JP2010529153A - 17β−シアノ−19−ノル−アンドロスタ−4−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、O、2つの水素原子、NOR及びNNHSO2R、[ここで、Rは、水素又はC1-C4-アルキルである]を含む群から選ばれ;
R4は、水素又はハロゲンであり;
さらにR6a、R6bが、一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成するか、又はR6aが水素であり、かつR6bが水素、メチル、及びヒドロキシメチレンであり、そしてR7が、水素、C1-C4-アルキル、C2-C3-アルケニル及びシクロプロピルからなる群から選ばれるか;又は
R6aが水素であり、かつR6bとR7が一緒にメチレンを形成するか、又は省かれてC6とC7のあいだに二重結合を形成し;
R9、R10が水素であるか、又は省かれてC9とC10との間に二重結合を形成し;
R15、R16が水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し;
R17が、水素、C1-C4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ;
ここで、置換基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及びR17のうちの少なくとも1が水素ではないか、又はR6bとR7が、省かれてC6とC7との間で二重結合を形成する}
を有する17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、及びその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び塩に関する。
実験の終わりに(15日目又は21日目)、CO2雰囲気下で動物を屠殺し、そして生きた胎児(心臓の鼓動を有する胎児)及び着床部位(初期吸収及び、自己溶解及び萎縮胎盤を含む死亡胎児)を両子宮角で計数した。22日目には、さらに奇形について胎児を試験することが可能となる。胎児又は着床部位をを伴わない子宮では、着床部位の数を、10%のアンモニウムスルフィド溶液で染色することにより測定した。妊娠維持率を、生存胎児の数を、着床部位の総数(吸収された胎児及び死亡胎児及び妊娠部位の両方)で割ることにより計算した。特定の試験物質について、表1に示される妊娠維持用量(ED50)を測定した。ドロスピレノンについて、この値は3.5mg/kg/日である。
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
1a.
15α-アセトキシ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオン
95gの15α-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロステンジオン(DE-A 24 56 068; 1976に記載される)を332mlのピリジンに溶解した。166mlの無水酢酸を添加した後に、室温で3時間溶液を攪拌した。次に反応混合液を10lの氷水、109mlの濃硫酸及び16mlのメタノールからなる混合物に注ぎ入れた。一晩攪拌した後に、吸引を用いてろ別し、そしてフィルター残渣を3リットルの水で洗浄した。15α-アセトキシ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオンを得て、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
15α-アセトキシ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オン
実施例1aに記載される90.6gの化合物を、955mlの2,2-ジメトキシプロパン中に懸濁し、そして10.3gのトシル酸ピリジウムで処理した。反応混合液を100℃に6.5時間加熱した後に、当該混合物を一晩室温で攪拌した。13.8mlのピリジンを添加した後に、ロータリーエバポレーターで、減圧下で部分的に濃縮し、そして残りのフラスコ内容物を550mlのメタノールで処理した。1時間反室温で攪拌した後に、混合液を0℃に冷却し、吸引してろ別し、そしてろ過ケーキを乾燥させた。こうして、15α-アセトキシ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オンを得た。
15β,16β-Mエチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オン
26.03gのトリメチルスルホオキソニウム・ヨージドと8.3gの粉末化水酸化ナトリウムを、30分間50℃の浴槽温度で344mlのジメチルスルホキシド中に攪拌した。こうして得た溶液を、33.4gの実施例1bに記載される化合物を入れた110mlのジメチルスルホキシドの懸濁液に、5分かけて滴下して加えた。20分後、バッチをビーカーに移し、そして500mlの水をゆっくり滴下して加えて攪拌した。混合液を20分間攪拌した後に、混合液を吸引下でフリットを通してろ別し、そしてフィルターケーキを乾燥させた。15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.91(s,3H,18-CH3), 3.51(s,3H,3-O-CH3), 5.26(s,1H,H-4), 5.33(m,1H,H-6)
17-シアノ-15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
まず、実施例1cに記載される2.5gの化合物を、40mlの1,2-ジメトキシエタン及び25mlの三級ブタノールの混合液に導入した。4.7gのカリウムターシャリーブトキシドを導入した後に、2.77gのトシルメチルイソシアニド(TOMIC)を加え、そして混合液を90分間攪拌した。バッチを10倍量の氷水に加え、一般的な塩を飽和溶液に加え、そして混合液をろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルにとり、溶液を水及び一般的な塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮した。17α-シアノ-及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンの混合物を取得し、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例1dに記載される2.8gの粗製異性体混合物を、100mlのアセトン及び10mlの1規定HClの混合物中で3時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、続いて有機相を水及び一般的な飽和塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、有機相をろ別し、ろ液を濃縮し、そして残渣を溶媒n-ヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲルでクロマトグラフした。次に、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて、生成物含有画分を再びシリカゲル上でクロマトグラフした。
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
2a.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
92mlのメタノール中に溶解させた9gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン(実施例1eを参照のこと)を、83mlのメチルオルトホルマートで処理した。53mgのp-トルエンスルホン酸を添加した後に、混合液を15℃で攪拌した。沈殿を形成した。0℃で0.8mlのピリジンを加えた後に、混合液を-10℃に冷却し、そして30分間攪拌した。減圧下で濃縮した後に、17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
