DE2031205B2 - Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17 alpha, 21-Dihydroxy-20-ketosteroiden und Prednisolon-17benzoat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17 alpha, 21-Dihydroxy-20-ketosteroiden und Prednisolon-17benzoatInfo
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein gepuffertes wäßrig-organisches Medium mit einem pH-Wert von 4,5 bis
5,5 verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial
einen cyclischen 17,21-Orthoester eines therapeutisch
aktiven 17fi,21-Dihydroxy-20-ketosteroids,
17«,21-(r-Methoxy)-äthylidendioxy- l4-pregnen-3,20-dion,
einen cyclischen 17,21-Orthoester von
9/Ul/i-Epoxy- l4-pregnen-17«,21-diol-3,20-dion,
17u,21 -(1 '-Methoxy )-äthylidendioxy-9/i, 11 fi'-epoxy-
!4-pregnen-3,20-dion, eine Verbindung der Formel
H2C
worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein
einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung
angibt, R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, X Wasserstoff
oder Fluor bedeutet, Y Wasserstoff, einen «-Methylrest oder einen /i-Methylrest darstellt
und Z für einen Methyl- oder Äthylrest steht, wobei mindestens einer der Substituenten X und Y von
Wasserstoff verschieden ist, 17((,21-(r-Methoxy)-benzylidcndioxy
- 9//, 11 // - epoxy - 16// - methyl-
l4-pregnen-3,20-dion oder 17^,21-(l'-Methoxy)-benzylidendioxy
- 9/^,11 fi - epoxy - 16/j1 - methyl-
I1 -4-pregnadien-3,20-dion verwendet.
4. Prednisolon-17-bcnzoat.
4. Prednisolon-17-bcnzoat.
Die Erfindung bezieht sich auf ein besseres Vcriren zur Herstellung von 17-Monoestern von
r<,21-Dihydroxy-20-ketostcroiden der Pregnanreihc. Die I7-Monocstcr von therapeutisch aktiven Sleroi-■n
der Pregnanrcihe stellen auf Grund ihrer starken tzündungshemmendcn Eigenschaften eine Gruppe
η sehr interessanten Verbindungen dar.
Es ist aus der deutschen Patentschrift 12 14 677 kannl,daßdie 17-Monocstcrder I7«,21-Dihydroxy-
-ketoslcroide in der Weise leicht in hohen Ausbcu-205
ten hergestellt werden können, daß ein entsprechender cyclischer 17,21-Orthoester der Hydrolyse mit einer
wäßrigen Mineralsäure oder organischen Säure unterworfen wird.
Trotz der durch das obige Verfahren erhaltenen hohen Ausbeuten wurde beobachtet, daß während der
Hydrolyse außer dem erwünschten 17-Ester eine bestimmte Menge des entsprechenden 2I-Monoesters
entweder als primäres Reaktionsnebenprodukt oder als Ergebnis einer Umlagerung des primär gebildeten
17-Monoesters erhalten wird (Tetrahedron Letters, 1961, Nr. 13. S. 448; Gazzetta Chimica Italiana, 93
[1963], 431).
Dieser 21-Ester ist im allgemeinen in einer verhältnismäßig
geringen Menge, die je nach der Art des der Hydrolyse unterworfenen Orthoesters variiert,
zugegen. Spezieller wurde beobachtet, daß die Zahl der kohlensloffatome des Acylrestes sowie die Art
des Ausgangs- bzw. Stammsteroides das Ausmaß der Bildung des 21-Esters beeinflussen kann.
Zur Vermeidung der Umlagerung des entstandenen 17-Monoesters /um isomeren 21-Monoester wurde
vorgeschlagen, die saure Hydrolyse unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Arbeiten bei Raumtemperatur
und mit organischen Säuren, durchzuführen. Solche Bedingungen genügen jedoch in der
Regel /ur Vermeidung der Bildung von 21-Estern
nicht, und andererseits können sie manchmal eine unvollständige Hydrolyse und als Folge davon Mischungen,
die außer dem erwünschten 17-Ester nicht
vernachlässigbare Mengen von unverändertem 17.21-Orthoester enthalten, herbeiführen.
Es wurde nun festgestellt, daß bei der Durchführung der Hydrolyse der cyclischen 17.21-Orthoester
/u 17-Estcrn die Bildung der 21-Ester als
Reaktionsnebenprodukte auf einen fast vernachlässigbaren Prozentsatz vermindert und manchmal vermieden
werden kann, wenn die genannte Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium bei
einem bestimmten pH-Wert, nämlich von etwa 4 bis etwa (i. vorzugsweise von etwa 4.5 bis 5.5. durchgeführt
wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von P-Monoeslern von I7«,2l-Dihydroxy-20-ketosi'·"
,iden durch Hydrolyse entsprechender cyclischer 17,21-Orthoester der I7u,2l-Dihydroxy-20-ketosteroide.
welches dadurch gekennzeichnet ist. daß die Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium mit einem pH-Wert von
etwa 4 bis etwa 6 durchgeführt wird.
Als gepuffertes wäßrig-organisches Medium wird eine Mischung aus einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, beispielsweise
Methanol. Äthanol. Propanol bzw. Butanol. und einer wäßrigen Lösung des gewählten Puffers verwendet.
Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zum Puffer wird passend gewählt, um zu ermöglichen,
daß das System Steroid organisches Lösungsmittel' Puffer den erwünschten pH-Wert erreicht.
Es kann jeder Puffer, welcher den erwünschten pH-Wert ergeben kann, verwendet werden, vorteilhafterweise
Mischungen aus Essigsäure und Nalriumacetal.
