NO138557B - Beholder av fleksibelt material og utstyrt med lukkeanordning - Google Patents
Beholder av fleksibelt material og utstyrt med lukkeanordning Download PDFInfo
- Publication number
- NO138557B NO138557B NO2298/72A NO229872A NO138557B NO 138557 B NO138557 B NO 138557B NO 2298/72 A NO2298/72 A NO 2298/72A NO 229872 A NO229872 A NO 229872A NO 138557 B NO138557 B NO 138557B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- acetoxy
- progesterone
- dehydro
- fluoro
- Prior art date
Links
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 241000694408 Isomeris Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D88/00—Large containers
- B65D88/16—Large containers flexible
- B65D88/1612—Flexible intermediate bulk containers [FIBC]
- B65D88/1618—Flexible intermediate bulk containers [FIBC] double-walled or with linings
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bag Frames (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av 16-methylen-17a-acetoksy-progesteron-derivater.
Det ble funnet at 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater med den generelle formel A
i hvilken X = H, Cl, F eller CH;i Y = H eller halogen,
•R = H eller OH,
idet Y betyr hydrogen bare når R er hydrogen, og som er umettet i 1,2- og/eller 6,7-stillingen, har en forsterket progestativ virkning i forhold til de analoge forbindelser som ikke inneholder noen methylen-gruppe i 16-stillingen.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av nye, progestativt virksomme 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater med ovenstå-ende formel A, som er umettet i .1,2- og/ eller 6,7-stilling, 'og fremgangsmåten går ut på at et i 1,2- og 6,7-stilling mettet 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat
med formelen A, som angitt ovenfor, i hvilken R, X og Y har den ovenfor angitte
betydning, ved omsetning med kloranil
omvandles til det tilsvarende 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat og/eller ved behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon, selendioxyd
eller med mikroorganismer som virker de-hydrerende i 1,2-stillingen, omdannes til det tilsvarende, eventuelt i 6,7-stillingen
umettede l-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat.
For innføringen av en 6,7-dobbelt-binding i de i 1,2- og 6,7-stilling mettede
16-methylen-17ra-acetoxy-progesteron-derivater med formelen A ved omsetning med
kloranil bruker man hensiktsmessig et opp-løsningsmiddel med kokepunkt på ca. 30—
150°C. Som oppløsningsmiddel er eksempelvis følgende egnet: alkoholer som f. eks.
ethanol, tert-butanol eller tert-amylalkohol, eddiksyremethylester, eddiksyreethylester, dioxan, iseddik, benzen, tetrahydrofuran, aceton osv.
1,2-dehydrogeneringen av en forbindelse med formelen A som eventuelt kan I være umettet i 6,7-stillingen, kan utføres på kjemisk eller mikrobiologisk veg. Som kjemiske dehydrogeneringsmidler er spesielt 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon eller selendioxyd egnet. Denne 1,2-dehydroge-nering med 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzoki-non kan utføres.i nærvær av de samme opp-løsningsmidler som man bruker ved 6,7-
dehydrogeneringen med kloranil. Videre er det fordelaktig å tilsette reaksjonsblandingen en liten mengde nitrobenzen. Reak-sjonstiden er av størrelsesorden fra ca. 5 til 48 timer alt etter hvilket oppløsnings-middel og utgangsmateriale man bruker. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Ved anvendelse av selendioxyd kan der som oppløsningsmiddel med fordel brukes tert-butanol, eddiksyreethylester eller tert-amylalkohol. Reaksjonen kan fremskyndes ved tilsetning av små mengder iseddik. Også denne omsetning utføres hensiktsmessig ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen er vanligvis fullført etter 12—48 timer.
For den mikrobiologiske 1,2-dehydro-genering kan alle herfor vanlige mikroorganismer anvendes. Spesielt egnet er Bacillus sphaericus var. fusiformis, Corynebacterium simplex og Fusarium solani.
