AT258487B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6 α -Methyl-16-fluormethylen-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 6   &alpha; -Methyl-16-fluormethylen-steroiden   Es wurde gefunden, dass   6&alpha;-Methyl-16-fluormethylen-steroide   der allgemeinen Formel 
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 worin Rl H,   H ; cH, ssOH ;   oder   : 0. Rz   H, OH oder OZ, Ra H oder Acyl und Y H oder FZ den Rest einer   Mono- oder Dicarbonsäure   mit bis zu 16 C-Atomen oder der Phosphor- oder Schwefelsäure bedeuten, sowie deren 1-,   6-und 1, 6-Dehydroderivate   wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Die Verbindungen, der Progesteronreihe zeigen eine ausgezeichnete gestagene Wirkung und sind insbesondere für die orale Applikation geeignet. Endprodukte der Corticoidreihe besitzen eine sehr gute Corticoidwirkung. So zeigt das   6&alpha;-Methyl-16-fluormethylen-prednisolon   im Granulombeutel-Test an Ratten die 25-fache Wirkung des Predinisolons. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   6a-Methyl-16-fluormethylen-ste-   roiden der allgemeinen Formel I sowie von deren 1-, 6- und 1,6-Dehydroderivaten, das darin besteht, dass man ein Steroid der Formel 
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 worin   R, R , Rg   und Y die angegebene Bedeutung haben und X Cl oder Br bedeutet, katalytisch hydriert. 

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   Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das erhaltene Endprodukt in   17-und/oder 21-Stellung   nach an sich üblichen Methoden zu verestern (falls man von einer Verbindung der Formel II, worin R2 eine Hydroxylgruppe und/oder R3 Wasserstoff bedeutet, ausgeht) oder zu verseifen (falls man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin   R   eine Gruppe OZ, und/oder   R3   eine   Gruppe"Z"bedeutet). Ausserdem   kann man, sofern es erwünscht ist, durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln in 1,   2-und/oder   in   6, 7-Stellung   eine bzw. zwei weitere Doppelbindungen einführen. 



   Die Hydrierung einer Verbindung der Formel II wird nach üblichen Bedingungen durchgeführt. Als Katalysator verwendet man vorteilhaft einen Edelmetallkatalysator, wie z. B. Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf einer Trägersubstanz, wie Calciumcarbonat, Kohle, StrontiumcarbonatoderBariumsulfat. Die Hydrierung wird vorteilhaft in Lösung durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die üblichen für derartige Hydrierungen verwendeten Lösungsmittel wie z. B. Äthylacetat, Dioxan, Methylglykol oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Frage. Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, in Gegenwart eines Protonenakzeptors zu arbeiten. Als Protonenakzeptor können organische Basen, insbesondere tert.-Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder N-Methylpiperidin, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Normaldruck und bei Raumtemperatur durchgeführt. 



   Der glatte Verlauf des Verfahrens nach der Erfindung war auch vom Fachmann nicht vorauszusehen. 



  Da das Ausgangsmaterial in 16-Stellung eine Fluormethylengruppe enthält, musste angenommen werden, dass unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung die 16-Fluormethylengruppe in eine 16-Fluormethylgruppe umgewandelt wird, ; das um so mehr, als in der Literatur die Umwandlung von   16-Methylen-17a-hydroxy- bzw, -17a-acyloxy-steroiden   zu 16-Methyl-17a-hydroxy- bzw. 17a- acyloxy-steroiden durch katalytische Hydrierung beschrieben wird. Die dort angegebenen Reaktionsbedingungen entsprechen den für das vorliegende Verfahren angewendeten Reaktionsbedingungen. Insbesondere werden dabei auch dieselben Katalysatoren wie bei dem vorliegenden Verfahren benutzt. Es war daher überraschend, dass bei dem Verfahren nach der Erfindung die 16-Fluormethylengruppe nicht angegriffen wird.

   Ferner war überraschend, dass die Hydrierung nicht nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge abgebrochen werden muss, sondern von selbst zum Stillstand kommt, ohne dass die 16-Fluormethylengruppe angegriffen wird. Dieser überraschende Reaktionsverlauf ist auf dem Gebiete der Steroide ohne Analogie. 



   Nach der Erfindung ist es möglich, in den erhaltenen Produkten durch Behandeln mit dehydrierenden Mitteln in 1,   2-und/oder   6, 7-Stellung eine bzw. zwei weitere Doppelbindungen einzuführen. 
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 Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 h, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Für die mikrobiologische l, 2-Dehydrierung können alle hiefür gebräuchlichen Mikroorganismen verwendet werden. Die Fermentation benötigt etwa   4 - 27   h, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendetwird ; sie erfolgt im übrigen in der aus der Literatur bekannten Weise. Besonders geeignet sind Bacillus sphaericus, Corynebacterium simplex und Fusarium solani. 



   Eine 6,7-Dehydrierung wird mit Chloranil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran oder Eisessig, durchgeführt. Zweckmässig   führt   man die Umsetzung in der Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch. Das Chloranil wird in der Regel im Molverhältnis 1 : 1 angewendet ; ein Überschuss ist jedoch nicht schädlich. 



   Es ist ferner möglich, freie OH-Gruppen in 17-und/oder 21-Stellung der Endprodukte zu acylieren. 



  Als Acylierungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die   physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel   können die folgenden Säurenoder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyloder   Arylessig-und-propionsäuren   wie   Phenylessig- oder   Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure- (2) oder 

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 Nicotinsäure.

   Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren,   Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren   oder mit Phosphor-oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich   z. B.   herstellen : Oxalate, Succinate, Maleate oder die   Säureaddititonssalze von   Aminocarbonsäureestern, wie z.B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. 



