AT232659B - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen, u. zw. von in 11-Stellung durch eine Hydroxylgruppe substituierten 16-Alkylensteroiden der Pregnanreihe, die im Ring A ungesättigt sind. 



   Die neuen Verbindungen können durch die Formel I : 
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 in der R eine Alkylengruppe,   R'ein   Wasserstoffatom, Benzoyl oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten, symbolisiert werden ; sie enthalten gegebenenfalls in l-Stellung eine Doppelbindung. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten   16-Alkylensteroide   besitzen eine äusserst hohe   entzündungshemmende Wirksamkeit,   u. zw. eine viel grössere als die entsprechenden Stammsteroide ; sie sind besonders wirksam zur Behandlung der Arthritis und damit verwandter Krankheiten, da sie ihre cortisonartige Wirkung bereits bei geringen Dosierungen ausüben, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden. 



   Die neuen 16-Alkylenverbindungen der allgemeinen Formel 1 werden erfindungsgemäss aus den entsprechenden   16 < x-oder 168-Alkylverbindungen   der Formel II : 
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 hergestellt, in der X und   R'die   oben angegebenen Bedeutungen haben und R" eine Alkylgruppe bedeutet. 

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Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Semicarbacid erhält man das entsprechende 3, 20-Disemicarbazon der Formel III : 
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 in der X, R'und R" die obigen Bedeutungen haben. 
 EMI2.2 
 das entsprechende, in 16-Stellung ungesättigte   3, 20-Disemicarbazon   der Formel IV : 
 EMI2.3 
 über, in welcher R', R" und X die obigen Bedeutungen haben. 



   Dieses in 16-Stellung ungesättigte Semicarbazon wird durch Behandlung mit heisser wässeriger Essigsäure in das entsprechende 3, 20-Dion der Formel V : 
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 übergeführt, in der R',   R"und   X die obigen Bedeutungen haben. 



   Die letztere Verbindung wird durch Behandlung mit einem Peroxyd, wie alkalisches Wasserstoffperoxyd oder eine organische Persäure, in das entsprechende   16a, 17a-Oxyd   der Formel   VI :   
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 übergeführt, in welcher R', R" und X die obigen Bedeutungen haben. 



   Dieses   16&alpha;,17&alpha;-Oxyd   geht bei der Behandlung mit einer starken Säure, z. B.   Bromwasserstoffsäure,  
Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, in das entsprechende   16-Alkylensteroid   der Formel I über. 



   Die 21-Acylate können durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechenden 21-Alkohole der
Formel I übergeführt werden, in welcher R und X die obigen Bedeutungen haben und R'Wasserstoff be- deutet. 



   Durch Umsetzung der 21-Alkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden können andere   21-Acylate,   z. B. das Propionat, das tert. Butylacetat oder das Benzoat, dargestellt werden, Auch die 21-Ester von anorganischen Säuren, wie   z. B.   das 21-Sulfat oder das 21-Phosphat, lassen sich in entsprechender Weise herstellen. 



   Das Verfahren ist besonders wertvoll zur Herstellung von   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-me-   thylen-l,   4-pregnadien-3,20-dion, 9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion   und 16-Methylenprednisolon aus den entsprechenden   16a -Methyl- oder 168 -Methylanalogen.   



   Die neuen 16-Alkylensteroide mit ihrer äusserst hohen, entzündungshemmenden Aktivität können oral, parenteral oder örtlich verabfolgt werden. Der Wirkstoff kann für sich allein oder in Kombination mit einem Träger dargereicht werden. Eine geringere Menge des aktiven 16-Alkylensteroids besitzt den gleichen therapeutischen Effekt wie grössere Mengen von andern Steroiden, wie Cortison oder Hydrocorti- son. Man kann alle in der pharmazeutischen Praxis üblichen Trägerstoffe verwenden, sofern sie nicht mit den Wirkstoffen unverträglich sind. Die Stoffgemische können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln,
Elixieren, Sirupen oder andern Dosierungsformen haben, die sich besonders für orale Applikation eignen. 



   Für parenterale Verabreichung verwendet man flüssige Verdünnungsmittel in sterilem Zustand. Hiefür eignen sich sterile Lösungsmittel für den Wirkstoff. Für die örtliche Anwendung sind alle bekannten der- matologischen Träger geeignet. Zu derartigen Trägern für äusserliche Anwendung gehören wasserlösliche
Salbengrundlagen, Öle, Petrolatum und Gallerten. 



   Beispiel 1 : a) Herstellung des   3, 20-Disemicarbazons   von   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-     - 16a-methyl-l, 4-pregnadien-3, 20-dion.    



