０１４７】
ｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．０８０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−１７−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０２６ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１４５−１４６℃。
【０１４８】
実施例１３
（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 水酸化カリウム（４．５ｇ）を含有するｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍｌ）中に（７α，１４β，１７β）−３−メトキシ−７−メチルスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（実施例１２のステップｉ；０．９１ｇ）を含む溶液を一晩還流した。反応混合物を水に注ぎ、水性塩酸（２Ｍ）で中和した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．２１ｇ）が得られた。
【０１４９】
ｉｉ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．２１ｇ）を（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．２１ｇ）に変換した。
【０１５０】
ｉｉｉ） 溶媒としてメタノールを用い、実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．１３ｇ）を（７α，１４β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０９３ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１６３−１６７℃。
【０１５１】
実施例１４
（７α，１４β，１７α）−７−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（１６７ｍｌ）中の（１７β）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン［ＳｙｎｔｅｘのＤＥ １１４３１９９（１９６３）；５０．０ｇ］、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体（３．１８ｇ）、臭化リチウム（１．３８ｇ）及びリチウムチオフェノキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌ）の混合物を−１５℃に冷却し、この溶液にテトラヒドロフラン中の塩化ビニルマグネシウム（２Ｍ，１５９．２ｍｌ）を滴下した。３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、残渣をアセトン（１，０００ｍｌ）に溶解し、塩酸（４Ｍ，１００ｍｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。アセトンの一部を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１７β）−１７−（アセチルオキシ）−７−エテニルエストラ−４−エン−３−オン（５９．４ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１５２】
ｉｉ） テトラヒドロフラン（８３３ｍｌ）、メタノール（７３８ｍｌ）及び水（２３８ｍｌ）の混合物中に前ステップで得た生成物（５９．４ｇ）を含む溶液に粉末水酸化カリウム（２６．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで濃塩酸（２０ｍｌ）で中和した。テトラヒドロフラン及びメタノールを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（３４．４６ｇ）が得られた。
【０１５３】
ｉｉｉ） 前ステップで得た生成物（６６．２４ｇ）、ｏ−ギ酸トリメチル（８０ｍｌ）、臭化銅（ＩＩ）（６５．１８ｇ）及びメタノール（１，７８８ｍｌ）の混合物を５０分間還流加熱した。冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１７β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（４２．９０ｇ）が得られた。
【０１５４】
ｉｖ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（４１．１ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（３８．１ｇ）に変換した。
【０１５５】
ｖ） 実施例７のステップｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（３６．０５ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（４１．３７ｇ）に変換した。
【０１５６】
ｖｉ） 実施例７のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２０．０ｇ）を（７α，１６α）−１６−ブロモ−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（２８．０５ｇ）に変換した。
【０１５７】
ｖｉｉ） 実施例７のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２８．０５ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１３．９３ｇ）に変換した。
【０１５８】
ｖｉｉｉ） 実施例７のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（３１．４７ｇ）を（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（２３．９２ｇ）に変換した。
【０１５９】
ｉｘ） トルエン（９７０ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（２３．９２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１３．５ｇ）を含む溶液を１５分間還流加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（１４．９ｇ）及び（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（７．３２ｇ）が得られた。
【０１６０】
ｘ） テトラヒドロフラン（１６１ｍｌ）、エタノール（１６１ｍｌ）及び水（２６．４ｍｌ）の混合物中に（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（８．７２ｇ）を含む溶液にホウ水素化ナトリウム（８．５４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した後、水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（８．４５ｇ）が得られた。
【０１６１】
ｘｉ） Ｐｄ／Ｃ１０％を用い、実施例４のステップｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（４．０ｇ）を（７α，１４β，１７β）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（３．５７ｇ）に変換した。
【０１６２】
ｘｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（３．５７ｇ）を（７α，１４β）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（２．６５ｇ）に変換した。
【０１６３】
ｘｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．９０ｇ）を（７α，１４β）−７−エチル−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２．３９ｇ）に変換した。
【０１６４】
ｘｉｖ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．３９ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（２．６７ｇ）に変換した。
【０１６５】
ｘｖ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．６７ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（２．１５ｇ）に変換した。
【０１６６】
ｘｖｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．１５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（０．６０ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋６８゜（ｃ＝０．５０，ジオキサン）。
【０１６７】
実施例１５
（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン
ｉ） 実施例６のステップｘｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（実施例１４のステップｉｘ；３．１８ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（２．０２ｇ）に変換した。
【０１６８】
ｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．７９ｇ）を（７α，１４β）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２．４４ｇ）に変換した。
【０１６９】
ｉｉｉ） ジメトキシエタン（１７ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２．１０ｇ）を含む溶液にｔｅｒｔ−ブタノール（６８ｍｌ）中にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５７ｇ）を含む溶液を添加した。乾燥ジメトキシエタン（３４ｍｌ）中にイソシアン化トシルメチル（ＴｏｓＭＩＣ，２．６４ｇ）を含む溶液を１．５時間で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボニトリル（１．９１ｇ）が得られた。
【０１７０】
ｉｖ） 温度を２０℃以下に維持しながら、乾燥トルエン（２８ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．８１ｇ）を含む溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（２０％トルエン溶液２７．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０分間撹拌した後、水性酢酸（２０％）でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（１．８７ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１７１】
ｖ） 実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．８７ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０．７２ｇ）に変換した。
【０１７２】
ｖｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．７２ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（０．７１ｇ）に変換した。
【０１７３】
ｖｉｉ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．７１ｇ）を（７α，１４β，１７α）−７−エテニル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（０．０９５ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝−５．３゜（ｃ＝０．７５，ジオキサン）。
【０１７４】
（３） ７，２０−置換化合物
実施例１６
（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ａ）及び（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ｂ）
ｉ） 酢酸ナトリウム（８．８５ｇ）及びシリカ（１７．７ｇ）を含有するジクロロメタン（２９５ｍｌ）中に（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例４のステップｉｖ；５．９０ｇ）を含む溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１０．１ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応混合物をジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（４．１６ｇ）が得られた。
【０１７５】
ｉｉ） 乾燥テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中に前ステップで得たアルデヒド（１．４０ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６５ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．５３ｇ）及び（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．４０ｇ）が得られた。
【０１７６】
ｉｉｉａ） 実施例１１のステップｖに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．５３ｇ）を（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．５０ｇ）に変換した。
【０１７７】
ｉｉｉｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．４０ｇ）を（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．３９ｇ）に変換した。
【０１７８】
ｉｖａ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．５０ｇ）を（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．２２ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１５７−１６０℃。
【０１７９】
ｉｖｂ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．３９ｇ）を（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．２２ｇ）に変換した。［α］_Ｄ ^２０＝＋７５゜（ｃ＝０．５，ジオキサン）。
【０１８０】
実施例１７
［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メ チルエストラ−４−エン−３−オン（ａ）及び［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（ｂ）
ｉ） （７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４；１５．５ｇ）、１，２−エタンジチオール（１７ｍｌ）及び乾燥メタノール（１５０ｍｌ）の混合物中に三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．６０ｍｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、メタノールを減圧下で除去した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水性水酸化ナトリウム（１０％）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（１２．０ｇ）が得られた。
【０１８１】
ｉｉ） 乾燥ピリジン（１ｍｌ）を含有する乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（６．０ｇ）を含む溶液を二クロム酸ピリジニウム（６．０ｇ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。更に二クロム酸ピリジニウム（６．０ｇ）を添加し、撹拌を一晩撹拌した。シリカ（１０ｇ）を添加し、１０分撹拌後混合物をシリカを介して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を磨砕し、母液をカラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−１７−ホルミル−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（４．２ｇ）が得られた。
【０１８２】
ｉｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．０ｇ）を臭化エチルマグネシウムと反応させ、カラムクロマトグラフィーにかけると［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．３１ｇ）及び［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．０７５ｇ）が得られた。
【０１８３】
ｉｖａ） ジクロロメタン（０．７０ｍｌ）中に［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．１５ｇ）を含む溶液に、メタノール及び水の（１：１）混合物（２．２４ｍｌ）中に過ヨウ素酸（０．０２８ｇ）を含む溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、固体炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、固体チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）及び水（５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかると、［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０６９ｇ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８４】
