DE1176132B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª‡-acetoxy-progesteron-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª‡-acetoxy-progesteron-derivaten

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DE1176132B
DE1176132B DEM51303A DEM0051303A DE1176132B DE 1176132 B DE1176132 B DE 1176132B DE M51303 A DEM51303 A DE M51303A DE M0051303 A DEM0051303 A DE M0051303A DE 1176132 B DE1176132 B DE 1176132B
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Dipl-Chem Dr Fritz Von Werder
Dr Ulrich Jahn
Dr Harald Metz
Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Dipl-Chem Dr Heinz-J Mannhardt
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Merck KGaA
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E Merck AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
M 51303 IVb/12 ο
30. Januar 1960
20. August 1964
Es wurde gefunden, daß 16-Methylen-na-acetoxyprogesteron-derivate der allgemeinen Formel II
CH3
II
(X = H, F, Cl oder CH3, R = αΗ,,30Η und Y = F bzw. R = Η,Η und Y = H) sowie deren 1-Dehydroderivate gegenüber den analogen Verbindungen, die in 16-Stellung keine Methylengruppe enthalten, eine verstärkte progestative Wirkung, insbesondere bei oraler Verabreichung, besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen- 17a-acetoxyprogesteron-derivaten der obengenannten Formel II sowie von deren 1-Dehydro-derivaten, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 16 - Methylen -1 la - acetoxy - progesteron - derivat der allgemeinen Formel I
CH3
CO
/OCOCH3
F=CH2
(R, X und Y haben die angegebene Bedeutung) mit Chloranil umsetzt und das erhaltene 6-Dehydro-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron - derivat der Formel II gegebenenfalls durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Selendioxyd oder in 1(2)-Stellung dehydrierend wirkenden Mikroorganismen in das entsprechende 1,6-Bis-dehydro-Verf ahren zur Herstellung von ungesättigten
16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivaten
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim bei Darmstadt,
DipL-Chem. Dr. Klaus B-rückner,
Dr. Ulrich Jahn,
Dipl.-Chem. Dr. Heinz-Jürgen Mannhardt,
Dr. Harald Metz,
Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder, Darmstadt - -
16-methylen- Ha-acetoxy-progesteron-derivat überführt.
Für die Einführung einer 6(7)-ständigen Doppelbindung in die lo-Methylen-na-acetoxy-progesteronderivate der Formel I durch Umsetzung mit Chloranil arbeitet man zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 1500C. Als Lösungsmittel sind z. B. folgende geeignet: Alkohle, wie Äthanol, tert.Butanol oder tert.Amylalkohol, sowie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran oder Aceton.
Die 1(2)-Dehydrierung einer Verbindung der Formel II kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-pbenzochinon oder Selendioxyd. Die 1 ^-Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon wird zweckmäßig in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel, die bei der 6(7)-Dehydrierung mit Chloranil verwendet werden, durchgeführt werden. Ferner ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzusetzen. Die Reaktionszeiten liegen in der Größenordnung von etwa 5 bis 48 Stunden, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Die Umsetzung führt man zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durch.
Bei Verwendung von Selendioxyd ist ebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel, insbesondere
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tert.ButanoI, Essigsäureäthylester oder tert.Amylalkohol, zweckmäßig. Ferner kann die Reaktion durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden. Auch diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Siedetemperaturen des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist nach etwa 12 bis 48 Stunden beendet.
Für die mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B. den folgenden Gattungen angehören: Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia; Micromonospora, Nocardia, Streptomyces; Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas. Besonders geeignet sind Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex und Fusarium solani. Zur mikrobiologischen Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst. Statt wachsender Kulturen sind bei sonst gleicher Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar. Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser Umsetzung des Ausgangsmaterials ζ. Β. mit Chloroform extrahiert.
Im einzelnen können nach dem Verfahren der Erfindung z. B. die folgenden lo-Methylen-lTa-acetoxy-progesteron-derivate hergestellt werden: 6-Dehydro - 16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron, 6 - Dehydro - 6 - methyl -16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron, 6 - Dehydro - 6 - fluor - 16 - methylen-17a - acetoxy - progesteron, 6 - Dehydro - 9a - fluor-1 Iß-hydroxy- 16-methylen- Ha-acetoxy-progesteron, 6 - Dehydro - 6 - chlor - 16 - methylen - 17a - acetoxyprogesteron, 6-Dehydro-6-methyl-9a-fluor-11/S-hydroxy-lo-methylen-na-acetoxy-progesteron, 6-Dehydro - 6, 9α - difluor - 11/3 - hydroxy- 16 - methylen-17a-acetoxy-progesteron, {%max = 279 bis 280 ηΐμ, Ei?. = 560), o-Dehydro-ö-chlor^a-fluor-lljS-hydroxy - 16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron Umax = 281 bis 283 ηΐμ, Eil = 537) sowie die entsprechenden in 1(2)-Stellung ungesättigten Derivate der genannten lo-Methylen-na-acetoxy-progesteronderivate.