   Ein Gemisch von 1, 00 g   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,  
750 mg Semicarbazid (freie Base), 280 mg   Semicarbazidhydrochlorid   in 20   cms   Methanol und 10 cms
Dimethylformamid wird 20 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann kühlt man auf 200C und versetzt unter Rühren mit 100 cm3 Wasser. Das hiebei ausfallende   3, 20-Disemicarbazon   von 
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 stoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei das entsprechende   3, 20-Disemicarbazon   von   11ss,21-Dihy-   droxy-16-methyl-l,   4, 16-pregnatrien-3, 20-dion-21-acetat   entsteht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 13   cm   Wasser versetzt und 5 h auf dem Dampfbad erhitzt.

   Dann engt man im Vakuum fast zur Trockne ein und setzt Wasser und Chloroform zu. Das Gemisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit überschüssiger wässeriger   Kaliumbicarbonatlösung   und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographieren des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren der entsprechenden Benzol-Chloroform- 
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21-dihydroxy-16-methyl-l, 4, 16-pregnatrien-3, 20-dion-setzt. Nach 18 h bei Zimmertemperatur setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man   9&alpha;-Fluor-11ss,21-dihydroxy-16ss-me-     thy-16 , 17&alpha;-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.   
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21-Dihydroxy-16ss-methyl-16ct, 17 < x-oxydo-1, 4-pregnadien-3, 20-di-- 21-acetat. 



   Eine Lösung von 600 mg   9&alpha;-Fluor-11ss,21-dihydroxy-16ss-methyl-16&alpha;,17&alpha;-oxydo-1,4-pregnadien-   -3,20-dion-21-acetat in 10   cms   Essigsäure wird unter Rühren bei 10-15 C mit 3 cm3 einer kalten   zuigen   Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Nach 30 min wird das Gemisch im Vakuum 
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     -Eluatfraktionen-16ss-methyl-16&alpha;,17&alpha;-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat   in   2. 4 cama   Tetrahydrofuran unter Rühren mit   3,5 cm9 eines   Gemisches von Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran im Gewichtsverhältnis   2 : 1   versetzt. Nach 2 h bei   15 C   wird das Reaktionsgemisch langsam in einen Überschuss kalter wässeriger Natriumcarbonatlösung hineinpipettiert. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen.

   Durch Chromatographieren des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd erhält man ebenfalls das gewünschte   9a -Fluor -1113, 17a, 21-   
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Eine Lösung von 200 mg des nach Beispiel Id) hergestellten entsprechenden 21-Acetats in 10 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 200 mg Kaliumbicarbonat in 3   cm3   Wasser unter Stickstoff 10 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit einer Lösung von 0, 3 cma Essigsäure in 5 ems Wasser neutralisiert, das Methanol wird im Vakuum abgedampft und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.

   Beim Eindampfen des Äthylacetatextraktes erhält man kristallines   9&alpha;-Fluor-11ss-17&alpha;,21-tri-     hydroxy-16-methylen-l,   4-pregnadien-3,20-dion. 
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    17a, 21-Trihydroxy -16 -methylen -l, 4-pregnadien-3, 20-dion,- 3, 20-dion-21-tert.   butylacetat. 



   Eine Lösung von 50mg   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion   (Produkt des vorhergehenden Beispiels) in 0,5 cm3 Pyridin wird bei   100C   mit 0, 3 ems tert. Butylacetylchlorid versetzt. Nach 2 h bei   25 C   fügt man Wasser hinzu, filtriert das ausgefallene Produkt, wäscht es mit verdünnter   Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung   und Wasser und trocknet es an der Luft. 

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In analoger Weise können die entsprechenden 21-Propionate, 21-Benzoate und andere 21-Ester von aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI5.2 die gegebenenfalls in l-Stellung eine Doppelbindung enthalten und in denen R eine Alkylengruppe, R' ein Wasserstoffatom, Benzoyl oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.3 die gegebenenfalls in l-Stellung eine Doppelbindung enthält und in der X und R* die oben angegebene Bedeutung haben und R"Alkyl bedeutet, in Lösung mit Semicarbazid unter Bildung des 3, 20-Disemi- carbazons behandelt, letzteres mit Essigsäure und Essigsäureanhydrid unter Bildung von 3, 20-Disemicarbazon-1,4, 16-pregnatrien zur Reaktion bringt.

   dieses zur Abspaltung der Semicarbazongruppen mit wässeriger Säure reagieren lässt und das erhaltene Produkt mit einem Peroxyd unter Bildung der entsprechenden 16K, 17ct-Oxydoverbindung behandelt, worauf man durch Einwirkung einer Mineralsäure die 17a : -Hydroxy-16-alkylenverbindung gewinnt, deren 21-Acylgruppe gegebenenfalls zur 21-Hydroxygruppe hydrolysiert wird, die gegebenenfalls durch Benzoyl oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen verestert wird.