Mischungen nach So rc η se η und Clark,
Mischungen aus Salzsäure und Nalriunicilral, Mischungen
aus Salzsäure und Kaliumbiphthalat, Mischungen aus Kaliumbiphthalat und Nalriumliydroxyd
bzw. Mischungen aus Salzsäure und Glykokoll.
Ein besonders geeignetes gepuffertes wäßrig-organisches Medium ist eine Mischung aus Methanol,
Essigsäure und Natriumacetat, vorzugsweise eine Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina
einer 9 Teile einer 0,1 η-Essigsäure und 1 Teil einer 0,1-m Natriumacetatlösung enthaltenden wäßrigen
Lösung. Ein derartiges gepuffertes wäßrig-organisches Medium ermöglicht es, daß das System Steroid organisches
Lösungsmittel/ Puffer einen pH-v/ert von etwa
5 erreichL
Die erfindungsgemäße Hydrolyse wird durch Suspendieren
des als Ausgangsmaterial verwendeten cyclischen 17,21-Orthoesters im gewählten organischen
Lösungsmittel, Zugabe des Puffers zur erhaltenen Lösung und Stehenlassen der Reaktionsmischung
bei einer Temperatur voa etwa 20 bis etwa 80C, Äweckmäßigerweise von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des Mediums, durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann innerhalb eines ziemlich weiten
Bereiches, das heißt zwischen 20 und 30 Minuten im allgemeinen bei der Durchführung der Umsetzung
unter Rückfluß und vielen Stunden bei der Durchführung der Umsetzung bei Raumtemperatur variieren.
Es ist erfindungsgemäß in der Tat möglich, nahezu konstante Ergebnisse ohne besondere Vorsichtsmaßregeln
selbst bei Variieren der Temperatur und der Reaktionsdauer zu erhalten, da unter den gesteuerten
Bedingungen, unter welchen das Verfahren vor sich geht, der gebildete 17-Ester ganz beständig ist und sich
nicht zum 21-Ester umlagert.
Der Vorteil des Arbeitens in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium nach der Erfindung
ergibt sich aus der folgenden Tabelle, in welcher die erhaltenen Prozente der 21-Ester in Mischung mit
den erwünschten 17-Estern bei der Hydrolyse von einigen Stcroidorlhocstern in Gegenwart einer
2 η-Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chimica Italiana,
93 (1963), 413, beschriebenen Verfahren (pH-Wert von
etwa 2) oder in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium nach der Erfindung (pH-Wert von etwa 5)
zusammengestellt sind.
Die Prozente der 21-Ester wurden durch Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel (Lösungsmittelsystem von Benzol und Aceton im Verhältnis von 8:2) ermittelt.
Als Ausgangsmalerial verwendeter | % 21-Esler | 2 pH ΐ 5 |
Orthoester | in Mischung mit dem | 3 |
erwünschten I7-Bslcr | ||
pH * ; | 3,5 | |
Corlexolon-17,21 -melhyl- | 17 | |
orthoacetat | 5 | |
Prednisolon-17,21 -methy 1- | 22 | |
orthoacclal | 3 | |
Hydio». irtison-17,21-methy 1- | 25 | |
orthobutyral | ||
Predn isolon-17,21 -methy I- | 18 | |
orthovalcrianat | 1.5 bis] | |
Prednisolon-17,21 -melhyl- | 12 | |
orlhoönanthat | I | |
Prednisolon-17,21-melhyl- | Il | |
orlhobenzoal | ||
Prednisolon-17,21 -orlhocyclo- | 8 | |
hcxancarbonsäurcmethylester | ||
bzw. Prednisolon-17,21 -methyl- | ||
orlhocyclohexancarboxylat |
Als Ausgangsmatenal verwendeter | % 21-Ester |
Orthoester | in Mischung mit dem |
erwünschten 17-Ester | |
pH as 2 pH i 5 | |
9«-Fluorprednisolon- | 16 2 |
17,21 -methylorthovalerianat | |
Dexamethason-17,21 -methyl- | 7 1 bis 2 |
orthovalerianat | |
Betamethason-17,21 -methyl- | 2 Spur |
orthovalerianat |
Aus den erhaltenen Ergebnissen ist es klar, daß die Hydrolyse der Orthoester nach dem bekannten Verfahren
Mischungen aus 17-Estern und 21-Estern, in
welchen der 21-Ester in einem Anteil von 10 bis 20% vorliegt, liefert, während die Hydrolyse beim gesteuerten
pH-Wert nach der Erfindung eine beträchtliche Verminderung der Nebenproduktmenge gestattet. Eine
derart verminderte Menge der 21-Ester stellt kein Problem für die Reinigung der 17-Ester dar, da das
Nebenprodukt durch einmaliges einfaches Kristallisieren leicht entfernt werden kann. Es ist zu bemerken,
daß es Ivim Arbeiten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich ist, die Bildung des 21-Esternebenproduktes
vollständig zu vermeiden, wie im Falle der Hydrolyse von Betamethason-17,21-orthovalerianaten.
Erfindungsgemäß kann die gesteuerte Hydrolyse zu den erwünschten 17-Estern bei 17,21-Orthoeslern
von beliebigen 17i<,21-Dihydroxy-20-kelosteroiden
durchgeführt werden.
Die hier verwendeten Bezeichnungen »Orthoester« und »Ester« umfassen diejenigen Orthoester und
Ester, weiche sich von Alkansäuren mit 2 bis K) Kohlenstoffatomen,
wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäurc, Isovaleriansäure.
("apronsäure. önanthsäure, Pelargonsäure und
Caprinsäure. von Cycloalkancarbonsäuren mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclobutancarbonsäure.
