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Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Halogen-methylen-steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls halogenierten 16-Halogenmethylen-steroiden der allgemeinen Formel :
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worin R, = H oder eine freie oder mit einer gegebenenfalls substituierten, bis zu 16 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe, R2 = a-H, ss-OH oder =0, R, = H oder ein aliphatisches Acyl mit bis zu 6 C-Atomen, X = Cl oder F, Y = H oder CH, und Z = H oder F bedeuten.
Es wurde gefunden, dass man diese Substanzen herstellen kann, wenn man die entsprechenden, in 1, 2-Stellung gesättigten 16-Halogenmethylen-steroide mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1, 2Stellung dehydrierenden Mitteln behandelt.
Als chemische Dehydrierungsmittel eignen sich insbesondere 2, 3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon oder Selendioxyd. Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon arbeitet man zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 1500C. Als Lösungsmittel sind z. B. geeignet : Äthanol, Butanol, tert.-Butanol, t-Butylessigsäuremethylester, Essigsäuremethylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 h, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bei Verwendung von Selendioxyd als Dehydrierungsmittel sind als Lösungsmittel tert. Butanol, Essigsäureäthylester oder tert. Amylalkohol geeignet. Die Reaktion kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden. Die Umsetzung gelingt in guter Ausbeute durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Umsetzung ist nach etwa 12 - 48 h beendet. Das ausgefallene Selen wird abgetrennt und aus dem Filtrat das erhaltene 1, 2-Dehydrierungsprodukt isoliert.
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Für die mikrobiologische 1, 2-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B. den folgenden Gattungen angehören : Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didy- mella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyca, Vermicularia ;
Micromonospora, Nocardia, Streptomyces
Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas.
Besonders geeignet sind Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex und Fusarium solani.
Zur Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst. Statt wachsender Kulturen sind bei sonst gleicher
Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar. Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser Umsetzung des Ausgangsmaterials z. B. mit Chloroform extrahiert.
In die mikrobiologischen Prozesse können die Ausgangssteroide auch in Form ihrer 21-Ester eingesetzt werden. Dabei ist es möglich, dass der Mikroorganismus gleichzeitig die veresterte 21-Hydroxylgruppe in eine freie OH-Gruppe umwandelt.
Die Verbindungen nach der Erfindung mit einer veresterten 21-OH-Gruppe sollen physiologisch verträgliche Ester sein. Gegebenenfalls kann auch eine freie 21-Hydroxylgruppe noch nach der Dehydrierung verestert werden. Die Ester leiten sich z. B. von folgenden Säuren ab : Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, tert. Butyless gsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie z. B. Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate die 21-Hydroxylgruppe mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern.
Auf'diese Art lassen sich z. B. herstellen : Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure-oder Diäthylaminoessigsäureester. Die Ester mehrbasiger Säuren können ausserdem in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze vorliegen.
Nach der Erfindung werden beispielsweise die folgenden Verbindungen erhalten : Die 16-Chlormethylen-und 16-Fluormethylen-derivate des Prednisolons undPrednisons sowie deren 21-0-Acyl- und 21-Desoxy-Verbindungen und die 6a" : Methylderivate aller dieser Verbindungen.
Die als Ausgangsmaterial benötigten 16-Halogenmethyl-steroide können erhalten werden durch Behandlung der zugehörigen 16a, 17a-Oxido-16ss-chlor- bzw. -16ss-fluormethyl-steroide mit Bromwasserstoffsäure, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise ein Gemisch aus Äther und Dioxan verwendet wird.
Die neuen Verbindungen besitzen eine gegenüber den in 16-Stellung nicht substituierten Derivaten erheblich erhöhte Wirkung. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke geeigneten Zubereitungsformen, wie beispielsweise Pillen, Tabletten, Dragees, Suspensionen, Lösungen, Injektionslösungen, Sprays, Salben, Gelees, usw., verarbeiten.
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l :7, 5 g 16-Chlormethylen-cortison in 300 ml Methanol. Die Dehydrierung wird papierchromatographisch verfolgt und ist im allgemeinen nach 10 - 14 h beendet. Die Kulturlösung wird dreimal mit dem gleichen Volumen Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Das so erhaltene 16-Chlormethylen-prednison ist frei von
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239mu,Beispiel 2 : In einem Kleinfermenter werden 151 einer Nährlösung aus 10/0Hefeextrakt, PH 6,8, mit 0,5 l Schüttelkultur von Bacillus sphaericus beimpft. Die Kultur wächst unter ständigem Rühren und starker Belüftung bei 280C und erhält nach etwa 10 h einen Zusatz von 7,5 g 16-Chlormethylen-hydrocortison, gelöst in 300 ml Methanol. Die Dehydrierung wird papierchromatographisch verfolgt und ist nach 28 - 36 h vollständig. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Das rohe 16-Chlormethylen- - prednisolon wird durch Umkristallisieren aus Aceton rein erhalten.
Smp. 223 - 2240Cj [a]D -340 (Di-
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- 242 mll, E 411 (Athanol).Beispiel 3 : 3, 5 g 16-Chlormethylen-hydrocortison-21-acetat werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 3,5 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 hunter Rück-
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fluss gekocht, dann mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit 30 ml ln-Natriumhydroxydlösung und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsultat getrocknet und eingedampft. Der aus 16-Chlormethylen-prednisolon-21-acetat bestehende Rückstand wird aus Aceton/Äther umkristallisiert. Smp. 230-231 C; [α]D-31 (Dioxan); #max 242 m , E1cm1% 358.
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4 : Analog- prednison-21-acetat wird aus Aceton/Äther umkristallisiert.
A 239 mu, E1% 392. maux 1 cm
Beispiel 5 : Analog Beispiel 2 werden 7, 5 g 16-Fluormethylen-hydrocortison durch Einwirkung
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.