Die neuen, verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen können in der Humanmedizin als progesteronwirksame Therapeutica eingesetzt werden. Sie eignen sich z. B. als Mittel zur Bekämpfung eines drohenden Abortus oder zur Restitution der Uterusschleimhäute und sind insbesondere oral gut wirksam. Ferner können diese neuen lo-Methylen-na-acetoxyprogesteron-derivate zu allen pharmazeutisch üblichen Anwendungsformen verarbeitet werden. Sie können z. B. unter Verwendung der üblichen Hilfsund Füllstoffe zu Pillen, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. und unter Zuhilfenahme üblicher Lösungsmittel oder Lösungsvermittler zu Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen verarbeitet werden.
Pharmakologische Vergleichsversuche über die gestagene Wirksamkeit von
1. o-Dehydro-o-methyl- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron (Beispiel A, 2),
2. 6-Chlor-6-dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron (Beispiel A, 5),
3. 1 ,o-Bis-dehydro-o-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron (Beispiel B, 2 bzw. C, 2),
4. 6 - Chlor - 6 - dehydro -17a - acetoxy - progesteron als Vergleichssubstanz.
I.
Die Versuche wurden durchgeführt nach der Methode von C 1 a u b e r g (Klinische Wochenschrift, 1930, S. 2004), modifiziert nach M c P h a i 1 (Journal of Physiology, Bd. 83 [1935], S. 145). Juvenile weibliche Kaninchen, also solche, die noch keine eigene Gelbkörperhormonproduktion haben, werden in diesem Test durch Verabreichung von Follikelhormon zur Ausbildung der Proliferationsphase im Uterus gebracht. Anschließend werden sie 5 Tage lang mit der zu testenden Substanz auf oralem Wege behandelt. Zur Auswertung der Gelbkörperhormonwirkung werden am folgenden Tage die Uteri herauspräpariert und histologisch auf Stärke und Zahl der Uterindrüsen untersucht. Die Bewertung erfolgt nach dem Schema von M c P h a i 1. Aus den von mehreren Schnitten der Drüsen und an mehreren Tieren erhaltenen Werten werden jeweils die Mittelwerte gebildet.
II. Versuchsergebnisse
Beispiel A, 2
Beispiel A, 5
Beispiel B, 2 bzw. C, 2
o-Chlor-o-dehydro-17a-acetoxyprogesteron
Gestagene
Wirksamkeit
(bezogen auf
Progesteron = I)
6540
12 300
5 850
4 500
Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der Vergleichssubstanz in ihrer gestagenen Wirksamkeit deutlich überlegen sind.
Beispiele A. Dehydrierung in 6(7)-Stellung
1. 6 g 16-MethyIen-17a-acetoxy-progesteron werden in 180 ml tert.Amylalkohol gelöst und 3,6 g Chloranil zugegeben; das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck teilweise abgezogen, der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 1,15 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Danach wird die Chloroformlösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der aus rohem 6-Dehydro-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Fp. 226 bis 2270C, JaJ0 = -130,2° (Chloroform); lmax = 281,5 m^ Eil = 711. Nach weiterem mehrfachem Umkristallisieren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 233 bis 234° C.
2. Analog Beispiel 1 wird 6a-Methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron zu 6-Dehydro-6-methyl-16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert.
Fp. 218 bis 2200C, [O]D = -128° (Chloroform); Imax = 287 πΐμ, El* = 637.
3. Analog Beispiel 1 wird 9a-Fluor-llj8-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron zu 6-Dehydro-9a - fluor -11/3- hydroxy -16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron dehydriert. Fp. 234 bis 2350C, [a]D = -114,6° (Chloroform); lmax = 279,5 πΐμ, Eil = 697.
4. Analog Beispiel 1 wird 6a-Methyl-9a-fluor-
1 l/?-hydroxy- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron zu 6 - Dehydro - 6 - methyl - 9α - fluor -1\ß - hydroxy-16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert. Imax = 286 πΐμ, Eil = 629.
5. Das Gemisch aus 9,3 g oa-Chlor-lo-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6,05 g Chloranil und 400 ml n-Butylacetat wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das gebildete 6 - Chlor - 6 - dehydro -16 - methylen - 17a - acetoxyprogesteron mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nach Filtration über Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, aus Methanol umkristallisiert. Das o-Chlor-o-dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron schmilzt bei 211 bis 212° (Methanol); lmax = 285 πΐμ, Eil = 680.
6. Analog Beispiel 5 wird 6a-Fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron zum 6-Dehydro-6-fluor-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron dehydriert.
= 282 m|i, Eil = 643.
