DD281393A5 - Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 beta-carbonitrilen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-17a-carbonitrilen, das dadurch gekennzeichnet ist, dasz 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel II in organischen Loesungsmitteln, die 50% Wasser enthalten, mit Cyaniden unter Zusatz von Saeuren zu den Steroid-C-17a-carbonitrilen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zum Pregnanseitenkettenaufbau fuer die Synthesen von 19-Norpregnanen, Pregnanen und 17a-Hydroxyetiocholansaeurederivaten.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft oin Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-na-carbonitrilen, die geeignete Schutzgruppierungen für Steroid-C-17-carbonylgruppen darstellen sowie als wichtige Zwischenprodukte zum

Pregnanseitenkettenaufbau für die Synthesen von 19-Norpregnanen, Pregr.anen und ^a-Hydroxy-etiocholansäurederivaten eingesetzt werden können.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Synthese von Steroid-Cn-carbonitrilen wurde bereits mehrfach in der Literatur beschrieöen:

- Butenandt (Ber. 71,1487 [1938), Ber. 72,182, 1112 [1939] erhielt das Epimerengemisch der 17a/17ß-carbonitrile bei der Umsetzung dos Androst-4-en-3,17-dion mit Acetoncyanhydrin in Ethanol, oas über das A¹⁶-Derivat in das A^I6-Proges?eron überführt wurde.

- P.deRuggieriu.a.(J.Ain.Chem.Soc.75,650[1953)u.81,5725[1959]),L.Miramontesu.a.(J.Am.Chem.Soc.82,6153[1960]) sowie H. J. Ringold haben die C^-Carbonitril-Epimeren des Androstendions nach der von Butenandt beschriebenen Methode dargestellt und haben das 17ß-Carbonitrilisomere nach der Abtrennung des Ua-Carbonitrilepimeren für Pregna.isynthesen genutzt.

- JoIy beschreibt in der DE-AS 1793703 die Synthese von 19-Norpregnanen mittels Cyanhydrinsynthese, bei der aus 500g 17-Ketosteroid 259,5 g 17ß-Carbonitril durch Abtrennung aus dem bei dieser Reaktion anfallenden Epimerengemisch erhalten werden. Das bei dieser Reaktion anfallende 17a-Carbonitril kann nach Rückspaltung zum 17-Ketosteroid wieder zur Cyanhydrinsynthese eingesetzt werden.

Der Nachteil der bisher angeführten Cyanhydrinsynthesen besteht darin, daß nur ein Teil der synthetisierten Frodukte, die 17ß-Carbonitrilderivate direkt für die Synthesen von 17a-Hydroxypregnanen genutzt werden können und die unter diesen Bedingungen anfallenden 17a-Carbonitrilderivate erst nach der Rückspaltung zu den 17-Ketosteroiden wieder für die Synthese nutzbar gemacht werden können.

- Buccour; beschreibt im DD-AP 89401 eine neuartige Cyanhydrinsynthese, nach der ein 3,3-Alkylendioxy-estra-5(10),9(1D-dien-17-onderivat im sauren Milieu mit einem Alkalicyanid in wasserfreiem Methanol mit einer Ausbeute von 90% zum 17a-Hydroxy-17ß-carbonitrilderivat umgesetzt wird. Nach dieser Verfahrensbeschreibung wird jedoch diese einheitliche Umsetzung zum 17ß-Carbonitrild?rivat auf den Einsatz von 3,3(niederes)Dialkoxyestra-5(10),9(11)-dien-17-on beschränkt.

- In den Patenten der jap. Firma Mitsubishi J. 5.7062-7298; J. 5.7062-7299; J. 5.7062-7300 sowie Kokai Tokyo Koho Jp 82/62,299 wird die Cyanhydrindarstellung des Androst-4-en-3,17-dion und des Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion bzw. dessen Acetaten in Methanol durch Reaktion mit Alkalicyaniden unter Zusatz von Essigsäure beschrieben.