Ved dehydrogeneringen blir utgangsmaterialet tilsatt til en submerskultur av mikroorganismen, hvilken kultur vokser i en egnet næringsoppløsning ved optimal temperatur og kraftig luftning etter vanlige metoder i fermentasjonsteknikken. Istedenfor voksende kulturer kan også opp-slemninger av mikroorganismer i puffer-oppløsning anvendes ved forøvrig samme teknikk. Omsetningen følges kromatograf-isk, og fermentasjonsoppløsningen ekstraheres eksempelvis med kloroform etter at alt utgangsmateriale er omsatt.
' Av de 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater med den ovenfor angitte formel A som er umettet i 1,2- og/eller 6,7-stilling, og som erholdes ifølge oppfinnelsen, er især de forbindelser som tilsvarer de nedenfor angitte formler B og C terapeutisk verdifulle:
i hvilken X betyr hydrogen, methyl eller fluor; og
i hvilken X betyr hydrogen eller methyl.
Av de forbindelser som skal fremstilles i henhold til oppfinnelsen, skal eksempelvis nevnes de i 1,2- og/eller 6,7-stillingen umettede derivater av følgende 16-metylen-17a-acetoxy-progesteroner: 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6-fluor-methylen- 17a-acetoxy-progesteron, 9a-f luor-1 ip-hydroxy- 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6-methyl-9a-fluor-ll(3-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6,9a-difluor-lip-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron, 6-klor-9a-f luor-1 l|3-hydroxy- 16-methylen-methylen-17a-acetoxy-progesteron, som f. eks. 6-klor-6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6-methyl-6-dehydro-16-methylen-17<x-acetoxy-progesteron, 6-fluor-6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron. Substituentene i 6-stilling har alt etter utgangsmaterialet og de anvendte reaksjonsbetingelser a- eller [3-konfigura-sjon. Arbeides der i sur oppløsning, så skjer der i regelen en isomerisering under dan-nelse av en 6a-substituert forbindelse ut fra den tilsvarende 6(3-substituerte forbindelse.
De som utgangsmateriale nødvendige i 1,2- og 6,7-stilling mettede 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater som tilsvarer formel A, kan fremstilles fra de tilsvarende 16p-methyl-16a,17a-oxido-steroid-er ved behandling med i det minste kata-lytiske mengder av en sterk syre. Herved dannes det tilsvarende 16-methylen-17a-hydroxysteroid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig ved enkle reaksjoner og
med godt utbytte å fremstille de terapeutisk
verdifulle 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater med formelen A som er umettet i 1,2- og/eller 6,7-stilling. De nye forbindelser kan brukes i den humane me-disin som progesteron-virksomme tera-pøytiske midler. Eksempelvis egner disse stoffer seg som middel til bekjempelse av en truende abort eller restitusjon av uterus-
slimhinnen. De utmerker seg fremfor alt ved en usedvanlig god oral virkning. Ved Claubergtest på rotter ble der f. eks. ved oral anvendelse påvist en meget sterk ge-stagene virkning både i sammenlikning med progesteron som i forhold til de tilsvarende 17a-acetoxy-progesteron-derivater uten 16-methylgruppe.
De nye 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater kan forarbeides til alle farmasøytisk vanlige anvendelsesformer. Således kan man f. eks. under anvendelse av de vanlige hjelpe- og fyllstoffer fremstille piller, tabletter, drageer, supositorier etc. og ved hjelp av de vanlige oppløsnings-midler eller oppløsningsformidlere fremstille emulsjoner, suspensjoner eller injek-sjonsoppløsninger inneholdende frem-gangsmåteproduktene.
Eksempler.