3.4gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた100mlの1-メチル-2-ピロリドンの懸濁液を、連続して0℃で、2mlの10%の酢酸ナトリウム溶液で処理し、そしてこの温度で、少しづつ1.6gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、0.5時間0℃(氷浴)で攪拌し、1.5gの臭化リチウム及び1.3gの炭酸リチウムで処理し、そして100℃の浴槽温度で3.5時間攪拌した。続いて、混合液を氷水/一般的塩中で攪拌し、そして沈殿をろ別した。17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択されたシグナル): δ = 0.54(m,1H, シクロプロピル) 1.10 (m,1H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.81(s,1H, H-4), 6.27(m,1H, H-6), 6.41(m,1H,H-7)
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
67mgの塩化銅(I)を室温で1.0gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを含む50mlのテトラヒドロフラン中に加え、そして混合液を10分間攪拌し、次に-15℃に冷却し、450mgの塩化アルミニウムで処理し、室温で30分間攪拌し、4.5mlの臭化メチルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中に3M)で滴下して処理し、そして1時間15℃で攪拌した。反応させるために、反応混合液を-15℃で、30mlの2M塩酸で処理し、室温で0.5時間攪拌し、水に加え、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引下で濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフした。17β-シアノ-7α-メチル-18a-ホモ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97, 7-CH3), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.53 (m,1H,シクロプロピル) 1.01 (m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3), 1.21 (d,3H,J=6.22, 7-CH3), 5.83(s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウム・ブロミドを含むエーテルを用いて実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に、17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.95 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.02(m,1H,シクロプロピル) 1.11(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウムの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.14(s,3H, 18-CH3 ),5.22(m,2H, CH2=CH), 5.88 (m,1H,CH2=CH) 5.92(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.95(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ),5.05(m,2H, CH2=CH), 5.86(s,1H, H-4), 5.88 (m,1H,CH2=CH)
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて、実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.08(s,3H, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.29(m,2H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.78(m,1H, シクロプロピル), 0.97(m,3H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
3gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン(実施例1eを参照のこと)を、16mlのメタノールに溶解し、1.6mlのピロリジンで処理し、そして暖めて1時間還流した。冷却後、沈殿を吸引下でろ別し、少量の冷メタノールで洗浄して、吸引して乾燥させた。結晶を30mlのベンゼンと60mlのエタノール中に溶解し、そして3.1mlの30%のホルムアルデヒド溶液を加えた。室温で2時間攪拌後に、混合液を乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフした。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H, 18-CH3), 0.43-1.06(m,2H,シクロプロピル), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
8a.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
2.93gのパラトルエンスルホニル・クロリドを少しづつ1.74gの17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを含む20mlのピリジン溶液に加え、そして室温で6時間攪拌した。この後に、反応混合液を氷冷1N・HClに注ぎ入れ、そして沈殿させ、粗製生成物を吸引下でろ別し、そして再び酢酸エチルに溶解した。各場合水で2回洗浄し飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させて、濃縮して、乾燥17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。当該化合物をさらに精製することなく用いた。
17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
450mgの水素化ナトリウムを室温で少しづつ3gのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた50mlの乾燥DMSO溶液に加え、そして添加終了後に、混合液を室温で1時間攪拌した。続いて、1.5gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で6時間攪拌した。350mlの水を添加することにより反応を終えた後に、150mlの酢酸エチルで2回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮し、そして17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.39-1.02(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
714mgの水素化ナトリウム(パラフィン中に60%)を室温で少しづつ、3.93gのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた乾燥ジメチルスルホキシド溶液(38ml)に加え、そして添加を完了した後に、混合液を1時間室温で攪拌した。続いて、2.0gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを入れたジメチルスルホキシドの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で6時間攪拌した。150mlの塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応を終結した後に、75mlの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を乾燥するまで濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーをし、そして続いてヘキサン及びエタノールの溶出液として用いて通常のキラル固定相上でHPLC分離を行い、17β-シアノ-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46-0.62(2 x m,2H,シクロプロピル) 1.06(s,3H,18-CH3), 2.79(d,1H,J=4.14, H-17), 6.12(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.49, 0.77, 0.83, 0.98(4 x m,4H,シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3), 2.77(d,1H,J=4.40, H-17), 6.05(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