Die Mangel dieser Methode sind zu begründen mit der hohen Cyanidkonzentration von >4Mol Cyanid/Mol Steroid sowie aurch den hier erforderlichen Einsatz von Acetoncyanhydrin zur Darstellung des Steroid-C-17a-carbonitrile, was ja bekanntermaßen den zweimaligen Umgang mit den hochgiftigen Cyanidderivaten

1. Darstellung des Acetoncyanhydrins und

2. Umsetzung des 17-Ketostetoids mit Acetoncyanhydrin

und damit zusätzliche Aufwendungen für die Cyanidentgiftung der Abprodukte zur Gewährleistung des Umweltschutzes erfordert.

Die im 00-WP 147669 beschriebene Methode zur Darstellung der Steroid-C-17ß-carbonitnlderivato durch Reaktion der 17-Ketosteroide mit Acetoncyanhydrin in 90%igem Methanol bei pH = 7,3 bis 10,5 ergibt Ausbeuten von 90% bis 98% der Thoorie. Die Nachteile dieser Methode bestehen darin, daß diese Reaktion mit Acetoncyanhydrin in 90%igen methanolischen

Lösungen unter den beschriebenen Bedingungen bei Einsatz von Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion,Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 13ß-Alkyl-4-gonen-3,17-dionderivaten die Nebenproduktbildung durch bevorzugte Reaktion mit dem 3-Keto-A⁴-System/A^M-System der genannten Ausgangsmaterialien dominiert und dabei das gewünschte 17-Carbonitril nicht, bzw. nur in geringen Anteilen gebildet wird.

Diese Nebenproduktbildung, die nicht nur an die Verwendung von Acetoncyanhydrin gebunden ist, sondern charakteristisch ist für die Umsetzung der genannten Steroidketone mit Cyanidverbindungen unter bestimmten Reiktionsbindungen, macht auch den in den japanischen Patenten beschriebenen Syntheseweg mit einer Ausbeute von nur 40% verständlich, zeigt jedoch aber auch klar auf, daß eine solche Synthesevariante auf Grund der höheren technischen und ökonomischen Aufwendungen keinerlei Bedeutung für eine technische Nutzung zur Herstellung von Pregnanderivaten aus 17-Ketosteroiden erlangen kann.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein neues allgemein anwendbares und technologisch einfach durchzuführendes Verfahren zur Synthese von Steroid-C-V/a-carbonitrilen, die geeignete Schutzgruppierungen für Steroid-C-17-carbonylgruppen darstellen sowie als wertvolle Zwischenprodukte für den Pregnanseitenkettenaufbau eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Sieroid-C-17a-carbonitrilen bereitzustellen, das die wesentlichen Nachteile der bekannten Verfahren beseitigt und die Synthese der Zielprodukte in technologisch einfacher und ökonomisch günstigar Weise ermöglicht, ohne wesentlich zusätzliche Aufwendungen zur Gewährleistung der Anforderungen des Umweltschutzes zu erfordern.

Erfin Jungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel II, in der das Steroidmolekül die im Formelschema aufgezeigten Doppelbindungen, Substituenten und funktioneilen Gruppen besitzen kann, in organischen Lösungsmitteln, die 50% bis 80% Wasser enthalten mit Cyaniden unter Zusatz von Säuren bei pH-Werten des Rnaktionsgemisches von 7,5 bis 10,5 und Reaktionstemperaturen von 1O⁰C bis 65°C in Suspension zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der das Steroidmolekü! die im Formelschema aufgezeigte Bedeutung besitzen kann, umgesetzt werden. Na:h der erfindungsgemäßen Verfahrensweise worden bei Durchführung der Reaktion in Reaktionsgemischen, die 50% bis 80% Wasser enthalten, die Steroid-C-17a-carbonitrilo gewonnen. Als organische Lösungsmittel werden nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise organische Lösungsmittel, vorzugsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole und andere. Ether, vorzugsweise cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und andere sowie Gemische mit anderen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, halogenieren Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Essigester verwendet. Es können auch Ethylenglykolmonomethylether und Ethylenplykoldimethylether zugesetzt werden. Bei Anwendung von Lösungsmittslgsmischen darf es durch den Zusatz von den genannten Lösungsmitteln nicht zur Entmischung dor Reaktionslösungon kommen.