6 g 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron oppløses i 180 ml tert-amylalkohol, 3,6 g kloranil tilsettes, og reaksjonsblandingen kokes i 7 timer under tilbakeløp. En del av oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, residuet opptaes i kloroform og rystes med en oppløsning av 1,15 g natrium-hydroxyd i 300 ml vann. Kloroformoppløs-ningen vaskes med fortynnet svovelsyre og natriumbicarbonatoppløsning inntil den er nøytral, tørres og inndampes. Residuet bestående av det rå 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron omkrystalliseres fra ether. Sm.p. 226—227°C, (a)—130,2°
(kloroform); 281,5 mjx, e| ^ 711. Efter videre gjentatte omkrystallisasjoner øket smeltepunktet til 233—234° C.
b) Analogt eksempel a) dehydrogeneres 6a-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til 6-dehydro-6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron. Sm.p. 218— 220° C, (a)D—128° (kloroform), lm. lx 287 mjx,
* 1 637-c) Analogt eksempel a) dehydrogeneres 9ra-fluor-1 ip-hydroxy- 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til 6-dehydro-9a-f luor-1 ip-hydroxy- 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron. Sm.p. 234—235° C, (a)D—114,6° (kloroform), Amax 279,5 mjx, ;E } c% 697. ;d) Analogt eksempel a) dehydrogeneres 6a-methyl-9a-fluor-lip-hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til 6-methyl-9a-fluor-lip-hydroxy-16-methylen- ;17a-acetoxy-progesteron. 286 m^i, E j 629. ;e) En blanding av 9,3 g 6a-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron, 6,05 g ;kloranil og 400 ml n-butylacetat oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i vann, og det resulterende 6-klor-6-dehydro- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron ekstraheres med kloroform. Ekstraktene vaskes etter tur med fortynnet natriumlut og vann, tørres og inndampes under redusert trykk. Etter filtrering gjennom Florosil omkrystalliseres residuet fra methanol. Det ultra-fiolette spektrum for 6-klor-6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron viser ved 284,5 ml et maksimum med en extin-sjon på e\ 680, sm.p. 211—212°C (methanol) . f) Analogt eksempel e) dehydreres 6a-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til 6-dehydro-6-fluor-methylen-17a-acetoxy-progesteron. Xmax 282 m|.t,E ^643. g) 15 1 av en næringsoppløsning av 1 pst. gjærekstrakt, pH 6,8, podes med 750 ;ml av en rystekultur av Bacillus sphaericus. ;Under røring og sterk luftning (temperatur 28°C) vokser kulturen og tilsettes etter ca. 12 timer 7,5 g 16-methylen-17a-acetoxy-progesterori oppløst i 250 ml methanol. Man følger 1,2-dehydrogeneringen papirkromatografisk, og denne er normalt ferdig i løpet av 10—15 timer. Fermentasjons-oppløsningen ekstraheres flere ganger med kloroform, og de forente kloroform-oppløsninger inndampes til en rest bestående av l-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron som omkrystalliseres fra teher. Sm.p. 216—217°C, (a) D—114,6 (di-°xan, 242 mki, E J fm 449. ;h) Analogt eksempel g) dehydrogeneres 6a-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l-dehydro-6a-methyl-16- methylen-17a-acetoxy-progesteron. XM1.,X 244 ;m(x, E t c<*> 385.
i) 3,4 g 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron oppløses i 70 ml dioxan, og etter tilsetning av 3,5 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon kokes under til-bakeløp i 6 timer. Oppløsningen fortynnes med kloroform og utrystes etter tur med vann, 30 ml 1 N natronlut og igjen med vann, tørres og inndampes. Residuet som består av l,6-bis-dehydro-16-methylen-
17a-acetoxy-progesteron omkrystalliseres fra ether. lmax 223, 256, 296 mu.
k) Analogt eksempel g) dehydrogeneres 6a-f luor- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron med Bacillus sphaericus til 1-dehydro-6a-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron. An,.lx 238 m^i. 1) Analogt eksempel g) dehydrogeneres 6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til dehydro-6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-.progesteron.