   Umgekehrt können in 17- und/oder 21-Stellung vorhandene Estergruppen verseift werden, wobei man in der Regel Lösungen von Kalium- oder Natriumhydroxyd, Kalium- oder Natriumkarbonat, Ka-   lium- oder Natriumbikarbonat   in Wasser, Methanol, Äthanol oder Gemischen derselben verwendet. Man kann bei Raumtemperatur oder in der Hitze arbeiten, zweckmässig unter Ausschluss von Sauerstoff. 



   Nach der Erfindung können beispielsweise die folgenden Steroide als Ausgangsmaterial verwendet werden : 
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 tat,
6-Dibrommethylen-16-fluormethylen-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11, 20-trion und dessen 21-Acetat,   6-Dibrommethylen-9 < x-fluor-16-fluormethylen-4-pregnen-llss, 17c < ,   21-triol-3,   20-dion   und dessen   21-Acetat,     6-Dibrommethylen-9&alpha;-fluor-16-fluormethylen-4-pregnen-17&alpha;,   21-diol-3, 11, 20-trion und dessen 21-Acetat sowie die   l,   2-Dehydroderivate dieser Verbindungen. 
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 des   16-Fluormethylen-17&alpha;-hydroxy-progesterons   ist beispielsweise im belgischen Patent Nr. 618 731 beschrieben. 



   Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Steroide lassen sich, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme der üblichen Hilfsstoffe zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen, Lösungen, Injektionslösungen oder Sprays verarbeiten und sollen als Arzneimittel verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 16 g   6-Dibrommethylen-16-fluormethylen-4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion   werden in   l, 6 l   Tetrahydrofuran und 8,9 ml Triäthylamin gelöst und in Gegenwart von 32 g eines   lOoigen   auf Magnusiumoxyd aufgezogenen Palladiumkatalysators bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. 



  Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff abgebrochen. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml   lOoiger Salzsaure   8 h stehen gelassen, 
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 -ol-3, 20-dionvom Fp 237-2380C : \ max 241 bisAlkohol, 30 ml   Orthoameisensäureäthylester   und 3 g p-Toluolsulfonsäure 3 h gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit 30 ml Pyridin versetzt, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Collidin gelöst, mit 80 g Tetrabrommethan versetzt, 8 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschliessend noch 3 h auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, in ein Gemisch von 4   l   Eiswasser und 400 ml Salzsäure (D = 1, 19) eingeführt und mehrfach mit Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Chloroform-Auszüge werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält   6-Dibrommethylen-16-fluormethylen-4-pregnen-17&alpha;-ol-3,   20-dion 
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 (a :) nen-17"', 21-diol-3, 20-dion das   6&alpha;-Methyl-16-fluormethylen-4-pregnen-17&alpha;,21-diol-3,   20-dion. 



   Beispiel 3 : Analog Beispiel 1 erhält man aus   6-Dibrommethylen-6-fluormethylen-4-preg-     nen-17&alpha;, 21-diol-3,20-dion-21-acetat   das   6&alpha;-Methyl-16-fluormethylen-4-pregnen-17&alpha;,21-diol-3,20-   

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   400.temperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen, mehrfach mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-    lösung durch Schütteln mit Natriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 3. 



   Beispiel 6: Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-Dibrommethylen-16-fluormethylen-hydrocor- 
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Beispiel 7 :   3 g 6&alpha;-Methyl-16-fluormethylen-hydrocortison-21-acetat werden in 90 ml Dioxan   gelöst und mit 2, 1 g Chloranil 7 h gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Wasser eingegossen, das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Chloroform-Extrakt zunächst mit Wasser, dann mit verdünnter Natronlauge und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene   6-Methyl-16-fluormethylen-4, 6-preg-   
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 20 g Bemsteinsäureanhydrid werden in 200 ml absolutem Pyridin über Nacht stehen gelassen.

   Man rührt bei 5 - 100C in ein Gemisch von 210 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3   l   Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei   800C   unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisieren aus Essigester wird das reine 21-Hemisuccinat gewonnen. 



   20 g Hemisuccinat werden in 260 ml Isopropanol gelöst und im Laufe von 20 min mit 179,5 ml 0, 23n-Natriumisopropylatlösung unter Rühren versetzt. Das ausfallende Salz wird abgesaugt und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält reines   6-Methyl-16-fluormethylen-4,6-pregnadien-11ss,17&alpha;,   21-triol-3, 20-dion-21-hemisuccinat-natriumsalz   ; X jax   283   jj.   
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 unter Rühren mit einer Lösung von   0,   5ml tert.-Butylessigsäurechlorid in 5 ml Chloroform versetzt. Man rührt weitere 5 min bei Eiskühlung und dann 4 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird in Chloroform über 10 g Ma- 
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 acetat   À   max   287,     5 p.   



   Beispiel 10 : 5 g   6-Methytl-16-fluormethylen-4,6-pregnadien-11ss,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-   - 31-acetat werden zusammen mit 4, 8 g 2,   S-Dichlor-5,     6-dicyan. p-benzochinon   in 75 ml Dioxan 20 h 
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PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen   6a-Methyl-16-fluormethylensteroiden   der Formel 
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 Steroid der Formel 
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 worin   Rl, R , Rg, Y   und Acyl die angegebene Bedeutung haben und X Cl oder Br bedeutet, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, katalytisch hydriert und dass man gegebenenfalls zusätzlich durch Behandlung mit dehydrierenden Mit- 
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 lung und/oder durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln wie Chloranil in 6,7-Stellung eine bzw, zwei weitere Doppelbindungen einführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich OH-Gruppen in 17-und/oder 21-Stellung durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel in 0-Acylgruppen überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich in 17und/oder 21-Stellung vorhandene Estergruppen durch Behandlung mit einem verseifenden Agens in Hydroxygruppen überführt.