10a.
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
14.7mlの2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液を、-78℃で2.6gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた80mlのTHF溶液に滴下して加えた。混合液を-78℃で1時間攪拌し、2.35mlのヨウ化メチレンを加え、そして室温に暖めた。25mlの飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合液を、3回100mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そしてメタノールから結晶化した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得て、当該化合物をすぐにさらなる反応に用いた。
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
2gの17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを50mlメタノールに溶解し、そして3mlの1N塩酸で処理した。1時間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして吸引下で濃縮して、生成物が沈殿させた。吸引してろ別し、水で洗浄し、そして酢酸エチルから再結晶した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42(m,1H, シクロプロピル) 0.86 (m,1H, シクロプロピル), 1.06 (m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.97(s,3H, 18-CH3), 3.66(m,2H,CH2OH) 5.91(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6,6-エチリデン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8a及び8bに記載される方法と同様に反応させた。こうして17β-シアノ-6,6-エチリデン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.41 (m,1H), 0.54 (m,1H), 0.68 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 2.45 (s ブロード,1H), 5.69 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
13a.
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、方法2aに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.81(s,3H, 18-CH3 ), 3.45(s,3H,OCH3), 5.19(s ブロード,2H, H-4 及び H-6)
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、方法2bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.86(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.69(s,1H, H-4), 6.18(m,1H, H-6), 6.24(m,1H,H-7)
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.52 (m,1H), 0.97 (m,1H), 0.97(s,3H,18-CH3), 6.11 (s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.66 (m,1H), 0.78 (m,1H), 0.89 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 6.03 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.77 (d,3H, 7-CH3, J=7Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.84 (s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78 (d,3H, 7-CH3, J=7 Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.85 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.80 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 0.87(s,3H,18-CH3), 5.73 (s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.88 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.82 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に記載される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 5.10(m,2H, CH2=CH), 5.70 (m,1H,CH2=CH), 5.85 (s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 4.94(d ブロード,1H,J=10Hz, CH2=CH), 5.04(d ブロード,1H,J=17Hz, CH2=CH), 5,71 (m,1H,CH2=CH), 5.84 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.27(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.88(s,1H, H-4)
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.13(m,1H,シクロプロピル), 0.29(m,1H,シクロプロピル), 0.58(m,4H, シクロプロピル), 1.01(s,3H, 18-CH3 ), 5.81(s,1H, H-4)
17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを実施例10a(アリルブロミドをヨウ化メチルの代わりに用いた)及び10bに示される方法と同様に反応させた。17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.85(m,1H), 1.15(s,3H, 18-CH3 ), 5.22 (m,2H, -CH=CH2), 5.84(s,1H, H-4), 5.92 (m,1H, -CH=CH2)
17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10a(ヨウ化エチルを、ヨウ化メチルの代わりに用いた)及び10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(t,3H, 17-CH2-CH3), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.69 (m,1H, -CH=CH2)
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
21a.