C'yclopenlancarbonsäure bzw. Cyclohcxancarbonsäure, von Arylalkansäuren mit 8 und 9 Kohlenstoffatomen,
wie Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure. von Benzoesäure, von Bernsteinsäure, von
Oxalsäure und von Malonsäure, insbesondere in Form von niederen Bernsteinsäure-, Oxalsäure- und
Malonsäuremonoalkylestern, wie Bcrnsteinsäuremonomethy
!ester. Bcrnsteinsäurcmonoäthylesler, Oxalsäuremonomethylester, Oxalsäuremonoäthylcsler.
Malonsäuremonomcthylester und Malonsäuremonoät hy !ester, ableiten.
Typische 17-Monoester. we'che durch Hydrolyse
der entsprechenden 17,2!-Orthoester nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren in nahe/u quantitativer Ausbeute erhalten werden können, sind solche, welche
sich von therapeutisch aktiven Steroiden, beispielsweise I lydrocorlison. 6</- Fluorhydrocortison,
9ri-Fluorhydrocoriison. 6n,9n-I)illuorhydrocortison,
Prednisolon. 6«-Fkiorprednisolon, 9i<-Fhiorprednisolon.
KiK-Melhylprednisolon, 16/i-Mclhylprednisolon,
16-Melhylenprcdnisolon, 6d,9d-Difluorprcdnisolon, 6i(-l'kior-l6'(-nu'lliylprednisolon, 6d-Fkior-16,;
- mcthylprednisolon. 6« - Fluor - 16 - methylenprednisolon.
9.< - l-'luor - 16k - melhylprednisolon.
9ii - l-'luor - 16,; - melhylprednisolon, 6«,9κ - Difluor-16d
- methyl prednisolon. 6n.9d - Difluor-16,; - methyl-
prednisolon, eu-Methylprednisolon, 9<i-Chlorhydrocortison,
9a - Chlorprednisolon, 9« - Chlor -16.* - methylprednisolon,
9« - Chlor -16// - methylprednisolon,
9<Jlrf - Dichlor - 16« - methyl - \lA - prcgnadien-17
.«,21 -diol- 3,20-dion, :„i- Fluor-9.JV-dichlor-16«-methyl-11
·4-pregnadien-17.j,21 -diol-3,20-dion
u. dgl., ableiten.
Andere durch Hydrolyse der entsprechenden
1771-Orthoester leicht zu erhaltende 17-Monoester
sind diejenigen, welche sich von 3,20-Diketo-l 7.i,21 -dihydroxy-I4-pregnenen
und 3,20-Diketo-17«,21-dihydroxyi^-pregnadienen
mit einer Doppelbindung, einer Epoxygruppe oder einer 9«-Br,l l/f-OH-Gruppe
in der 9,11-Stellung ableiten. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, da sie leicht in
therapeutisch aktive Verbindungen überführt werden können. Von der Anwendung des erfindungsgemäßen
Verfahrens auf die Herstellung dieser Verbindungen ist die auf die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel H2C — OH
C=O
I!
O —C —R
(I)
30
worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandenseiii
einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung
angibt, R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, X Wasserstoff
oder Fluor bedeutet und Y Wasserstoff, einen H-Methylrest oder einen /i-Methylrest darstellt, wobei
mindestenseinerderSubstituentenX undY von Wasserstoff verschieden ist, von besonderer Bedeutung. Die
neuen Verbindungen der Formel I sind nämlich von großer praktischer Bedeutung als chemische Zwischenprodukte,
da sie durch öffnen des Epoxyringes mit Fluorwasserstoff die entsprechenden 9.<-Fluor-11/y-hydroxyderivate,
welche als entzündungshemmende Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, wirksam sind, ergeben.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß
durch Hydrolyse der entsprechenden cyclischen 17,2!-Orthoester der Formel
H,C-
O —Z
C=O
i—Y
(II)
55
60
worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung
angibt, Z für einen Methyl- oder Äthylrest steht und R, X und Y wie oben festgelegt sind, beim wie oben
festgelegten gesteuenen pH-Wert hergestellt.
Besonders brauchbare unter die obige Forme! 1 fallende Verbindungen, auf deren Herstellung das
erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist, sind 9rf.ll/i - Epoxy - 16/<
- methyl - Ι1Λ - pregnadienl'7«,21
-diol-3,20-dion-17-benzoat, 9tf,ll/f-Epoxy-16/i
- methyl - I1 A - pregnadien -17«,21 - diol - 3,20 - dion-17
- valerianat, 9/i, 11 ή - Epoxy - 6« - fluor - I1 Λ - pregnadien
- 17« 21 - diol - 3,20 - dion - 17 - propionat.
9/i,ll/i-Epoxy-6.i-fluor- I1 A-pregnadien-17.1.21 -diol.
3,20 - dion -17 - butyrat, 9/U l/i - Epoxy - 6.1 - fluoric - pregnadien -17«,21 - diol - 3,20 - dion - 17 - isobutyrat.
9/J5IIfJ-EpOXy-OH-OuOr- lIA-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-17-valerianat
und die entsprechenden 1,2-Dihydroderivate derselben.
Zweckmäßige Ausgangsmaterialien fur das erfindungegemäße Verfahren sind 17«,21-(l'-Methoxy)-äthylidendioxy
- I4 - pregnen - 3,20 - dion, cyclische 17,21-Orthoester von 9/U V- Epoxy - l4-pregnen-17«.21
-diol-3,20-dion. 17,,21 -(l'-Methoxy)-äthylidendioxy
- 9/i,l V - epoxy - I4 - pregnen - 3,20 - dion.