m) Analogt eksempel g) dehydrogeneres 6-dehydro-6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l,6-bis-dehydro-6-klor-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron.
n) 15 1 næringsoppløsning av 0,1 pst. gjærekstrakt, pH 6,8, ble podet med 1,5 1 av en rystekultur av Corynebacterium simplex (E. Mercks samling Nr. 1002). Under omrøring og intensiv lufting vokset kulturen ved 28°C. Ef ter ca. 10 timer fulgte en tilsetning av 7;5 g 9a-fluor-ll(3-hydroxy-16-methylen-17cc-acetoxy-progesteron. Dehydreringen i 1,2-stilling følges papirkromatografisk og er i alminnelighet ferdig efter 10—12 timer. Opparbeidelsen følger som angitt i eksempel g. Ved omkrystallisasjon fra eddiksyreester fåes det dannede 1 -dehydro- 9a- f luor-11 (3 -hy droxy-16-methylen- 17a-acetoxy-
progesteron i ren form. Smeltepunkt 240° C—241°C, (a)D — 114,6° (Dioxan), XiU!lx 240 mu, E } ^ 310.
o) Analogt eksempel n blir 6a-methyl-9a-f luor-1 ip-hydroxy- 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron dehydrert til 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluor-ll|3-hydroxy-16 -me thylen -17a- acetoxy-progesteron.
^a>242mu, E } ^ 320.
p) Analogt eksempel n dehydreres 6a-f luor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l-dehydro-6a-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron. Ved omkrystalli-sering 'fra methanol får man det rene pro-dukt. Smeltepunkt 241—242° C, (a) D —
124° (kloroform), )SlKlx242 mu, e} ^ 445.
q) 3,5 g 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron oppløses i 70 ml dioxan og efter tilsetning av 3,5 g l,2-diklor-5,6-dicyan-benzokinon kokes i 6 timer under tilbake-løp. Oppløsningen fortynnes med kloroform og i rekkefølge rystes ut med vann, 30 ml 1 n-natronlut og igjen med vann, tør-res og inndampes. Residuet bestående av l-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-omkrystalliseres fra ether. Smelte-
punkt 216—217°C, (a) D — 114,6° (dioxan),
242 m"> E ^ 449.
r) Analogt eksempel q overføres 3,1 g 9a-fluor-16-methylen-4-pregnen-3,20-rdion-lip,17a-diol-17-acetat med 2,5 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon i 60 ml dioxan ved 15 timers kokning til 9a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion-lip,17a-diol-17-acetat.
Smeltepunkt 240—241°C, (a) D — 114,6°
(dioxan), 240 mu, E \ ^ 310.
s) 6 g 6a-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron ble oppløst i 300 ml. tert. butanol. Blandingen kokes efter tilsetning av 3 ml iseddik og 2 g finpulverisert selendioxyd i 48 timer timer under tilbakeløp, idet der efter 24 timer igjen tilsettes 2 g selendioxyd. Efter filtrering av oppløsnin-gen blir oppløsningsmidlet avdrevet under redusert trykk, det gjenværende residuum opptatt i- eddiksyreester og oppløsningen utrystet i rekkefølge med natriumhydro-gencarbonatoppløsning, ammoniumsulfid-oppløsning, fortynnet ammoniakkoppløs-ning, fortynnet svovelsyre- og natrium-hydrogencarbonatoppløsning. Den således behandlede oppløsning ble tørret og inn-dampet og det av l-dehydro-6a-fluor- 16-methylen- 17a-acetoxyprogesteron bestående residuum krystallisert fra methanol. Smeltepunkt 241—242° C,
(a)D —124° (kloroform); Xmv. <2>42 mu, E 1 % 445
1 cm
t) 15 1 av en næringsoppløsning av 1 pst. gjærekstrakt, pH 6,8 blir podet med 750 ml av en rystekultur av Bacillus sphaericus (E. Mercks samling Nr. 1001). Under omrøring og kraftig lufting (temperatur 28° C) vokser kulturen og efter ca. 12 timer tilsettes 7,5 g 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron oppløst i 250 ml methanol. 1,2-dehydreringen følges papirkromatografisk og er vanligvis avsluttet efter 10—15 timer. Gjæringsoppløsningen ekstraheres flere ganger med kloroform, de forenede kloroform-ekstrakter inndampes og residuet bestående av l,6-bis-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron omkrystalliseres fra ether. ?l|nax<2>23, 256, 296 mu.