17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10aに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.93(s,3H), 1.20(s,3H), 3.45 (s.3H, 3-O-CH3), 5.19 (m,2H, H4 and H6)
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(s,3H), 1.19(s,3H), 5.69 (s,1H, H-4)
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.29(s,3H), 3.68 (m,2H, 6-CH2-OH), 5.91(s,1H, H-4)
17β-シアノ-6,6-エチリデン-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8aと8bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6,6-エチリデン-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.40(m,1H), 0.54(m,1H), 0.68(m,1H), 0.94(m,2H), 1.11(s,3H), 1.29(s,3H), 5.68(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例2bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 1.04(s,3H), 1.25(s,3H), 5.73(s,1H, H-4), 6.23(m,1H, H-6), 6.29 (m,1H, H-7)
17β-シアノ-7α,,17α-bisメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-7α,17α-ビスメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78(d,3H,J=7Hz,7-CH3), 1.11(s,3H), 1.31 (s,3H), 5.84(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.11(s,3H), 1.24-1.31(m,8H), 5.10(m,2H,7-CH=CH2), 5.70(m,1H,7-CH=CH2), 5.89(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.26(s,3H), 4.93(d ブロード,1H,J=10Hz, 7-CH=CH2), 5.03(d ブロード,1H,J=17Hz, 7-CH=CH2), 5.71(m,1H,7-CH=CH2), 5.83(s,1H, H-4)
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び 17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H), 0.26(m,1H), 0.39-0.58(m,3H), 1.10(s,3H), 1.32(s,3H), 5.89(s,1H, H-4)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.12(m,1H), 0.30(m,1H), 0.59(m,4H), 0.87(m,1H), 1.12(s,3H), 1.30(s,3H), 5.81(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
3.4gの17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた100mlの1-メチル-2-ピロリドンの懸濁液、0℃で連続して10%酢酸ナトリウム溶液(4ml)で処理し、そしてこの温度で少しづつ1.6gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインで処理し、0℃(氷浴)で0.5時間攪拌し、1.5gの臭化リチウム、1.3gの炭酸リチウムで処理し、そして100℃の浴槽温度で3.5時間攪拌した。続いて、氷水と一般的な塩溶液の混合物中に攪拌して加え、沈殿をろ別し、そしてろ過ケーキをジメトキシエタンから再結晶した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 内部標準、選択シグナル): δ = 0.55(m,1H, シクロプロピル) 1.18 (m,1H, シクロプロピル), 1.25(s,3H, 18-CH3 ), 1.44(s,3H, 17-CH3 ), 5.85(s,1H, H-4), 6.29(m,1H, H-6), 6.45(m,1H,H-7)
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
29a.
