AT232661B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Dehydro-progesteron-derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   1-Dehydro-progesteron-derivaten   
Es wurde gefunden, dass 1-Dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate der allgemeinen Formel II 
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Y=HundR=H, H bzw. 



   Y = Hal und R = (xH, OH oder = 0 gegenüber den analogen Verbindungen, die in 16-Stellung keine Methylengruppe enthalten, eine verstärkte progestative Wirkung besitzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Dehydro-16-methylen-   -17&alpha;-acetoxy-progesteron-derivate   der   Formeln, das darin besteht, dass   man ein   16-Methylen-17a-acet-   oxy-progesteron-derivat der Formel I 
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R, X und Y haben die angegebene Bedeutung mit   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon,   Selendioxyd oder in 1, 2-Stellung dehydrierend wirkenden Mikroorganismen behandelt. 

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   Die 1, 2-Dehydrierung mit 1, 2-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind z. B. folgende geeignet : Alkohole wie Äthanol, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Ferner ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzusetzen. Die Reaktionszeiten liegen in der Grössenordnung von etwa 5 bis 48 h, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Die Umsetzung führt man zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durch. 



   Bei Verwendung von Selendioxyd ist als Lösungsmittel t-Butanol, Essigsäureäthylester oder t-Amylalkohol vorteilhaft verwendbar. Ferner kann die Reaktion durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden. Auch diese Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung ist nach etwa 12 - 48 h beendet. 



   Für die mikrobiologische   1,   2-Dehydrierung werden Mikroorganismen verwendet, die z. B. den folgenden Gattungen   angehören : Alternaria, Calonectria,   Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermucularia ; Micromonospora, Nocardia, Streptomyces ; Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas. Besonders geeignet sind Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex und Fusarium solani. 



   Zur Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst. Statt wachsender Kulturen sind bei sonst gleicher Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar. Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser Umsetzung des Ausgangsmaterials   z. B.   mit Chloroform extrahiert. 



   Im einzelnen können nach der Erfindung   z. B.   die folgenden Progesteron-derivate hergestellt werden : 
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   Bei den aufgezählten Verbindungen kann der Substituent in 6-Stellung   cx-oder B-Konfiguration   besitzen, je nachdem, welches Steroid als Ausgangsmaterial verwendet wurde und je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen. 



   Die neuen Verbindungen können in der Humanmedizin als progesteron-wirksame Therapeutica eingesetzt werden. Zum Beispiel eignen sich die Substanzen als Mittel zur Bekämpfung eines drohenden Abortus oder zur Restitution der Uterusschleimhäute. Insbesondere sind die neuen Steroide oral gut wirksam. Ferner können die neuen   16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate   zu allen pharmazeutisch üblichen Anwendungsformen verarbeitet werden. Zum Beispiel kann man die Substanzen unter Verwendung der üblichen   Hilfs- und   Füllstoffe zu Pillen, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. und unter Zuhilfenahme üblicher Lösungsmittel oder Lösungsvermittler zu Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen verarbeiten. 



   A) Mikrobiologische   1,   2-Dehydrierung. 



   Beispiel 1 : 15 1 einer Nährlösung aus 1% Hefeextrakt, PH 6,8, werden mit 750 ml einer Schüttelkultur von Bacillus sphaericus (Sammlung   E. Merck Nr. 1001)   beimpft. Unter Rühren und starker Belüftung (Temperatur   28 C)   wächst die Kultur und erhält nach etwa 12 h einen Zusatz von 7, 5 g 16-Methy-   len-17a-acetoxy-progesteron,   gelöst in 250 ml Methanol. Die 1, 2-Dehydrierung wird papierchromatographisch verfolgt und ist normalerweise nach 10 - 15 h beendet.

   Die Fermentationslösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden eingedampft und der aus 1-Dehy- 
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    ; (a) D -114, 60 (Dioxan) ; ^maxBeispiel 3 : 151   einer Nährlösung aus 0, 1% Hefeextrakt, PH 6,8, werden mit 1,   5 l   einer Schüttelkultur von Corynebacterium simplex (Sammlung   E. Merck   Nr. 1002) beimpft. Unter Rühren und inten- 

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 siver   Belüftung     wächst   die Kultur bei 280C. Nach etwa 10 h erfolgt ein Zusatz von 7, 5 g   9a-Fluor-     -11ss-hydroxy-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron.   Die Dehydrierung in 1, 2-Stellung wird papierchromatographisch verfolgt und ist im allgemeinen nach 10 - 12 h beendet.

   Die Aufarbeitung erfolgt wie 
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UmkristallisationBeisp iel 6 : Analog Beispiel A 3 wird 6a-Fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron zu   1-De-     hydro-6&alpha;-fluor-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron   dehydriert. Durch Umkristallisation aus Methanol   erhält man das reine Produkt. F. 241 - 242 ; (&alpha;)D -124  (Chloroform); &alpha;242 m , E1% 445. 



  D max 1 cm  
B) Chemische 1,2-Dehydrierung. 



   Beispiel   1 : 3, 5   g   16-Methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron   werden in 70 ml Dioxan gelöst und 
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 wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, 30 ml In-Natronlauge und wieder Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der aus   1-Dehydro-16-methylen-17&alpha;-acetoxy-progesteron     bestehende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.

   F. 216 - 217 ; (&alpha;)D -114,6  (Dioxan); &alpha; ; (&alpha;)D -114,&alpha; (Dioxan); &alpha;max 242 mll, EI 449. l cm   
Beispiel 2 : Analog Beispiel B 1 werden 3,   1 g 9&alpha;-Fluor-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-     -11ss,17&alpha;-diol-17-acetat mit 2,5 g 2,   3-Dichlor-5, 6-dicyan-p -benzochinon in 60 ml Dioxan durch 15stündiges Kochen zum   9&alpha;-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion-11ss,17&alpha;-diol-17-acetat um-   
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 : (a)-114, 6  (Dioxan) : \gelöst. Das Gemisch wird nach Zugabe von 3 ml Eisessig und 2 g feingepulvertem Selendioxyd 48 h unter Rückfluss gekocht, wobei nach Ablauf von 24 h nochmals eine Zugabe von 2 g Selendioxyd erfolgt.

   Nach Filtration der Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der hinterbleibende Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsulfidlösung, verdünnter Ammoniaklösung, verdünnter   Schwefelsäure-und   Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die so behandelte Lösung wird getrocknet und eingedampft und der aus 
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Claims (1)

1. 241 - 242 ; (a) D -124 (Chloroform) ; ÀPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Dehydro-progesteron-derivaten der Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 H,Y=HundR=H, H bzw.

   Y = Halogen und R = ctH, ssOH oder = 0 EMI4.2 den Mikroorganismen der Gattungen Alternaria, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermiculariai Micromonospora, Nocardia, Streptomyces; Alcaligenes, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Protaminobacter, Pseudomonas, vorzugsweise mit Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex oder Fusarium solani, behandelt.