u) Analogt eksempel t dehydreres 6-dehydro-6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l,6-bis-dehydro-6-methyl- 16-methylen- 17a-acetoxy-progesteron. Jim.lx 227, 253, 302 mu, Smeltepunkt 223—
226° C, (a)n — 193,3° (dioxan), E \ ^ 356,
241, 310.
v) 15 1 av en næringsoppløsning av 0,1 pst. gjærekstrakt, pH 6,8, blir podet med 1,5 1 av en rystekultur av Corynebacterium simplex (E. Mercks samling Nr. 1002). Under omrøring og intensiv luftning vokser kulturen ved 28° C. Efter ca. 10 timer tilsettes 7,5 g 6-dehydro-6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron oppløst i 250 ml methanol. Dehydreringen i 1,2-stilling følges papirkromatografisk og er i alminnelighet avsluttet efter 8—10 timer. Opparbeidelsen fulgte ved ekstraksjon med kloroform. Ved omkrystallisasjon fra eddiksyreester får man det dannede l,6-bis-dehydro-6-klor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron i ren form. Åmiix 227, 256, 297 mu.
w) Analogt eksempel i dehydreres 6-dehydro-6-methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l,6-bis-dehydro-6-methyl-16-methylen-17oc-acetoxy-progesteron. ?Smx 228, 253, 304 mu.
x) Analogt eksempel i dehydreres 6-dehydro-6-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron til l,6-bis-dehydro-6-fluor-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron.
lmaK 224, 256, 295 mu.
y) 6 g 6-dehydro-9a-fluor-ll|3-hydroxy-16-methylen-17«-acetoxy-progesteron løses i 300 ml tert.butanol. Blandingen blir efter tilsetning av 3 ml iseddik og 2 g finpulverisert selendioxyd kokt i 48 timer under tilbakeløp idet der efter 24 timer tilsettes 2 g selendioxyd. Efter filtrering av oppløsningen dri-ves oppløsningsmidlet av under redusert trykk, det gjenværende residuum taes opp i eddiksyreester og oppløsningen utrystes i rekkefølge med natriumhydrogencarbonat-oppløsning, ammoniumsulfidoppløsning,
fortynnet ammoniakkoppløsning, fortynnet svovelsyre- og natriumhydrogencarbonat-oppløsning. Den således behandlede opp-løsning tørres og inndampes og residuet bestående av l,6-bis-dehydro-9a-fluor-lip-
hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron krystalliseres fra en blanding av aceton-eter.