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10aに記載されるように反応させた。ヨウ化メチルの代わり、ここではヨウ化エチルを用いた。17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例19aに記載される化合物を、実施例10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H, シクロプロピル) 0.87 (m,1H, シクロプロピル), 1.08 (m,1H, シクロプロピル), 1.21(m,7H, 18-CH3,17-CH2-CH3, シクロプロピル ), 5.86(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例7と同様に反応させ、そして17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H,シクロプロピル), 1.19(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.43(m,2H,6,6-エチレン/シクロプロピル), 0.59, 0.79, 0.96, 1.08(4 x m,4H,6,6-エチレン), 1.22(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンから開始して、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例2bに示される方法と同様に得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル) 1.09-1,28 (m,9H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 シクロプロピル), 5.80(s,1H, H-4), 6.25(m,1H, H-6), 6.40(m,1H,H-7)
17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル 15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H, シクロプロピル), 0.87(d,3H,J=7,34, 7-CH3), 1.23 (m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル), 1.22 (m,9H, 7-CH3,18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.82(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例3の方法に従い、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.23(m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.21(t,3H, J=7.34,17-CH2-CH3) 1.24(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分1として取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H,18-CH3),5.17(m,2H, CH2=CH), 5.81 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.99(m,1H,シクロプロピル) 1.24(m,6H, 18-CH3 , CH2-CH3),5.02(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.42(m,3H, シクロプロピル), 1.22(m,6H, CH2-CH3, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 1.06(m,1H, シクロプロピル), 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3 ): 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.78(m,2H,シクロプロピル), 0.96(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル), 1.23(m,6H, CH2-CH3 ,18-CH3),6.05(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3 ): 0.52(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.17(m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H,18-CH3),1.23(m,3H, CH2-CH3 ,),6.12(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α,7β-ジメチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α,7β-ジメチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.44 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97Hz,7-CH3), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.40(s,3H, 17-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 0.98 (m,1H,シクロプロピル), 1.06 (m,1H,シクロプロピル), 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.22 (d,3H,J=5.87Hz,7-CH3), 1.38(s,3H,17-CH3 ), 5.83(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例3に記載の方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2),1.20(s,3H, 18-CH3 ),1.39(s,3H,17-CH3), 5.87(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.52 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.07(m,1H,シクロプロピル) 1.21(s,3H, 18-CH3 ),1.38(s,3H,17-CH3), 5.84(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い反応させ、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル), 1.09(m,1H,シクロプロピル) 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ),5.16(m,2H, CH2=CH), 5.82 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.40 (m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,2H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.36(s,3H, 17-CH3 ),5.03(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い反応させ、17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.35(m,1H,シクロプロピル), 0.41(m,1H,シクロプロピル), 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,2H, シクロプロピル), 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.41(s,3H, 17-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.45(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.79(m,1H,シクロプロピル), 0.87(m,1H, シクロプロピル), 0.94(m,1H, シクロプロピル), 1.07(m,1H, シクロプロピル), 1.22(s,3H, 18-CH3), 1.39(s,3H, 17-CH3), 5.82(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを実施例7に示される方法と同様に反応させる。17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3), 1.38(s,3H, 17-CH3),3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8a及び8bに示される方法と同様に反応させる。17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得する。
1H-NMR (CDCl3) : 0.42-1.08(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.22(s,3H,18-CH3), 1.39(s,3H,17-CH3), 5.70(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法と同様に反応させ、そして17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3): 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.80(m,2H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル),1.22(s,3H, 18-CH3), 1.40(s,3H, 17-CH3), 6.05(s,1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3 ): 0.50(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,1H,シクロプロピル), 1.16(s,3H, 18-CH3), 1.41(s,3H, 17-CH3), 6.12(s,1H, H-4)
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
1H-NMR (CDCl3): 0.68 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.68 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.03 (s, 1H, H-4)
1H-NMR (CDCl3): 0.52 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.95 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1H, H-4)