17 ./,21 -(Γ - Methoxy)- benzylidendioxy -9/Ü1 //- epoxy-1
off-methyl- t4-pregnen-3,20-dion und 17«,21 -(1 '-Methoxy)
- benzylidendioxy - 9/1,11/) - epoxy - 16/ί - methyll'-4-pregnadien-3,20-dion.
Das durch das erfindungsgemaße Verfahren durch Hydrolyse der entsprechenden 17,21-Orthoester, beispielsweise
von 17ii,21-(l'-Methoxy)-benzylidendioxy-I1 4
- pregnadien - 11 /(- öl - 3,20 - dion, herstellbare
Prednisolon-17-benzoat ist eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch Prednisolon-17-benzoat.
Prednisolon-17-benzoat zeigt vor allem eine stark verlängerte entzündungshemmende Wirksamkeit und
ist in der parenteralen Therapie bei Entzündungen und allergischen Zuständen besonders nützlich.
Die überlegenen pharmakologischen Wirkungen des erfindungsgemäßen Prednisolon-17-benzoates
wurde durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen.
Die biologischen Wirkungen von Prednisolon-17-benzoat
wurden gegenüber den folgenden Verbindungen als Vergleichssubstanzen untersucht: Prednisolon
(freier Alkohol), Prednisolon-17-valerianal, Betamethason-17-valerat
und Betamethason-17-benzoat.
1. örtliche Wirkung
Es wurde die Granulombeulelverfahrensweise von Robert und N e ζ a m 1 s (Acta Endocr., 25 [1957],
105) zur Bestimmung der örtlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit angewandt. Dazu wurden
weibliche Ratten (Sprague Dawley) mit einem Gewicht von etwa 150 g verwendet, und jeder Beute
wurde mit 25 cm3 Luft vor dem Einführen vor 0,5 cm' einer l%igen Lösung von Crotonöl in Maisö
gebildet. Am 5. Tag wurden die Vcrsuchsvcrbindunger unmittelbar in den Beutel injiziert. Am 10. Tagwurder
die Tiere getötet; es wurde das Exsudatvolumer gemessen und das Thymusdrüsengewicht gewogen
Die Ergebnisse des Vergleiches zwischen Prednisolon 17-benzoat und dem freien Alkohol Prednisolon sine
in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Verbindung in den Beutel
Blind- bzw. Konlrollversuch
Prednisolon
Prednisolon
Prednisolon-17-benzoat
In diesem Versuch war Prednisoion-17-benzoat hinsichtlich der Hemmung der Exsudatbildung etwa
50mal so wirksam und hinsichtlich der Herbeiführung
der Thymolyse etwa lOmal so wirksam wie der Ireie
Alkohol Prednisolon, von dem es sich ableitet.
2. Systemische bzw. das Körpersystem betreffende
Wirkung
Die systemischc entzündungshemmende Wirksamkeit und Corticoidwirksamkcit von Prednisolon-17-benzoat
wurde in verschiedenen Versuchen ermittelt. , ,
Es wurde ein Anar-Granulom-Versuch nach der
Verfahrensweise von C r e s s e r 1 und MeIi (Arch.
Tabelle II
Subkutane Behandlung
Blind- bzw. Kontrollversuch
Prednisolon
Prednisolon
Prednisolon-17-benzoat
hm/eldosis | (mgl | lixsudalvolumen | ι. 1.32 | Thymusdrüsen gewicht |
17.1 |
(;iMo!| | lcnv') | ± 2.19 ± 1,05 ± 0.80 |
(mg) | 15.2 23,0 9.2 |
|
0.0720 0.360 1,80 |
20,2 | ± 0,94 ± 0.4S ± 0.46 |
275 ± | 16,7 10.2 5.5 |
|
0.2 1 5 |
O.OO93O 0.0465 0.2325 |
12.0 5.4 4.4 |
276 - 243 ± 115 ± |
||
0.02 0.1 0.5 |
6.3 3.1 2.0 |
278 ± 230 ± 112 ± |
|||
Sc. Biol.. 37 [1953]. 551) zur subkutanen Prüfung
unter Verwendung von weiblichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 50g durchgeführt. Hierzu
wurde ein kleiner 5%igcr Agarzylindcr (Durchmesser und Höhe: 5 mm) subkutan in die Gehirnzone der
Tiere eingepflanzt, und am 2. Tag wurden die Versuchssteroide
in Lösung in 0.2 cm3 Sesamöl jeweils in Einzeldosen subkutan verabreicht.
Die Tiere wurden 9 bzw. 16 Tage später geopfert,
und das Gninulom und die Thymusdrüse wurden entfernt
und gewogen, wobei diese Parameter ein Maß für die systemische Corticoidwirksamkcit sind. Die
Ergebnisse dieses Versuches sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Einzeldosis Graniilomgewichl in mg nach
1 Woche 2 Wochen
(mgl
57.6 ± 5.33
0.360 48.5 ± 5.40 1.8 30.2 ±6.12
0.465 26.5 ± 4.26 2.325 13.9 ± LU
Thymusdrüsengewicht in mg nach 1 Woche 2 Wochen
Die in der obiaen Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zciaen. daß eine subkutane Einzeldosis von
Prednisolon-17-benzoat den Granulom- bzw. kapselwert und das Thymusdrüsengewicht der behandelten
Tiere während 2'w ochen stark vermindert, während
Prednisolon einige Verminderung gegenüber den Blindproben nur^ wahrend einer Woche und bei
einer 5mal so hohen Dosis herbeiführt.
Bei der Prüfung unter denselben Bedingungen zeigten Betamethason-17-benzoat und Betemethason-
17-valerianat keine F.höhung der systematischen Wirksamkeit gegenüber dem freien Alkohol Beteraethason.
