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Verfahren zur Herstellung von neuen 17a -Alkoxy-steroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkoxy-steroiden der Formel :
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worin Rl H, Methyl, F oder Cl und R Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten und die in 6,7-Stellung und bzw. oder 1, 2-Stellung ungesättigt sein können.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei oraler Applikation ausgezeichnet gestagen wirksam.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das darin besteht, dass man ein entsprechendes 17a-Hydroxysteroid veräthert.
Nach der Erfindung können in dem so erhaltenen 17cx-Alkoxysteroid nach mikrobiologischen bzw. chemischen Methoden in 6, 7-und/oder in 1, 2-Stellung eine bzw. zwei Doppelbindungen eingeführt werden.
Man kann die Verbindungen der Formel I erhalten, indem man ein entsprechendes 17cx-Hydroxy- steroid in 17-Stellung veräthert. Ein solches Hydroxysteroid ist charakterisiert durch die Formel I, worin Rl die angegebene Bedeutung hat, R Wasserstoff bedeutet und worin in 6,7-Stellung und/oder in 1, 2- - Stellung eine bzw. zwei zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können. Geeignete Verätherungs- mittel sind beispielsweise Alkylhalogenide mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyljodid, Methylbromid, Äthylbromid, Propyljodid, Propylbromid. Man arbeitet mit einem Überschuss des Alkylhalogenids in Gegenwart von frisch gefälltem Silberoxyd bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur unter Rühren.
Als Lösungsmittel verwendet man bei der Verätherung vorteilhaft inerte polare, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 - 20 h.
Nach der Erfindung ist es ferner möglich, eine Verbindung der Formel I nach an sich bekannten chemischen oder mikrobiologischen Methoden in 6, 7- und/oder 1, 2-Stellung zu dehydrieren.
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Die Einführung einer 6, 7-Doppelbindung wird zweckmässig durch Behandlung mit Chloranil durchgeführt. Dabei ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform. Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethyl-bzw.-äthylester oder Eisessig, zu arbeiten. Zweckmässig führt man die Umsetzung in der Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch.
Das Chloranil wird im Mol Verhältnis l : l angewendet. Ein Überschuss ist jedoch nicht schädlich.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung in ein 3-Keto-4-en-steroid kann auch unter Verwendung von Mangandioxyd als Dehydrierungsmittel erfolgen. Dabei arbeitet man vorteilhaft in Petroläther, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid oder Aceton. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur vorgenommen.
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sungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 1500 C. Als Lösungsmittel sind z. B. geeignet : Äthanol. Butanol. tert.-Butanol, t-Butylessigsäuremethylester, Essigsäuremethylester. Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 h, je nach dem verwendeten Lösungsmittel und dem eingesetzten Ausgangsmaterial.
Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bei Verwendung von Selendioxyd als Dehydrierungsmittel sind als Lösungsmittel tert.-Butanol, Essigsäureäthylester oder tert.-Amylalkohol geeignet. Die Reaktion kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden. Die Umsetzung gelingt in guter Ausbeute durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Umsetzung ist nach etwa 12 - 48 h beendet. Das ausgefallene Selen wird abgetrennt und aus dem Filtrat das erhaltene l, 2-Dehydrierungsprodukt isoliert.
Für die mikrobiologische 1, 2-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B. den folgenden Gattungen angehören : Alternaria. Didymella, Calonectria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus. Septomyxa, Vermicularia, Acetobacter. Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus, Co-
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Pseudomonas. Streptomyces.
Die Fermentation benötigt etwa 4 - 15 h, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird.
Besonders geeignet sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.
Diejenigen Ausgangsverbindungen, die in 1, 2-und/oder 6,7-Stellung ungesättigt sind, können aus den entsprechenden in 1, 2-und/oder 6,7-Stellung gesättigten Verbindungen mittels der oben beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen beispielsweise pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin usw. in Frage. Die Substanzen können in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen oder Lösungen verabreicht werden. Selbstverständlich können dazu auch noch die üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, zugesetzt werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von 0. 1 bis 100, vor- zugsweise 1 - 10 mg.
B eis p iel l : 2 g 17ct-Hydroxy-16-methylen-progesteron werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Methyljodid und 4 g frisch bereitetem Silberoxyd versetzt und zirka 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit zirka 150 ml Chloroform versetzt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrfach mit Chloroform ausgewaschen und die vereinigten Chloroform-Filtrate im Vakuum zum Rückstand eingedampft.
Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und anschliessender Umkristallisation aus Äther erhält man 1, 3 g 17a-Methoxy-16-methylen-progesteron. F. 189-191 C ;
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240, 5'Beispiel 2 : 2 g 17a-Hydroxy-16-methylen-progesteron werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Äthyljodid und 4 g frisch bereitetem Silberoxyd versetzt und analog Beispiel 1 weiter-
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; M DBeispiel 10 : 100 mg 6-Chlor-17 < x-hydroxy-16-methylen-4, 6-pregnadien-3, 20-dion werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 0,2 ml Methyljodid und 200 mg frisch bereitetem Silberoxyd versetzt