Für die Umsetzung der 17-Ketosteroide zu den Steroid-C-T/a-carbonitrilderivaten sind solche Alkali- und Erdalkalicyanide geeignet, die im pH-Bereich von 7,5 bis 10,5 HCN auf die 17-Ketogruppe übertragen, ohne daß dabei Reaktionen mit anderen in dem Steroidmolekül enthaltenen Ketogruppen oder α,β-ungesättigten Ketogruppen erfolgen, wobei von den Alkalicyaniden Natrium- und Kaüumcyanid bevorzugt sind. Die für diesen Prozeß zur pH-Einstellung eingesetzten Säuren müssen solchen Anforderungen genügen, daß die für die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen günstigsten pH-Bereichseinstellungen in engen Grenzen über den gesamten Reaktionsablauf aufrecht erhalten werden können. Hier sind anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Pi lüsphorsäure und andere sowie organische Säuren, beispielsweise Essigsäure geeignet. Es sind auch Zusätze von solchen Salzen nicht auszuschließen, die zur Stabilisierung des ausgewählten pH-Bereiches geeignet sind. Nach der erfindungsgemäßön Verfahrensweise werden zur Herstellung der Stercid-C-Ha-carbonitrile 1,2 bis 2,1 Mol Cyanidderivat pro Mol Ketosteroid eingesetzt. Das Cyanidderivat wird in Wasser mit dem ausgewählten organischen Lösungsmittel im Verhältnis 2:1 suspendiert oder gelöst und bei O⁰C mit einer der angeführten Säuren z. R. auf pH 8,6 eingestellt. Zu diesem Gemisch wird das Steroidketon wie z. B. 4,9(11 )-Androstadien-3,17-dion in fester Form zugesetzt. Zur Darstellung des ^a-Carbonitrilderivates wird weiter organisches Lösungsmittel bis zu einer Konzentration von 50%, vorzugsweise bis 40% zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 56X bis 58°C eingestellt und 0,5 bis 3,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und abgesaugt.

Die Einführung der 170,-Carbonitrilgruppe ist besonders gut als Schutzgruppe geeignet, da sie unter sehr milden Bedingungen bereits durch Behandlung mit Alkoholen abgespalten werden kann, ohne dabei andere leicht abspaltbare Gruppen wie Ester anzugreifen.

Da die Darstellung der ü-Carbo.iiUilderivate in Suspension in den angeführten kurzen Reaktionszeiten erfolgt, kann der Syntheseprozeß durch die damit möglichen hohen Konzentrationen von 1 Kg Steroid/3,5 bis 6I Reaktionsvolumen ökonomisch besonders günstig gestaltet werden, womit auch die technische Bedeutung der offenbarten Verfahrensweise besonders herausgestellt wird.

Durch die nachfolgend angeführten Beispiele soll der Prozeß in den möglichen Ausführungsformen erläutert werden ohne damit das erfindungsgemäßo Verfahren einzuschränken.

Beispiel 1

17a-Carbonitril-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on

2,7g Natriumcyanid werden in Wasser gelöst und die lösi ng bei 5^CC unter Zusatz von Schwefelsäure auf pH8,6 eingestellt. Zu dem Gemisch werden 0,035 mol Androsten-3,17-dion und 80%iges Methanol bis zu einer Gesamtkonzentration von 45%

Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei 55 bis 58⁰C gerührt, dann mit Wasser versetzt, auf 18⁰C abgekühlt, bis zu .'iO Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann abgesaugt, mit Wasser unter Zusatz von NaHjP gewaschen und trocken gesaugt. Ausbeute: 10,1g = 92,3% d. Th.