ｉｖｂ） ステップｉｖａに記載されている方法と同様にして、［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．０７５ｇ）を［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（０．０３４ｇ）に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８５】
実施例１８
出発物質として（７α，１４β，１７α）−１７−ホルミル−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（実施例１７のステップｉｉ）を用い、実施例１７に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） ［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０７（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｂ） ［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｃ） ［７α，１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ｄ） ［７α，１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ｅ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｆ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１ ９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｇ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９，２１−ジノルコラ−４，２３−ジエン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８７−５．７９（ｍ，２Ｈ）、５．２０−５．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｈ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９，２１−ジノルコラ−４，２３−ジエン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８６−５．７９（ｍ，２Ｈ）、５．１６−５．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｉ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−２２，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９及び３．０Ｈｚ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｍ，１Ｈ）；
ｊ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−２２，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９及び４．０Ｈｚ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．２５（ｍ，１Ｈ）；
ｋ） （７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ｌ） （７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８６】
実施例１９
（７α，１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン
ｉ） 実施例４のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール及び（７α，１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オールの（１：１）混合物（実施例１６のステップｉｉ；１．０４ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（０．８５ｇ）に変換した。
【０１８７】
ｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得たケトン（０．８５ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オールに変換した（０．９０ｇ）。
【０１８８】
ｉｉｉ） 実施例４のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．９０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オールに変換した（０．９０ｇ）。
【０１８９】
ｉｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．９０ｇ）を（７α，１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．４５ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１７９−１８１℃。
【０１９０】
実施例２０
出発物質として（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（実施例１０のステップｉｉｉ）を用い、それぞれ実施例１６のステップｉｉ、実施例４のステップｖ及び実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） （７α，１４β，１５β，１６β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−２−オン：ｍ．ｐ．＝１６０−１６５℃；
ｂ） （７α，１４β，１５β，１６β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−２−オン：［α］_Ｄ ^２０＝＋６１．２゜（ｃ＝０．５１５，ジオキサン）。
【０１９１】
実施例２１
（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジメチル−１５，１６−メチレン−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン
（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１５，１６−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（実施例１０のステップｉｉｉ）から、それぞれ実施例１６のステップｉｉ、実施例５のステップｖ、実施例１６のステップｉｉ、実施例５のステップｖｉｉｉ及び実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、標記化合物を得た。ｍ．ｐ．＝１５８．５−１６１．８℃。
【０１９２】
（４） １０−置換化合物
実施例２２
（１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−４− エン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）アンドロスタ−４−エン−３−オン（ｂ）
ｉ） 乾燥エタノール（４２９ｍｌ）中に（３β）−３−（アセチルオキシ）アンドロスタ−５，１４−ジエン−１７−オン［Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｆ．Ｓｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５５０６（１９５２）；４２．９ｇ］を含む溶液を−１０℃に冷却した。乾燥エタノール（３３．５ｍｌ）中にホウ水素化ナトリウム（１．５１ｇ）を含む溶液を添加し、混合物を−１０℃で７．５時間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムを酢酸水溶液（５０％）を注意深く添加して分解した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（３β，１７β）−アンドロスタ−５，１４−ジエン−３，１７−ジオール３−アセテート（１９．５ｇ）が得られた。
【０１９３】
ｉｉ） 活性炭担持パラジウム（１０％，８．０ｇ）を含有する乾燥エタノール（５００ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（２０．０ｇ）を含む溶液を水素下（３バール）室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（３β，１４β，１７β）−アンドロスタ−５−エン−３，１７−ジオール３−アセテート（２０．２ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１９４】
ｉｉｉ） 実施例５のステップｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．５０ｇ）を（３β，１４β）−３−（アセチルオキシ）アンドロスタ−５−エン−１７−オン（１．０８ｇ）に変換した。