Dadurch wird untermauert, wie überraschend die
stark erhöhte systemischc Wirkung beim erfindungsgemäßen Prednisolon-17-bcnzoat gegenüber dem
freien Alkohol Prednisolon, von dem es su-h ahtenei.
ist. ,
Es wurde die perorale Wirksamkeit von Prednisolon-17-ben7oal im Granulombeutelvcrsuch ermittelt und mit der von Prednisolon-17-valerianat und des
freien Alkohols Prednisolon, von dem es sich ableitet,
verglichen Die Verbindungen wurden Ratten in einer pcrorakn Einzeldos.s 4 Tage nach der (.ranulom-
22.2 ± 0.88 220.8 ± 12.72 253.3 ±31.11
26.3 ± 2.64 112.6 ± 10.67 216.1 ± 35.49
2o'o ± 1.75 78.1 ± 12,20 191.6 ± 18.43
19.7 ± 1.57 26.1 ± 1.50 99.0 ± 10.81 14.2 ± 1,17 17.7 ± 2,44 13.4 ± 1.85
beutelbildung verabreicht. Die Tiere wurden 5 Tage später ccopfert. und es wurde das Exsudatvolumen
semessen.
60
Tabelle IU
Perorate Behandlung
Prednisolon-17-benzoat
Prednisolon-17-valenanat
Prednisolon
Einzeldosis IuMoIl Img)
10
10
10
10
10
0.930
4.65
0.S90
4.45
0.720
3.60
". Exsudat hemmung
32 42 10 28 16 24
Die in der obigen Tabelle III zusammengestellten
Daten zeigen, daß Prednisolon-17-benzoal hinsichtlich
der Hemmung der Exsudatbildunc mindestens 5mal
so »irksam ist wie die Vergleichssubstanz Prednisolon,
während das entsprechende 17-Valerianat etwa se
wirksam wie Prednisolon ist.
509 539/362
<■-■■*€"
Bei der peroralen Untersuchung unter denselben Bedingungen erwiesen sich Betamethason-17-benzoal
und Betamethason-17-valerianat als weniger wirksam als der freie Alkohol Bctamcthason, von dem sie sich
ableiten. Auch demgegenüber ist die stark erhöhte systemische Wirkung beim erfindungsgemäßen Prednisolon-
17-benzoat im Vergleich zum freien Alkohol Prednisolon, von dem es sich ableitet, äußerst überraschend.
Die sysiemische Wirkung von Prednisolon-17-benzoal
wurde auch durch den Thymolyseversuch unter Anwendung der von R i η g 1 e r und B r ο w η field
(Endocrinol.. 66 [I960]/900) beschriebenen
Verfahrensweise gemessen. Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 60 g erhielten eine ein/ige perorale
bzw. subkutane Behandlung. Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (2. 4 bzw. 8 Tage) nach der
Verabreichung geopfert, und es wurden die Thymusdrüsengewichte gemessen und mit denen bei Verabreichung
des freien Alkohols Prednisolon verglichen.
Die Ergebnisse dieses Versuches zeigen, daß das Prednisolon-17-benzoat bei subkutaner Verabreichungeine
10- bis 13mal so hohe thymolytische Wirksamkeit
wie der freie Alkohol Prednisolon, von welchem es sich ableitet, aufweist. Die perorale Wirksamkeit
ist 4- bis 7mal so hoch wie die der Vergleichssubstanz.
Es wurde in der thymolytischen Wirkung nach subkutaner Verabreichung kein nennenswerter Unterschied
zwischen Betamethason-17-benzoat und dem freien Alkohol Betamethason festgestellt, während bei
peroraler Verabreichung Betamethason-17-benzoat sogar eher weniger wirksam als Betamethason. von
dem es sich ableitet, ist. Auch gegenüber dieser Talsache
ist es äußerst überraschend, daß Prednisolon-17-benzoat
sowohl bei pcroraler als auch bei subkutaner Verabreichung eine viel stärkere Wirksamkeit
als Prednisolon, von dem es sich ableitet, hat.
3. Überlebensquote bei nebennierenlosen Ratten
Es wurden unreifen weiblichen Ratten unter Äthernarkose die Nebennieren entfernt, und 24 Stunden
danach wurde ihnen eine subkutane Einzeldosis der Versuchssteroidc verabreicht. Die Tiere wurden gefüttert,
und es stand ihnen destilliertes Wasser nach Belieben zur Verfügung. Eine einzige subkutane
Injektion von 1 mg Prednisolon-17-benzoat vermochte die rberlebensdauer gegenüber den Blindproben um
21 Tage zu erhöhen, während dieselbe Dosis von Betamethason-17-benzoat die rberlebensdauer nur
um 9 Tage erhöhte.
Prednisolon-17-benzoat ist also als Mineralcorticoidmittcl
wesentlich wirksamer als Betamethason-17-benzoat
Durch das Obige ist die rberlegenheit des erfin-
«lungsgemäßen Prednisolon-17-benzoates gegenüber
dem Stand der Technik eindeutig nachgewiesen.
Prednisolon-17-benzoat kann in Dosen von I bis
15 mg. vorzugsweise von 2.5 bis 10 mg. in einem pharmazeutischen Träger, wie Wasser, einem Alkohol,
einem Glvkol. einem pflanzlichen Ol bzw. deren Mischungen, gelöst oder suspendiert verabreicht werden.