Fremgangsmåte til fremstilling av nye, progestativt virksomme 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivater med formelen A
Claims (1)
- hvor X = H, F, Cl eller CH3Y = H eller F R = H eller OH, idet Y betegner hydrogen bare når R = H, og som er umettet i 1,2- og/eller 6,7-stilling, karakterisert ved at et i 1,2- og 6,7-stilling mettet 16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat med formel A hvor R, X og Y har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning med kloranil omdannes til den tilsvarende 6-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat og/eller ved behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon, eller selendioxyd eller ved fer-mentering med mikroorganismer som virker dehydrogenerende i 1,2-stillingen, omdannes til det tilsvarende, eventuelt i 6,7-stillingen umettede l-dehydro-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7108899A NL7108899A (no) | 1971-06-28 | 1971-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO138557B true NO138557B (no) | 1978-06-19 |
| NO138557C NO138557C (no) | 1978-09-27 |
Family
ID=19813497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2298/72A NO138557C (no) | 1971-06-28 | 1972-06-27 | Beholder av fleksibelt material og utstyrt med lukkeanordning |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3851688A (no) |
| AU (1) | AU469660B2 (no) |
| BE (1) | BE785546A (no) |
| CA (1) | CA1019281A (no) |
| CH (1) | CH554782A (no) |
| DE (1) | DE2231318A1 (no) |
| FR (1) | FR2143847B3 (no) |
| GB (1) | GB1383547A (no) |
| IT (1) | IT960448B (no) |
| NL (1) | NL7108899A (no) |
| NO (1) | NO138557C (no) |
| SE (1) | SE386138B (no) |
| ZA (1) | ZA724463B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE390813B (sv) * | 1974-05-03 | 1977-01-24 | Supra Ab | Forpackning med lyftanordning |
| DE3207322C2 (de) * | 1982-03-01 | 1985-05-02 | Windmöller & Hölscher, 4540 Lengerich | Großsack mit einem doppelwandigen Außensack und einem eingelegten Innensack |
| US4779736A (en) * | 1985-09-27 | 1988-10-25 | Gordon Geasland | Tubular plastic shipping, storage and dispensing container |
| GB2264922A (en) * | 1992-01-22 | 1993-09-15 | Peter Ervin Kraus | Bag sealing device |
| US5340218A (en) * | 1993-03-19 | 1994-08-23 | Transac, Inc. | Bulk storage bag with remotely openable discharge spout |
| US5562592A (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-08 | Curiel; Yoram | Hazardous or toxic waste material storage apparatus and associated method |
| US5709467A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-20 | Galliano, Ii; Carol J. | Device and apparatus for mixing alginate |
| SE521972C2 (sv) * | 2002-02-04 | 2003-12-23 | Thomas Persson | Anordning och metod vid säck |
| GB2399807A (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-29 | Steven Bryant-Brown | Bag sealing device |
| GB2452477A (en) * | 2007-08-16 | 2009-03-11 | Matthew Samuel Grey | Hand laundry system |
| US20100072224A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-03-25 | Minna Ha | Fillable and/or refillable tube |
| US20120152963A1 (en) * | 2010-07-13 | 2012-06-21 | Emmon Scott | Thermally insulated container |
| US20150023733A1 (en) * | 2012-02-01 | 2015-01-22 | Daniel R. Schnaars, SR. | Reusable and removable flexible bag or cell flood wall protection system |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US254440A (en) * | 1882-02-28 | kurtz | ||
| US245823A (en) * | 1881-08-16 | hedrick | ||
| US1588847A (en) * | 1923-07-05 | 1926-06-15 | Howard H Mcgee | Container closure |
| US1798094A (en) * | 1929-02-27 | 1931-03-24 | Malvern | Sack handle and filler |
| US1890726A (en) * | 1930-08-20 | 1932-12-13 | Atlas Powder Co | Water-tight explosive cartridge |
| GB384811A (en) * | 1930-12-22 | 1932-12-15 | Thomas Joseph Fleming | Improved batch-bag for handling loose materials |