【０１９５】
ｉｖ） テトラヒドロフラン（１１．６ｍｌ）及びメタノール（１０．４ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（１．０８ｇ）を含む溶液を水（３．５１ｍｌ）中に水酸化カリウム（０．５８９ｇ）を含む溶液で処理した。反応混合物を一晩撹拌した後、ブラインに注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（３β，１４β）−３−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７−オン（１．０６ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１９６】
ｖ） 実施例５のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得たアルコール（１．０６ｇ）を（３β，１４β）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］アンドロスタ−５−エン−１７−オン（１．７０ｇ）に変換した。
【０１９７】
ｖｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得たケトン（１．７０ｇ）を（３β，１４β）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−メチレンアンドロスタ−５−エン（１．４１ｇ）に変換した。
【０１９８】
ｖｉｉ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．４１ｇ）を（３β，１４β，１７α）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］アンドロスタ−５−エン−１７−メタノール（２．２８ｇ）に変換した。
【０１９９】
ｖｉｉｉ） 乾燥ピリジン（３．３８ｍｌ）中に前ステップで得たアルコール（２．２８ｇ）を含む溶液を無水酢酸（１．７４ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、撹拌を更に１時間続けた。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（３β，１４β，１７α）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−５−エン（１．４３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０２００】
ｉｘ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．４３ｇ）を（３β，１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−５−エン−３−オール（０．７８ｇ）に変換した。
【０２０１】
ｘ） 乾燥トルエン（９．２ｍｌ）及び２−ブタノン（５．６ｍｌ）中の前ステップで得た生成物（０．７７４ｇ）及びアルミニウムイソプロポキシド（０．６４ｇ）の混合物を１時間還流加熱した。冷却後、水（６ｍｌ）中に酒石酸ナトリウムカリウム４水和物（４．４ｇ）を含む溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−４−エン−３−オン（０．４４ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１４１−１４２℃。
【０２０２】
ｘｉ） ステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］アンドロスタ−４−エン−３−オン（０．３２ｇ）を（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）アンドロスタ−４−エン−３−オン（０．１０ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１２５．１−１２７．６℃。
【０２０３】
（５） １５−置換化合物
実施例２３
（１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−１５−メチルエストラ−４−エン−３−オン
実施例７のステップｖ〜ｉｘに記載されている方法と同様にして、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２００５（１９５７）］から（１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−１５−メチルエストラ−４−エン−３−オンを製造した。［α］_Ｄ ^２０＝＋３．９゜（ｃ＝１．２０，ジオキサン）。
【０２０４】
（６） ２０−置換化合物
実施例２４
（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（ｂ）
ｉ） ジメチルスルホキシド（４２５ｍｌ）及びトリエチルアミン（７０ｍｌ）の混合物中に（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例１のステップｉｉ；２３．６ｇ）を含む溶液に、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中に三酸化硫黄−ピリジン複合体（５０．０ｇ）を含む溶液を１５分で添加した。２０分間撹拌後、２−プロパノール（８８ｍｌ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を水（１，３００ｍｌ）に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。磨砕（水／エタノール，最初３：２、次いで１：１）すると、（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（１８．３ｇ）が得られた。
【０２０５】
ｉｉ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（３．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．７８ｇ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．１６ｇ）に変換した。
【０２０６】
ｉｉｉａ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（１．５９ｇ）に変換した。
【０２０７】
ｉｉｉｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（１．０ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（１．１３ｇ）に変換した。
【０２０８】
ｉｖａ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（１．４２ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．８４ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１５２−１５３℃。
【０２０９】
ｉｖｂ） 上に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（１．１３ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（０．７２ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１０８−１０９．５℃。
【０２１０】
実施例２５
出発物質として（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキサルデヒド（実施例２４のステップｉ）を用い、実施例２４に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）エストラ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１２２−１２３℃；
ｂ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシプロピル）エストラ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１２０−１２１℃；
ｃ） （１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１０２−１０２．５℃；
ｄ） （１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２１１】
実施例２６
出発物質として（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（実施例１）を用い、実施例１７に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）；
ｂ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）；
ｃ） （１４β，１７α，２２Ｒ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；
ｄ） （１４β，１７α，２２Ｓ）−２１，２１，２１−トリフルオロ−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）；