Fp: 201 bis 206⁰C Nach Beispiel 1 werden

- 1,4-Androstadien-3,17-dion miteinerAusbeutevon91%d. Th. zum 17a-Carbonitril-17ß-hydroxy-1,4-androstadien-3-on umgesetzt, Fp: 154 bis 156⁰C

- 4,9(11 )-Androstadien-3,i7-dion mit einer Ausbeute von 90% d. Th. zum 17a-Carbonitril-17ß-hydroxy-4,9(11 )-androstadiun-3-on umgesetzt, Fp: 177 bis 182⁰C

- 11ß-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion mit einer Ausbeute von 87% zum 17ß-Carbonitril-11a,17ß-dihydroxy-4-androsten-3-on umgesetzt.

- 4-Estren-3,17-dion mit einerAusbeute von 91,7% d. Th. zum 17a-Carbonitril-17ß-hydroxy-4-estren-3-on umgesetzt.

- 13ß-Ethyl-4-gonen-3,17-dion mit einer Ausbeute von 93,6% zum 13ß-Ethyl-17'a-carbonitril-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on umgesetzt.

- 13ß-Ethyl-4-gonen-3,17-dion unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel mit einerAusbeute von 93,2% d. Th. zum 13ß-Ethyl-17ß-carbonitril-17ß-hydrcxy-4-gonen-3-on umgesetzt.

Beispiel 2

17ß-Carbonitril-3ß-acetoxy-17ß-hydroxy-5-androsten 2,4g Natriumcyanid werden in Wasser suspendiert und bei 5O⁰C mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 8,8 eingestellt. Das Gemisch wird mit 10g 3-Acetoxy-5-androsten-17-on, Methanol und Aceton versetzt, daß eine 30%ige Lösung wird, die bis zu 3,5 Stunden bei 56⁰C gerührt wird. Anschließend wird Wasser zugegeben, das Gemisch abgekühlt auf 18⁰C, abgesaugt, mit Wasser alkali- und cyanidfrei gewaschen und dann trocken gesaugt.

Ausbeute: 10,15g = 93,6%d. Th.

Fp: 174 bis 182⁰C Nach Beispiel 2 werden

- 9o-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion mit einerAusbeute von 92,4% zum 17n-Carbonitril-9a,17ß-dihydroxy-4-androsten-3-on umgesetzt

- 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on mit einer Ausbeute von 94,3% zum 17a-Carbonitiil-3ß,17ß-dihydroxy-b-androsten umgesetzt, Fp:156bis161°C

- 3,3-Ethylendioxy-5-androsten-17-on mit einer Ausbeute von 92,6% zum S^-Ethylendioxy-na-carbonitril-np-hydroxy-öandrosten umgesetzt

- 3,3-Dimethoxy-5(10)estren-17-on

- 3,3-Dimethoxy-5(10)-9(11)-estradien-17-onzu

- S.S-Dimethoxy-na-carbonitril-nß-hydroxy-BdOl-estrenundS.S-Dimethoxy-na-carbonitril 17ß-hydroxy-5(10),9(11)-estradien umgesetzt.

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Claims (4)

1. Patentanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-na-carbonitrilen durch Umsetzung von 17-Ketosteroiden mit Cyaniden, dadurch gekennzeichnet, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel Il in organischen Lösungsmitteln, die 50% bis 80% Wasser enthalten, mit Cyaniden unter Zusatz von Säuren bei Reaktionstemperaturen von 1O⁰C bis 65°C in einem pH-Bereich des Reaktionsgemisches von 7,5 bis 10,5 in Suspension zu den Steroid-C-na-carbonitrilen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole und andere sowie cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und andere sowie Gemische derselben als auch Gemische mit anderen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Chloroform, Essigester eingesetzt werden.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyanide Alkali- und Erdalkalicyanide eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säuren anorganische Säuren wie zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure und andere eingesetzt werden.