AT232660B

AT232660B - Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten 16-Methylen-progesteron-derivaten

Info

Publication number: AT232660B
Application number: AT110662A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1960-01-30
Filing date: 1960-11-22
Publication date: 1964-03-25

Description

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Die 1, 2-Dehydrierung einer Verbindung der Formel II kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon oder Selendioxyd. Die l, 2-Dehydrierung mit I, 2-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon kann in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel, die bei der 6,7-Dehydrierung mit Chloranil verwendet werden, durchgeführt werden. Ferner ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen-Nitrobenzol zuzusetzen. Die Reaktionszeiten liegen in der Grössenordnung von etwa 5 bis 48 h, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Die Umsetzung führt man zweckmässig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durch.

Bei Verv : ndung von Selendioxyd ist als Lösungsmittel t-Butanol, Essigsäureäthylester oder t-Amylalkohol vorteilhaft verwendbar. Ferner kann die Reaktion durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden. Auch diese Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Siedetemperaturen des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist nach etwa 12-48 h beendet.

Für die mikrobiologische 1, 2-Dehydrierung werden Mikroorganismen verwendet, die den folgenden Gattungen angehören : Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia ; Micromonospora, Nocardia, Streptomyces ; Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas. Besonders geeignet sind Bacillus spha- ericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex und Fusarium solani. Zur mikrobiologischen Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst.

Statt wachsender Kulturen sind bei sonst gleicher Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar. Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser Umsetzung des Ausgangsmaterials z. B. mit Chloroform extrahiert.

Im einzelnen können nach der Erfindung z. B. die folgenden 16-Methylen-17cx-acetoxy-progesteron- - derivate hergestellt werden :
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tigten Derivate der genannten 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate.

Die neuen Verbindungen können in der Humanmedizin als progesteronwirksame Therapeutica eingesetzt werden. Zum Beispiel eignen sich die Substanzen als Mittel zur Bekämpfung eines drohenden Abortus oder zur Restitution der Uterusschleimhäute. Insbesondere sind die neuen Steroide oral gut wirksam. Ferner können die neuen 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate zu allen pharmazeutisch üblichen Anwendungsformen verarbeitet werden. Zum Beispiel kann man die Substanzen unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Füllstoffe zu Pillen, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. und unter Zuhilfenahme üblicher Lösungsmittel oder Lösungsvermittler zu Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen verarbeiten.

Beispiele :
A) Dehydrierung in 6, 7-Stellung.

1. 6 g 16 - Methylen - 17a- acetoxy- progesteron werden in 180 ml tert. Amylalkohol gelöst, 3, 6 g Chloranil zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 7 h unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck teilweise abgezogen, der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 1, 15 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Danach wird die Chloroformlösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet
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Nach weiterem mehrfachem Umkristallisieren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 233-2340C.

2. Analog Beispiel l. wird 6&alpha;-Methyl-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron zu 6-Dehydro-6-me- thyl-16-methylen-17x-acetoxy-progesteron dehydriert.Fp. 218-220 C [&alpha;]D - 128 (Chloroform), X max
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-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron400 ml n-Butylacetat wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das gebildete 6 - Chlor - 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nach Filtration über Florisil (synth. Silikat) aus Methanol umkristallisiert.

Das 6-Chlor-6-dehydro-16-methylen-17a-acet-
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; Max280C) wächst die Kultur und erhält nach etwa 12 h einen Zusatz von 7, 5 g 6-Dehydro-16-methylen- - 17a-acetoxy-progesteron, gelöst in 250 ml Methanol. Die 1,2-Dehydrierung wird papierchromatographisch verfolgt und ist normalerweise nach 10-15 h beendet. Die Fermentationslösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden eingedampft und der aus 1, 6-Bis-de- hydro-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.

Xmax 223, 256, 296 mjU.

2. Analog Beispiel B) 1. wird 6-Dehydro-6-methyl-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron zu
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Corynebacterium simplex (Sammlung E. Merck Nr. 1002) beimpft. Unter Rühren und intensiver Belüftung wächst die Kultur bei 28 C. Nach etwa 10 h erfolgt ein Zusatz von 7, 5 g 6-Dehydro-6-chlor-16-me- thylen-17a-acetoxy-progesteron, gelöst in 250 ml Methanol.

Die Dehydrierung in 1, 2-Stellung wirdpapierchromatographisch verfolgt und ist im allgemeinen nach 8-10 h beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Chloroform. Durch Umkristallisation aus
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6-Bis-dehydro-6-chlor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteronhalten. ^max 227, 256, 297 mn.

C) Chemische Dehydrierung in 1, 2-Stellung.

1. 3, 5 g 6-Dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron werden in 70ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,5 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, 30 ml1n-Natronlauge und wieder Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der aus 1, 6-Bis-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. &alpha;max 223,256, 296 mol.

2. Analog Beispiel C) 1. wird 6-Dehydro-6-methyl-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron zu 1, 6-Bis-dehydro-6-methyl-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron dehydriert. &alpha;max 228, 253, 304 m ,
3. Analog Beispiele) l. wird 6-Dehydro-6-fluor-16-methylen-17ct-acetoxy-progesteron zu 1, 6-Bis-
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4.6 g 6-Dehydro-9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron werden in 300 ml tert. Butanol gelöst. Das Gemisch wird nach Zugabe von 3 ml Eisessig und 2 g feingepulvertem Selendioxyd 48 h unter Rückfluss gekocht, wobei nach Ablauf von 24 h nochmals eine Zugabe von 2 g Selendioxyd erfolgt.

Nach Filtration der Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der hin-
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undRückstand aus Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten 16-Methylen-progesteron-derivaten der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 hydrierend wirkenden Mikroorganismen der Gattungen Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia ; Micromonospora, Nocardia, Streptomyces ; Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas in das entsprechende l, 6-Bis-dehydro-16-methylen-17α-acetoxy-progesteron-derivat überführt.