ｅ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１７−［（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］エストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７及び３．１Ｈｚ）、０．６１（ｓ，３Ｈ）；
ｆ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１７−［（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］エストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２及び３．５Ｈｚ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例２７
（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（ａ）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（ｂ）
ｉ） 実施例２に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オールの混合物（それぞれ実施例２４のステップｉｉｉａ及びｉｉｉｂ；比率１：１，７．８７ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オンの混合物（７．５ｇ，比率１：１）に変換した。
【０２１３】
ｉｉ） 実施例３に記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（７．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（２．４ｇ；ｍ．ｐ．＝１４７−１４８℃）及び（１４β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（１．９５ｇ；ｍ．ｐ．＝１１８−１１９℃）に変換した。
【０２１４】
（７） １１，２０−置換化合物
実施例２８
（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（ａ）及び（１１β，１４β，１ ７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（ｂ）
ｉ） テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、エチレングリコール（３０ｍｌ）及びｏ−ギ酸トリエチル（３０ｍｌ）の混合物中に（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［Ｐｏｍｐｅｒ，Ｍ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，３１４３（１９９０）；１５ｇ］を含む溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．２５ｇ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を添加し、１０分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％，２００ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１６．２ｇ）が得られた。
【０２１５】
ｉｉ） 実施例７のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１６．０ｇ）を（１１β，１６α）−１６−ブロモ−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１８．５ｇ）に変換した。
【０２１６】
ｉｉｉ） 実施例７のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た臭化物（１８．０ｇ）を（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１３．０ｇ）に変換した。
【０２１７】
ｉｖ） 実施例７のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１３．０ｇ）を（１１β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（７．６ｇ）に変換した。
【０２１８】
ｖ） 酢酸イソプロペニル（７５ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（８．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２０ｇ）を含む溶液を３０分間還流加熱した。反応媒体を部分的（２５ｍｌ）に留出させ、新しい酢酸イソプロペニル（２５ｍｌ）と交換した。加熱を更に３０分間続け、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、混合物を濃縮した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）、エタノール（７５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物に排出させた。ホウ水素化ナトリウム（２ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。過剰のホウ水素化ナトリウムをアセトン（２５ｍｌ）を注意深く添加して分解した。混合物を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１１β，１７β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（８．０ｇ）が得られた。
【０２１９】
ｖｉ） エタノール（１００ｍｌ）中の前ステップで得た生成物（６．２ｇ）及び活性炭担持パラジウム（５％，１．０ｇ）の混合物を水素（１バール）下室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、（１１β，１４β，１７β）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（６．０ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０２２０】
ｖｉｉ） 実施例１６のステップｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（６．０ｇ）を（１１β，１４β）−１１−エチル−３−メトキシ−１７−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（４．７ｇ）に変換した。
【０２２１】
ｖｉｉｉ） 実施例４のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（１．０ｇ）を（１１β，１４β）−１１−エチル−３−メトキシ−１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１．０ｇ）に変換した。
【０２２２】
ｉｘ） 実施例４のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（４．０ｇ）を（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（３．５ｇ）に変換した。
【０２２３】
ｘ） 実施例１のステップｉｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（３．２ｇ）を（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（３．３ｇ）に変換した。
【０２２４】
ｘｉ） テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（３．３ｇ）を含む溶液を塩酸（２Ｍ，１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで乾燥し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン（３．３ｇ）が得られた。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０２２５】
ｘｉｉ） メタノール（３０ｍｌ）及びｏ−ギ酸トリメチル（６ｍｌ）中に前ステップで得たケトン（３．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を含む溶液を室温で１５分間撹拌した。固体炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を添加し、撹拌を更に１５分間続けた。反応混合物を部分的に濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−５（１０）−エン−１７−メタノール（３．０ｇ）が得られた。
【０２２６】
ｘｉｉｉ） ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に塩化オキサリル（１ｍｌ）を含む溶液を−６０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１．６４ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中に前ステップで得た化合物（２．６ｇ）を含む溶液を添加し、撹拌を２０分間続けた。トリエチルアミン（５ｍｌ）を添加し、温度を２０分で０℃に上昇させた。水（５０ｍｌ）を添加し、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（１１β，１４β，１７α）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−５（１０）−エン−１７−カルボキサルデヒド（２．４ｇ）が得られた。