Die Erfindung wird an Hund dei folgenden nichl als
Beschränkung auf'ufassenden Beispiele naher crtiuterl
Es wurden zu einer Suspension von 5 ; 17a.21 - (I' - Methoxy) - äthylidendioxy - I4 - pregnen
3,20-dion in 100 cm1 Methanol 40 cm1 einer Mischunj
aus einer 0.1 η-Essigsäure und einer 0.1-m Natrium
acetatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Dk Reaktionsmischung wurde I Stunde lang unter Rück
fluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurdi
ίο der Rückstand mit Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet.
So wurde l4-Pregnen-17.;.2l-diol-3.20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 201 C welches etwa 1.5"ii des entsprechenden 21-Acetates
und l"o des freien Alkohols enthielt, erhalten. Ausheute:
98'Ί>. Durch Umkristallisieren aus Aceton Äther mit einem Gehalt an einer geringen Melhanolmenge
wurde praktisch reines l4-Pregnen-17i/.2l-diol-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt \on 198 bis 201 C und [\<]" = +■ 41 (Dioxan. c = i"<
>) erhalten. Ausbeute: 79.9"...
Bei Durchführung der Umsetzung bei 30 bis 35 C
während 48 Stunden unter Rühren wurden vergleichbare Ergebnisse erhallen.
B e i s ρ i e I 2
Esw urdeneineSuspension von 200mg Belamethason-17.21
- mcthylorthovalerianat Γ17«.21- ( Γ - Methoxy)-η
- pentylidendioxy - 9« - fluor - 16,; - methyl - I1 4 - pregnadien-l
l,;-ol-3.20-dion] in 10 cm' Methanol und
2 cm' einer Mischung aus 49.3 Teilen einer 0.1 n-wäßrigen Salzsäure und 50.7 Teilen einer 0.1-m wäßrigen
Natriiimcitratlösung (pH-Endwert: 5.4) I Stunde lang
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung unler Vakuum eingedampft, und der Rückstand
wurde in Wasser aufgenommen. Durch Filtrieren wurden 185 mg Betamethason-17-valerianat mit einem
Schmelzpunkt von 185 bis 186 C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie /eigte. daß dieses Produkt
nur Spuren des entsprechenden 21-Valcrianales enlhielt.
Nach einmaligem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Hex-in wurden 170 mg
reines Betamethason-17-valerianat mit einem Schmelzpunkt
von 186 bis 189 (" und [.<] ' = 4 76 (Dioxan.
r = 0.5" „!erhallen.
Dieselben Ergebnisse wurden bei Verwendung einer Mischung aus K) cm' Methanol und 2 cm' einer eine
0.2n-Salzsäure (25.75 cm' I) und eine 0.2-m Kaliumbiphihalallösung
(250 cm1 I) enthaltenden wäßrigen Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Me-
dium erhalten.
Es wurden eine Suspension von 5.5 g Ihdrocortison-n^l-methylorthoacetat
[ 17. .21-(I -Methoxyl-äthylidendiow
- I4 - pregnen -11 .-öl-3.20-dion |
in 125 cm' Methanol und 50cm1 einer Mischung aus
50.1 Teilen einer 0.1 η-Salzsäure und 49.9 Teilen einer
0.1-m Nalriumcilraliösung (pH-Endweri 5.(KM auf
einem Wasserbad bis zum vollständigen Lösen des Orthoesters und dann 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischling unter \ .iktiiim eingedampft, und der Rückstand wurde
in Wasser aufgenommen Nach dem Filtrieren wurden
4.8 g Hvdroeortison-17-.icelat mit einem Schmelzes
punkt von :m bis 237 < ei halten. Die Dünnschichichromatographie
zeigte, daH dieses Produkt etwa 2'Ί.
des entsprechenden 21-Acetates enthielt. Nach einmaligem Kristallisieren aus Äthylacetat wurden 3.5 g
10
"5
reines Hydrocortison-n-acclat mit einem Schmelzpunkt
von 234 bis 237° C erhalten.
Dieselben Ergebnisse wurden bei Verwendung einer Mischung aus 125 cm3 Methanol und 50 cm1 einer
eine 0,2 n-Salzsäure (21,5 cm3'!) und eine 0,2-m Kaliumbiphthalatlösung
(250cm3i) enthaltenden wäßrigen
Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Medium erhalten.
Es wurden zu einer Suspension von 1 g 17«,21 -(I '-Melhoxy)-äthylidcndioxy-9,;,l l/.'-epoxyl4-pregnen-3,20-dion
in 20 cm3 Methanol 8 cm3 einer
Mischung aus einer 0.1 η-Essigsäure und einer 0,1 -m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9:1
zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet
wurde, ergab 9//,l 1//-Epoxy- l4-prcgnen-17^,21-0101-3,20-(JiOn-17-acetat.
welches etwa 5% des entsprechenden 21-Acetates enthielt, in 78%igcr Ausbeute.Schmelzpunkl:183bisl85
Cundf«]'' = -58,5
(Dioxan. c = 1%).
Nach einmaligem Kristallisieren aus Aceton Äthyläther
wurde reines 9/ί,11/i-Epoxy- l4-pregnen-17r(,21-diol-3,20-dion-17-acctat
mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195 C und \n]',' = -69 (Dioxan,
c = ΓΌ) erhallen.
Durch Hydrolyse desselben Ausgangsmaterials mit einer 2 η-Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chirr.ica
Italiana, 93 (1963), 413, beschriebenen Verfahren wurde ein Material mit einem Schmelzpunkt von 167
bis 171 C und [«]? = -39 (Dioxan, c= 1%),
welches sich bei der Dünnschichtchromatographie als aus einer Mischung aus 9/i\ll/>'-Epoxy- l4-pregnen-17,i,21-diol-3,20-dion-17-acetat
und 9fi,llp'-Epoxyl4-pregnen-17«.21
-diol-3,20-dion-21 -acetat im Verhältnis von 7:3 sowie 3% der entsprechenden 17,21-Dihydroxyverbindung bestehend erwies, erhalten.