| AT140439B (de) * | 1933-11-29 | 1935-01-25 | Adele Herz | Wasserdichter Aufbewahrungsbeutel für Badezwecke. |
| US2612924A (en) * | 1949-12-06 | 1952-10-07 | Us Rubber Co | Collapsible container |
| FR1009624A (fr) * | 1950-02-02 | 1952-06-03 | Enveloppe souple et imperméable à fermeture étanche | |
| US3028897A (en) * | 1959-12-08 | 1962-04-10 | Western Velo & Cement Specialt | Bulk bags |
| CH479457A (de) * | 1967-08-01 | 1969-10-15 | Ici Ltd | Kunststoffolienbehälter |
-
1971
- 1971-06-28 NL NL7108899A patent/NL7108899A/xx not_active Application Discontinuation
-
1972
- 1972-06-26 CH CH953572A patent/CH554782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-27 GB GB3000172A patent/GB1383547A/en not_active Expired
- 1972-06-27 DE DE2231318A patent/DE2231318A1/de active Pending
- 1972-06-27 CA CA145,806A patent/CA1019281A/en not_active Expired
- 1972-06-27 US US00266680A patent/US3851688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-27 SE SE7208453A patent/SE386138B/xx unknown
- 1972-06-27 AU AU43953/72A patent/AU469660B2/en not_active Expired
- 1972-06-27 NO NO2298/72A patent/NO138557C/no unknown
- 1972-06-28 FR FR7223424A patent/FR2143847B3/fr not_active Expired
- 1972-06-28 IT IT69075/72A patent/IT960448B/it active
- 1972-06-28 BE BE785546A patent/BE785546A/nl unknown
- 1972-06-28 ZA ZA724463A patent/ZA724463B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH554782A (de) | 1974-10-15 |
| DE2231318A1 (de) | 1973-01-25 |
| FR2143847B3 (no) | 1975-08-29 |
| SE386138B (sv) | 1976-08-02 |
| NL7108899A (no) | 1973-01-02 |
| AU4395372A (en) | 1974-01-03 |
| FR2143847A1 (no) | 1973-02-09 |
| NO138557C (no) | 1978-09-27 |
| IT960448B (it) | 1973-11-20 |
| GB1383547A (en) | 1974-02-12 |
| BE785546A (nl) | 1972-10-16 |
| AU469660B2 (en) | 1976-02-19 |
| ZA724463B (en) | 1973-03-28 |
| US3851688A (en) | 1974-12-03 |
| CA1019281A (en) | 1977-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO138557B (no) | Beholder av fleksibelt material og utstyrt med lukkeanordning | |
| US3506694A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
| Dodson et al. | Microbiological transformations. IV. The oxidation of dehydroisoandrosterone at C-7 | |
| US4255344A (en) | 9-α-Hydroxy steroids | |
| NO128976B (no) | ||
| US3408370A (en) | 3-hydroxy and 3-monoacylated steroids and the 6-and 16-substituted analogues thereof | |
| US2908682A (en) | 4, 5-epoxysteroids and their manufacture | |
| US2895969A (en) | Cyclopentanophenanthrene derivatives | |
| US3449495A (en) | Progestational active 17alpha-alkoxy-16-methylene progesterones | |
| US3100204A (en) | Haloethisterone compounds | |
| AT232661B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Dehydro-progesteron-derivaten | |
| US3984474A (en) | 4,5-Secoandrostanes | |
| Pike et al. | Addition of Alkyl Vinyl Ethers to Δ16-20-Keto Steroids. II1 | |
| US3116220A (en) | Process for the 9alpha-hydroxylation of steroids with ascochyta | |
| US3623954A (en) | Process for making 6-hydroxy-3-keto-{66 1,4-steroids of the pregnane and androstane series | |
| AT232660B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten 16-Methylen-progesteron-derivaten | |
| US3098084A (en) | Anabolic alkylthio-steroids | |
| US2831002A (en) | delta4, 9(11)-pregnadienes | |
| US3332940A (en) | Process for the preparation of 17alpha-acyloxy-6-methyl-16-methylene-4, 6-pregnadiene-3, 20-diones and intermediates obtained therefrom | |
| US3074935A (en) | 6-exomethylene steroids and process therefor | |
| US2871245A (en) | New 1-dehydro-testosterones and esters thereof | |
| US3012940A (en) | Derivatives of pregnene (18-11) lactones and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3145200A (en) | Steroido[3.2-c]isoxazoles and preparation thereof | |
| US2874169A (en) | 1-androstene-3, 11, 17-trione | |
| US3445338A (en) | Equilin process |