B. Mikrobiologische Dehydrierung in 1(2)-Stellung
1. 151 einer Nährlösung aus 1% Hefeextrakt, Ph 6,8, werden mit 750 ml einer Schüttelkultur von Bacillus sphaericus (Sammlung E. Merck Nr. 1001) beimpft. Unter Rühren und starker Belüftung (Temperatur 28° C) wächst die Kultur und erhält nach etwa 12 Stunden einen Zusatz von 7,5 g des nach Beispiel A, 1 erhaltenen 6-Dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesterons, gelöst in 250 ml Methanol. Die 1(2)-Dehydrierungwird papierchromatographisch verfolgt und ist normalerweise nach 10 bis 15 Stunden beendet. Die Fermentationslösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden eingedampft, und der aus !,o-Bis-dehydro-lo-methylen-na-acetoxy-progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. lmax = 223, 256, 296 πΐμ, Eil = 313, 255, 346; Fp. 212 bis 2140C; [a]D = -195,9° (Dioxan).
2. Analog Beispiel B, 1 wird das nach Beispiel A, 2 erhaltene o-Dehydro-o-methyl-lo-methylen-rZa-acetoxy - progesteron zu 1,6- Bis - dehydro - 6 - methyl-16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron dehydriert. lmax = 227, 253, 302 ΐημ, Fp. 223 bis 226°C; [a]D = -193,3° (Dioxan); E[I = 356, 241, 310.
3. 151 einer Nährlösung aus 0,1% Hefeextrakt, Ph 6,8, werden mit 1,51 einer Schüttelkultur von Corynebacterium simplex (Sammlung E. Merck Nr. 1002) beimpft. Unter Rühren und intensiver Belüftung wächst die Kultur bei 28 0C. Nach etwa 10 Stunden erfolgt ein Zusatz von 7,5 g des nach Beispiel A, 5 erhaltenen- o-Dehydro-o-chlor-lö-methylen-17a-acetoxy-progesterons, gelöst in 250 ml Methanol. Die Dehydrierung in 1(2)-Stellung wird papierchromatographisch verfolgt und ist im allgemeinen nach 8 bis 10 Stunden beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Chloroform. Durch Umkristallisation aus Essigester wird das gebildete 1,6 - Bis - dehydro - 6 - chlor -16 - methylen-17a-acetoxy-progesteron rein erhalten. Xmax = 227, 256, 297 ηΐμ.
C. Chemische Dehydrierung in 1(2)-Stellung
1. 3,5 g des nach Beispiel A, 1 erhaltenen 6-Dehydro -16 - methylen -17a - acetoxy - progesterons werden in 70 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, 30 ml 1 η-Natronlauge und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der aus 1,6-Bisdehydro -16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Xmax = 223, 256, 296 ηΐμ; Eil = 313, 255, 346; Fp. 212 bis 214°C; [a]0 = -195,9° (Dioxan).
2. Analog Beispiel C, 1 wird das nach Beispiel A, 2 erhaltene 6-Dehydro-6-methyl-16-methylen-17a~acetoxy-progesteron zu 1,6-Bis-dehydro-6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron dehydriert. Xmax = 228, 253, 304 πΐμ.
3. Analog Beispiel C, 1 wird das nach Beispiel A, 6 erhaltene 6-Dehydro-6-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron zu l,6-Bis-dehydro-6-fluor-16-methylen - 17a - acetoxy - progesteron dehydriert. lmax = 224, 256, 295 πΐμ.
4. 6 g des nach Beispiel A, 3 erhaltenen 6-Dehydro-9a-fluor-11)3-hydroxy -16 - methylen -17a - acetoxyprogesteron werden in 300 ml tert.Butanol gelöst. Das Gemisch wird nach Zugabe von 3 ml Eisessig und 2 g feingepulvertem Selendioxyd 48 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach Ablauf von 24 Stunden nochmals eine Zugabe von 2 g Selendioxyd erfolgt. Nach Filtration der Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der hinterbleibende Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsulfidlösung, verdünnter Ammoniaklösung, verdünnter Schwefelsäure- und Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die so behandelte Lösung wird getrocknet und eingedampft und der aus 1,6-Bis-dehydro-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron bestehende Rückstand aus einem Aceton-Äther-Geniisch kristallisiert. Xmax = 223,256,296 πΐμ.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 16 - Methylen -17a - acetoxy - progesteron - derivaten der allgemeinen Formel
    CH3
    CO
    /OCOCH3
    F=CH2
    (X = H, F, Cl oder CH3, R = Η,^ΟΗ und Y
    = F bzw. R = Η,Η und Y = H) sowie von deren 1-Dehydro-derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein lo-Methylen-lTa-acetoxy-progesteronderivat der allgemeinen Formel
    CH3
    (R, X und Y haben die angegebene Bedeutung) mit Chloranil, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, umsetzt und das erhaltene 6-Dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron-derivat gegebenenfalls durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon oder Selendioxyd, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder mit in 1(2)-Stellung dehydrierend wirkenden Mikroorganismen in das entsprechende !,o-Bis-dehydro-lo-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957). S. 1257, und Bd. 77(1955), S. 4184;
    Proc. Chem. Soc, 1960, S. 14;
    HeIv. Chim. Acta, Bd. 39 (1956). S. 734;
    Arch. Biochem. Biophys., Bd. 59 (1955). S. 304.
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