Analoge Ergebnisse wurden durch Hydrolyse des 17„.21 - (1' - Methoxy) - äthylidendioxy - 9/U1 // - epoxyl'
4-pregnadien-3.20-dions erhalten.
45 Beispiel 5
Es wurden zu einer Suspension von 1 g 17.;.21-(r-Mclhoxy)-benzylidcndioxy-9ii.ll/;-cpox\-
16,,-mcthyl- l4-prcgnen-3,20-dion in 20 cm3 Methanol
f cm3 einer Mischung aus einer 0,1 n-Essigsäure und
einer 0.1-m Natriumacelatlösung im Verhältnis von
9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten
lang auf einem Wasserbad unier Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 9,;. 11 //-Epoxy-16,.-methyl
-I4- pregncn-17.1.21 -diol^JO-dion-nben/oat
mit einem Gehalt am entsprechenden 21-Bcn/oal
in einer Menge von weniger als 1 %.
Is wurden /u einer Suspension von 5 g
17/.21 -(I -MethoxyI-benzylidcndum-9.1 I,.'-epoxy
16 .-methyl- ll4-pregnadicn-3,2()-dion in 2t*) cm1
Methanol SO cm1 einer Mischung aus einer 0 1 n-Fssigsäurc
und einer 0.1-m Natriumacetatlosung im Verhältnis
von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß
erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen,
filtriert und getrocknet wurde, ergab 4,355 g 9(1,WjI - Epoxy - 16/f - methyl - I1·4 - pregnadien-17f/,21-diol-3,20-dion-17-benzoat,
welches das entsprechende 21-Benzoat in einer Menge von weniger als
1 % enthielt: A1110x = 234 bis 235 ma und EJ* = 471.
Das 9/i,l 1/i-Epoxy- 16/7-mcthyl- lIÄ-prcgnadien-17n.21-diol-3,20-dion-17-benzoat
ist ein neues Zwischenprodukt von großer praktischer Bedeutung, da es mit Fluorwasserstoff leicht in das Bclamcthason-17-benzoat
(welches eine als entzündungshemmendes Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, sehr
wirksame Vcrniindung ist) überführt werden kann.
In analoger Weise wurde durch Hydrolyse des 17k,21-(I'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-9/'i,l l/i'-epoxy-16,1-methyl-I14-pregnadien-3,20-diones
mit einer Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9 Teile einer 0,1 η-Essigsäure und 1 Teil einer
0,1 -m Natriumacelatlösung enthaltenden wäßrigen Lösung 9/i',l l/i-Epoxy-lo^'-methyl- I14-prcgnadien-17(/,21-diol-3.20-dion-17-valerianat.
welches das entsprechende 21-Valcrianat in einer Menge von weniger
als 2% enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhallen. Diese Verbindung ergab nach der wie oben
angegebenen Behandlung mit Fluorwasserstoff Bctamclhason-17-valerianat
mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189 C und [.<] = ^ 77 (Dioxan, c = 0,5%).
H e i s ρ i e I 7
Es wurden /u einer Suspension von 10 g 17.i,21-(l '-Methoxy l-n-butylidendioxy-9/ι',Ι l/.'-epoxy-6.i-fluor-I14-prcgnadicn-3.20-dion
in 200 cm3 Methanol 80 cm3 einer Mischung aus einer 0.1 n-F.ssigsäure
und einer 0.1 -m Nalriumacctallösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand
mit Wasser \erdünnt. filtriert und getrocknet. So wurde 9,;.l 1,. - Epoxy - 6.1 - fluor - I1 4 - pregnadien-17«.21-diol-3.20-dion-17-butyrai.
welches das entsprechende 21-Butyrat in einer Menge von weniger als
3"« enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
Die so erhaltene Verbindung ergab, nachdem sie wie im Beispiel 6 angegeben einer Behandlung mit
Fluorwasserstoff unterworfen worden war. 6«.9r/-Difluorprednisolon-17-butyrat.
In analoger Weise wurden das 17-Propionat. das
17-lsobutyrat und das 17-Valcrianal von9,;,l 1/f-Epoxy-6.1-fluor-I14-pregn;idien-17«.21-diol-3,20-dion
mil einem Gehalt an weniger als 3n () der entsprechender
21-Ester erhalten. Diese Verbindungen können mil Fluorwasserstoff leicht in das 17-Propionat. da;
17-lsobutyrat und das 17-Valerianal von 6«.9./-Di·
fluorprednisolon überfuhrt werden.
Fs wurden /u einer Suspension von 2 ;
17.1.21 -(F- Methox\ I- hen/\lidendioxy- 16,.'-methyl
I4 """-projr idicn-3.20-dion in 60 cm3 Mcthano
24 cm' einer Mischung aus einer 0.1 n-Essigsuun
und einer 0.1-m Natriumacetatlosung im Verhältni: von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stundet
lam: unter Rückfluß erhu/t und dann unter vermin
dertcm Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde,
ergab 1,79 g (92,5% der Theorie) 16/,'-Methyl-,4.9(Ii
Lprcgnadjcn-17«,21 -diol-^O-dion-17-benzoat,
welches bei der Dünnschichtchromatographic nur 1 Flecken zeigte. Der Schmelzpunkt betrug 233 bis
235" C.
In analoger Weise wurde das 16/J-Methyl- \lAf>tU).
pregnatrien-17«,21 -dio!-3,20-dion-l 7-benzoat. welches
bei der Dünnschichtchromalographic nur 1 Flecken zeigte, erhallen.