【０２２７】
ｘｉｖ） 実施例１６のステップｉｉに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（２．４ｇ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０−オール（１．２５ｇ）及び（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０−オール（０．９０ｇ）に変換した。
【０２２８】
ｘｖａ） テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中に（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０−オール（１．２５ｇ）を含む溶液を塩酸（０．６Ｍ，２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。結晶化すると、（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（０．８５ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１７７−１７８℃。
【０２２９】
ｘｖｂ） ステップｘｖａに記載されている方法と同様にして、（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−３，３−ジメトキシエストラ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−２０−オール（０．９０ｇ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（０．６８ｇ）に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２３０】
実施例２９
実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した。
【０２３１】
ａ） （１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２８ａ）から（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：［α］_Ｄ ^２０＝＋８２．４゜（ｃ＝０．７１，ジオキサン）；
ｂ） （１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（実施例２８ｂ）から（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１８５−１８６℃。
【０２３２】
実施例３０
（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン
ｉ） 実施例２８のステップｉに記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（実施例２７ａ；２．５ｇ）を（１４β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１．５ｇ）に変換した。
【０２３３】
ｉｉ） 炭酸水素ナトリウム（３ｇ）を含有する乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に前ステップで得た生成物（１．５ｇ）を含む溶液を−１５℃に冷却した。乾燥ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（６０％，１．４２ｇ）を１０分で添加し、反応混合物を−１０℃で１．２５時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５３ｍｌ）及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％，１２．５ｍｌ）の混合物に注ぎ、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、（５α，１０α，１４β，１７α，２０Ｓ）−５，１０−エポキシ−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１．６ｇ）が得られた。
【０２３４】
ｉｉｉ） 塩化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に前ステップで得たエポキシド（１．６ｇ）を含む溶液を臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１５％，１２．７ｍｌ）で処理した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０％）に注いだ。生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（５α，１０β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エテニル−５，２０−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（０．６５ｇ）が得られた。
【０２３５】
ｉｖ） 実施例１のステップｉｖに記載されている方法と同様にして、前ステップで得た生成物（０．６０ｇ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｓ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（０．２８ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝１４４．５−１４６．１℃。
【０２３６】
実施例３１
（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン
実施例３０に記載されている方法と同様にして、（１４β，１７α，２０Ｒ）−０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（実施例２７ｂ）を（１１β，１４β，１７α，２０Ｒ）−１１−エテニル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（０．２８ｇ）に変換した。ｍ．ｐ．＝９６．３−９７．２℃。
（８） １８，２０−置換化合物
【０２３７】
実施例３２
出発物質として（１７β）−１３−エチル−３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（米国特許第３，５７７，４１０号明細書（１９６８））を用い、それぞれ実施例４及び１６に記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） （１４β，１７α，２０Ｓ）−１３−エチル−２０−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン：［α］_Ｄ ^２０＝＋７８．３゜（ｃ＝０．３６，ジオキサン）；
ｂ） （１４β，１７α，２０Ｒ）−１３−エチル−２０−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１１０．５−１１１．５℃；
ｃ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１３−エチル−１７−（ヒドロキシプロピル）ゴナ−４−エン−３−オン：［α］_Ｄ ^２０＝＋６４．１゜（ｃ＝０．３４，ジオキサン）；
ｄ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシプロ ピル）ゴナ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝８９．５−９０．５℃；
ｅ） ［１４β，１７α（Ｓ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペニル）ゴナ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．９６−５．７６（ｍ，２Ｈ）、５．２５−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
ｆ） ［１４β，１７α（Ｒ）］−１３−エチル−１７−（１−ヒドロキシ−２−プロペニル）ゴナ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝１２８．５−１２９．５℃。
（９） その他
【０２３８】
実施例３３
出発物質として（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４）を用い、実施例２２のステップｖｉｉｉに記載されている方法と同様にして、下記化合物を製造した：
ａ） （７α，１４β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝６５−６８℃；
ｂ） （７α，１４β，１７α）−１７−［［［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）オキシ］メチル］−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；
ｃ） （７α，１４β，１７α）−７−メチル−１７−［［［（１−オキソウンデシル）オキシ］メチル］エストラ−４−エン−３−オン：ｍ．ｐ．＝４５．５−４８．５℃；
ｄ） （７α，１４β，１７α）−１７−［［［（ｔｒａｎｓ−４−ブチルシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル］−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン：［α］_Ｄ ^２０＝＋６３．１゜（ｃ＝０．６３５，ジオキサン）；
ｅ） （７α，１４β，１７α）−７−メチル−１７−［［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル］エストラ−４−エン−３−オン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２３９】
実施例３４
（３β，７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オール
実施例６のステップｉｘに記載されている方法と同様にして、（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４）から標記化合物を製造した。［α］_Ｄ ^２０＝＋２８．２゜（ｃ＝０．４９，ジオキサン）。
【０２４０】
実施例３５
（３α，７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−５（１０）−エン−３−オール
（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（実施例４のステップｉｖ；２２．０ｇ）をバーチ還元及び加水分解後、標記化合物（２．２７ｇ）を副生成物として単離した。ｍ．ｐ．＝６４−７０℃。
【０２４１】
実施例３６
（３Ｅ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（ａ）及び（３Ｚ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（ｂ）
ピリジン（６ｍｌ）中に（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（実施例４；１．０ｇ）を含む溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６５ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（３Ｅ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（０．５４ｇ；［α］_Ｄ ^２０＝＋９５．５゜（ｃ＝１．４１，ジオキサン））及び（３Ｚ，７α，１４β，１７α）−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（０．２８ｇ；［α］_Ｄ ^２０＝＋８７．４゜（ｃ＝１．０，ジオキサン））が得られた。
【０２４２】
実施例３７
（７α，１４β，１７α）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール
液体アンモニア（７０ｍｌ）中にナトリウム（０．６１ｇ）を含む溶液を−４０℃に冷却し、この溶液に乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイルジチオアセタール（実施例１７のステップｉ；１．１１ｇ）を添加した。１時間撹拌後、乾燥エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、（７α，１４β，１７α）−７−メチルエストラ−４−エン−１７−メタノール（０．３４ｇ）が得られた。［α］_Ｄ ^２０＝＋５６．９゜（ｃ＝０．９３，ジオキサン）
【０２４３】
結果
本発明の複数の化合物について（上記した方法に従って）アンドロゲン活性を試験し、以下の基準：
＋ アンドロゲン活性検出
＋＋ 高いアンドロゲン活性
＋＋＋ 優れたアンドロゲン活性
ｎｄ データなし
に従ってランク付けした結果を表に示す。
【０２４４】
本発明化合物の親化合物は（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）エストラ−４−エン−３−オン（実施例１）である。表に示す化合物は後者の誘導体であり、特記しない限りいずれの化合物もＣ−３にカルボニル基及びΔ^４二重結合を有する。
【０２４５】
【表１】

Claims (2)

1. ２０−ヒドロキシ−１４β，１７α−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン、（３β，５α，１４β，１７α）−プレグナ−３，２０−ジオール、（３β，１４β，１７α）−プレグナ−５，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオール、（１４β，１７α）−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン及び５α，１４β，１７α−プレグナン−３β，１７，２０−トリオール３，２０−ジアセテートを除く条件で、構造式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１はＯであり、
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４はすべて水素であり、
   Ｒ_４はＨまたはメチルであり、
   Ｒ_８はメチルであり、
   Ｒ_１３は水素、または炭素原子Ｎｏ，２０の配置がＳであるときにはＣ_１−２アルキルであり、
   Ｒ_１５はＨまたはＣ_１−１５アシルであり、
   点線は任意の結合を示し、
   ただし炭素原子Ｎｏ．９とＮｏ．１０の間に二重結合が存在する場合、Ｒ _５ は存在しない］を有する化合物。
2. 構造式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）またはＮＯＲであり、ここでＲは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、
   Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、
   Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ_４は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、Ｒ_４は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ_５は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ_６は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ_６は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキリデンまたはＣ_２−６アルケニリデンであり、
   Ｒ_７は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ_８はＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ_９は水素、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_９は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１０は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１０はＲ_１１及びそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し、
   Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１１は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１１はＲ_１０及びそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し、
   Ｒ_１２は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ_１２は任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、
   Ｒ_１３及びＲ_１４は独立して水素、シアノ、または任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４は独立して任意にヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、オキソ、ハロゲンまたはシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるか、またはＲ_１３及びＲ_１４はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルカン環またはＣ_５−６シクロアルケン環を形成し、
   Ｒ_１５は水素、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−１５アシルであり、
   点線は任意の結合を示し、ただし炭素原子Ｎｏ．５とＮｏ．１０の間、または炭素原子Ｎｏ．９とＮｏ．１０の間に二重結合が存在する場合、Ｒ _５ は存在しない］
   を有するステロイド化合物、またはその医薬的に許容され得る塩のアンドロゲン不全症の治療薬の製造のための使用。