4-クロロ-17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
100mgの17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、1.1mlのピリジンに溶解し、そして0℃に冷却する。42μlのエンカスルフリルを添加した後に、混合液を0℃で1.5時間攪拌する。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルと混合した後に、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後に、ろ液を濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合物を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、4-クロロ-17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH 3 ), 1.00 (s, 3H, -CH 3 ), 1.99 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 3.10 (m, 1H)
17β-シアノ-3-ヒドロキシイミノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
100mgの17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを1mlのピリジン中に溶解し、そして34.5mgの塩酸ヒドロキシルアミンと混合する。125℃の浴槽温度で1時間の攪拌後に、バッチを水と酢酸エチルとの間で分画する。有機相を水で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮する。酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーした後に、当該生成物を含有する溶出液を濃縮し、そしてアセトンとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶して、17β-シアノ-3-ヒドロキシイミノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、オキシムのE/Z混合物として得る。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.41 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH 3 ), 0.99 (s, 3H, -CH 3 ), 2.82 及び2.98 (各mは、一緒に1Hである)、5.76 及び6.36 (各sは 一緒に1H, H-4である)
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オン
48a
17β-シアノ-3,3-ジメトキシestr-5(10)-エン
75gの3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エン-17-オンを、実施例1dに示される方法と同様に反応させる。こうして得られた粗製生成物をジイソプロピルエーテルとヘキサン中に溶解し、残渣をろ別し、そしてろ液を濃縮する。蒸発後の残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、17β-シアノ-3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エンを得る。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.84 (s, 3H, 17-CH3), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H, 3-OCH 3 ), 3.10 (s, 3H, 3-OCH 3 )
17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オン
3gの17β-シアノ-3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エンを、24mlのジクロロメタンと70mlのt-ブタノールの混合物中に懸濁する。28mlの水と0.11mlの60%過塩素酸を添加した後に、バッチを完全に反応するまで攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を乾燥するまで蒸発させて、17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オンを与え、当該化合物をさらに精製することなく用いた。
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オン
2.4gの17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オンを35mlのピリジンと混合し、そして3.2gのピリジニウムヒドロブロミドパーブロミドと混合する。混合液を室温で1時間攪拌し、そうして50℃で4時間攪拌する。冷却後、40mlの氷冷6N塩酸水溶液を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを用いて精製して、17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オンを取得する。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.94 (s, 3H, 17-CH3), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 5.56 (s, 1H, H-4)
Claims (19)
- 以下の一般化学式1:
Zは、O、2個の水素原子、NOR及びNNHSO2Rを含む群から選ばれ、ここでRは、水素又はC1-C4-アルキルであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
さらに、
R6a、R6bは一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成するか、又はR6aは水素であり、そしてR6bは、水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群から選ばれ、そしてR7は、水素、C1-C4-アルキル、C2-C3-アルケニル及びシクロプロピルを含む群から選ばれるか、又は
R6aは水素であり、かつR6bとR7は一緒にメチレンを形成するか、又は省略されてC6とC7との間に二重結合を形成し、
R9、R10は水素であるか、又は省略されてC9とC10との間で二重結合を形成し、
R15、R16は、水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し、
R17は、水素、C1-C4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ、
ここで、置換基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及びR17のうちの少なくとも1が水素ではなく、R6bとR7が省略されてC6とC7との間で二重結合を形成する}
を有する17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。 - R15とR16は一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項1に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- Zが、O、NOH、及びNNHSO2Hを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1又は2に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- Zが、Oを表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- R4が、水素又は塩素であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- R6a、R6bが一緒に1,2-エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- R7が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- R6bとR7が一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- R17が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- 以下の:
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
7α,17α-ビスメチル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17α-エチル-17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6β, 7β-15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6α,7α-15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15α,16α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7β-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル 15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
を含む群から選ばれる、請求項1に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。 - 経口避妊薬、並びに閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療用の医薬の製造のための請求項1〜10のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
- 前記医薬が、黄体ホルモン及び抗ミネラルコルチコイド作用を有することを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、及び少なくとも1の適切な医薬として無害の添加物を含む医薬。
- 少なくとも1のエストロゲンをさらに含む、請求項13に記載の医薬。
- 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬。
- 前記エストロゲンが、天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬。
- 前記天然エストロゲンが、エストラジオールであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
- 前記天然エストロゲンが、吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
- 前記天然エストロゲンが、抱合型エストロゲンであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
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