Es wurden zu einer Suspension von
17r/,21 - (Γ - Methoxy) - bcnzylidendioxy - I14
17r/,21 - (Γ - Methoxy) - bcnzylidendioxy - I14
5 g - pre-1 l/i,l7n,21 -Trihydroxy- I1 4-pregnadicn-3,20-dion-17-hemimalonal
durch Hydrolyse von I l/i-IIydroxy-17i(,2l
- (Γ - äthoxy - 2' - carboxyäthylidendioxy)-I14-pregnadien-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 180 bis 184" C; Mi,' = ^ 71.2 (Dioxan.
<· = 1%).
9„ - Fluor - 11//, 17(i,21 - trihydroxy - 16// - methyl-
t1 4-pregnadien-3,20-dion-17-(2 -carbäthoxyacetal)
durch Hydrolyse von 9«- Fluor- 11,7-hydroxy-17«,21
- (1' - äthoxy - 2' - carbäthoxyäthylidendioxy)-l'-4-pregnadicn-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 180 bis 185°C;[a]i,' = +68,6' (Dioxan, c = 1%).
9« - Fluor - 1 1/ί,17α,21 - trihydroxy - 16/i - mcthyl-I1
-4 - pregnadien - 3,20 - dion -17 - hemimalonat durch
Hydrolyse von 9u-Fluor-l 1/(-hydroxy-17«,21-(I '-äthoxy
-T- carboxyäthylidcndioxy) - 16/i - mcthyl-
gnadicn-ll/i-ol-3,20-dion in 200 cm1 Methanol lIA-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 192 bis
80 cm1 einer Mischung aus einer 0,1 η-Essigsäure und
einer 0,1-m Natriumacctatlösung im Verhältnis von
9:1 zugegeben. Durch wie im Beispiel 8 beschriebenes
Arbeiten wurde Prednisolon-17-benzoat, welches bei
der Dünnschichtchromatographie nur 1 Flecken zeigte, in 95%iger Ausbeute erhalten. Nach einmaligem
Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Diäthyläthcr hatte das Produkt einen Schmelzpunkt
von 242 bis 244 C und [«] V = -21,5 ± 1.5
(Dioxan, c — 1 %). Dieselben Ergebnisse wurden beim Arbeiten in einem gepufferten wäßrig-organischen
Medium, bestehend aus 125 cm' Methanol und 50 cnr
einer wie im Beispiel 3 angegebenen Mischung aus Salzsäure und Natriumcitratlösung bzw. aus Salzsäure
und Kaliumbiphthalatlösung. erhalten.
Beispiel 10
Beim wie vorher beschriebenen Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
11//J 7.i,21-Trihydroxy- Γ '
17 - (2' - carbäthoxyacctat)
I l/i-Hydroxy- 17n,21 -(l'-äthoxy-2'-carbäthoxyäthylidendioxy)- lI4-prc2nadien-3.20-dion. Schmelzpunkt: 170bisl74°C;[ri]? = +66 (Dioxan.c = 1°/»).
17 - (2' - carbäthoxyacctat)
I l/i-Hydroxy- 17n,21 -(l'-äthoxy-2'-carbäthoxyäthylidendioxy)- lI4-prc2nadien-3.20-dion. Schmelzpunkt: 170bisl74°C;[ri]? = +66 (Dioxan.c = 1°/»).
14 -pregnadien -3,20-diondurch
Hydrolyse von 194 C; MS1 = +84' (Dioxan, c = 1%).
11/ί,17«,21-Trihydroxy- I1 4-pregnadicn-3,20-dion-17-(r-carbomethoxyformiat)
durch Hydrolyse von 1 l/)'-Hydroxy-17<i,21 -(I '-methoxy- Γ-carbomcthoxymethylendioxy)-I14-prcgnadien-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 210 bis 215'C; [<ι]ΐ' = +76,7° (Dioxan.
1 l/i, 17(1,21 -Trihydroxy- I1't-prcgnadien-3,20-dion-17-hcmioxalat
durch Hydrolyse des Kaliumsalzes von 1 l/i - Hydroxy - 17d,21 - (Γ - methoxy - Γ - carboxymethylendioxy)-ll<4-pregnadien-3,20-dion
Schmelzpunkt: 300 bis 305 C; [«]? = +71,2 (Wasser.
c = 0.5%).
9(i - Fluor - 11/i, 17(i,21 - trihydroxy - 16/i - mcthyl-I1
A - pregnadien - 3,20 - dion -17 - (Γ - carbomethoxyformiat)
durch Hydrolyse von 9ii-Fluor-ll/i-hydroxy-17(i,21
-(1' -methoxy-1' -carbomethoxymethylendioxy )-16/i-methyI-1IA-pregnadien-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 220bis228°C;[«]? = + 101,3 (Dioxan,c - 1%).
9(i - Fluor - 1 l/i,l7(i,21 - trihydroxy - 16/i - methyl-I14-pregnadien-3,20-dion-17-hemioxalat
durch Hydrolyse von 9«-Fluor-l 1/i-hydroxy-l 7fi.21-(l'-methoxy-i
'-carboxymethylendioxyj-lo/i-methyl- 1I4-pregnadien-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 160 bis 165"C: [„]£■ = +98° (Dioxan, c = 1%).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern
von 1 T(i21 -Dihydroxy-20-ketosteroiden durch Hydrolyse
entsprechender cyclischer 17,21-Orthoester
der 17«,21-Dihydroxy-20-ketosteroide, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium
mit einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 6 durchfiihrt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT18717/69A IT1034011B (it) | 1969-06-26 | 1969-06-26 | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
IT1871769 | 1969-06-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2031205A1 DE2031205A1 (de) | 1971-02-04 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |