AT269381B

AT269381B - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2α-Methylensteroide

Info

Publication number: AT269381B
Application number: AT1037366A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1965-11-09
Filing date: 1966-11-09
Publication date: 1969-03-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer   1, 2 -Methylensteroide   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   l,     Zfx-Methylensteroide   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure und C6-C7 eine einfache oder doppelte Kohlenstoffbindung bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise 111 4, 5-Stellung und ge-   wünschtenfalls   gleichzeitig oder anschliessend in 6,7-Stellung dehydriert und gegebenenfalls erhaltene 

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest einer Carbonsäure bedeutet, in an sich be- kannter Weise verseift und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise verestert. 



   R bedeutet vorzugsweise den Rest einer Carbonsäure mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure u. ähnl. R kann auch den Rest einer substituierten Carbonsäure,   wie z. B. Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halo-   genessigsäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure u.   a.   bedeuten. 



   Zur Einführung einer 4,5-Doppelbindung ist beispielsweise Selendioxyd geeignet. Zweckmässiger- weise setzt man dem Reaktionsansatz etwas Pyridin oder eine Säure, insbesondere Eisessig, hinzu und arbeitet in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in tert.-Butanol, bei Siedetemperatur. Eine weitere
Möglichkeit zur Dehydrierung gemäss dem vorliegenden Verfahren besteht in der Umsetzung des   5a-H-   - 3-Ketons mit 2,3-Dichlor-5,   6-dicyanbenzochinon.   Je nach der Menge des Dehydrierungsmittels, den
Reaktionsbedingungen und dem Reaktionsmilieu kann man partiell eine 4, 5-Doppelbindung oder gleich- zeitig auch eine 6,7-Doppelbindung einführen.

   Wenn man nur einen geringen Überschuss von 2,3-Di-   chlor-5,   6-dicyan-benzochinon anwendet und neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigester   usw.,   einsetzt, gelangt man zu den entsprechenden   A-ungesättigten   Verbindungen. Arbeitet man dagegen mit einem grossen Über- schuss an 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon und möglicherweise noch in Gegenwart einer schwachen
Säure, wie p-Nitrophenol, oder auch einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, so erhält man die entsprechenden   A-ungesättigten   Verbindungen. Ein Säurezusatz ist entbehrlich, sofern man längere
Reaktionszeiten in Kauf nimmt. Die Reaktionszeiten liegen, je nach verwendetem Lösungsmittel, etwa zwischen 5 und 48 h.

   Bevorzugte Reaktionstemperaturen des erfindungsgemässen Verfahrens sind jeweils die Siedetemperaturen der genannten Lösungsmittel. 



   Die Einführung der 4, 5-und 6,7-Doppelbindung kann auch durch stufenweises Dehydrieren erfol- gen. Als Dehydrierungsmittel zur Einführung einer zusätzlichen 6,7-Doppelbindung ist neben 2, 3-Di- chlor-5,   6-dicyan-benzochinon   auch Chloranil geeignet. Bei der Verwendung von Chloranil kommen als Lösungsmittel beispielsweise Dioxan und sek.-oder tert.-Alkohole in Frage. 



   Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. So besitzt beispielsweise   1,2&alpha;-Methlen-19-nor-17&alpha;-hydroxy-progesteron-acetat (1)   im Clauberg-Test bei per- oraler Applikation an infantilen Kaninchen eine Aktivität, die alle bisher als gestagen bekannten Ver- bindungen übertrifft (s. Tabelle),
Bei Substanz   (1)   wird die Schwellendosis (Mc.   Pail1,   5) noch bei einer Dosierung von   1 y   über- schritten, während der Schwellenwert des nicht methylenierten   19-Nor-17a : -hydroxy-progesteron-ace-   tats (2) bei 100 y liegt. Das bedeutet, dass der Cyclopropanring eine überragende Wirkungssteigerung verursacht, die mindestens das 100fache der nicht methylenierten Verbindung 2 ausmacht. 



    Tabelle :    
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Rel. <SEP> Wirksamkeit
<tb> bezogen <SEP> auf <SEP> 17clDosis <SEP> Mac <SEP> Phail-Äthinyl-testoSubstanz <SEP> (mg/Tier) <SEP> Werte <SEP> steron-1
<tb> (1) <SEP> 1, <SEP> 2a-Methylen-19-nor-,'- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2,9 <SEP> > <SEP> 6000
<tb> -pregnen-17&alpha;

  -ol-3,20- <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 2,5
<tb> - <SEP> dion-17-acetat <SEP> 0,01 <SEP> 2,0
<tb> 0,003 <SEP> 2,1
<tb> 0, <SEP> 001 <SEP> 2,1
<tb> (2) <SEP> 19-Nor-A4-pregnen-17ct- <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2,5 <SEP> 60
<tb> - <SEP> ol-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1,5
<tb> 0, <SEP> 03 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> (3) <SEP> 1, <SEP> 2oc-Methylen-6-chlor- <SEP> 0,03 <SEP> 3,5 <SEP> 1500
<tb> , <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> -pregnadien-17 <SEP> a- <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 2,7
<tb> - <SEP> ol-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) :

   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Rel. <SEP> Wirksamkeit
<tb> bezogen <SEP> auf <SEP> 17aDosis <SEP> Mac <SEP> Phail-Äthinyl-testoSubstanz <SEP> (mg/Tier) <SEP> Werte <SEP> steron-1
<tb> (4) <SEP> 6-Chlor-A4'-pregnadien- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3,0 <SEP> 400
<tb> - <SEP> 170 <SEP> : <SEP> -01-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 0,03 <SEP> 2,0
<tb> 0, <SEP> 01 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> (5) <SEP> 17a-Äthinyl-19-nor-A-0, <SEP> 1 <SEP> 1,7 <SEP> 200
<tb> -androsten-17ss-ol-3-on- <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 1,5
<tb> - <SEP> acetat <SEP> 0,01 <SEP> 1,0
<tb> 
 
Ausser der genannten überragenden gestagenen Aktivität besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch starke ovulationshemmende Wirksamkeit,
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist die Behandlung folgender gynäkologischer   Störungen :

   kurzdauernde   Amenorrhoe, langdauernde Amenorrhoe, Endome- triose, glandulär-zystische Hyperplasie, Zyklusstörungen, funktionelle Sterilität usw. Eine Behandlung mit den neuen Verbindungen ist auch dann angezeigt, wenn eine Konzeption vermieden werden soll, wie z. B. nach schweren Erkrankungen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte können auch in Kombination mit andern Hormonen angewendet werden. So hat sich z. B. der Zusatz einer östrogenen Komponente, wie etwa Äthinylöstradiol, bewährt. 



   DieVerfahrensproduktekönnennach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet werden, indem man die Wirkstoffe mit Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Verdünnungsmitteln od. ähnl. gebräuchlichen Zusätzen in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen oder Lösungen, überführt. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig ; z. B. enthalten Tabletten vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg und Lösungen zur parenteralen Injektion etwa 1 bis 20 mg Wirkstoff/ml Lösung. 



   Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, hergestellt werden :   A-Pregnen-38, 17 < x, 19-triol-20-on-17-acetat (hergestellt   gemäss USA-Patentschrift Nr. 3, 065, 228) wird in Gegenwart von   PtO   in Eisessig hydriert. Im entstandenen   5a-Pregnan-3ss, 17cc, 19-triol-20-   - on-17-acetat vom F. = 231 bis 2330C wird die 3-Hydroxygruppe nach Oppenauer oxydiert und die 19- - Hydroxygruppe verestert.

   Durch Bromierung zu   2E-Brom-5a-pregnan-17a, 19-diol-3, 20-dion-17, 19-   - diacetat und anschliessende Dehydrobromierung erhält man   #1-5&alpha;-Pregnen-17&alpha;,19-diol-3,20-dion-   17, 19-diacetat vom F. 157,5 bis 159 C, das zwecks partieller Verseifung in 19-Stellung mit einem Anionenaustauscher in alkalischer Form behandelt wird, Das freie 19-01 wird mit Chrom (VI) oxyd in Wasser und Pyridin oxydiert und die erhaltene 10-Formylverbindung durch Behandeln mit Alkali defor-   myliert.     Man erhält   so   19-Nor-Al-5a-pregnen-17a-ol-3, 20-dien-17-acetat vom F.   =   181, 5 bis 1840C,   das in 17-Stellungverseiftund in 1, 2-Stellung nach Corey methyleniert wird.

   Das erhaltene   1, 2a-Me-     thylen-19-nor-5a-pregnan-17a-ol-3, 20-dion   vom F. = 220,5 bis   222, 50C   entspricht der allgemeinen Formel II mit R in der Bedeutung von Wasserstoff. Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der R den Rest einer Carbonsäure bedeutet, kann die freie 17-Hydroxyverbindung 
 EMI3.2 
 verestertwerden. Das 1, 2a-Methylen-19-nor-5a-pregnan-17a-ol-3, 20-- 17-acetat schmilzt bei 229 bis 231 C. 



   Beispiel 1: 1,0 g 1,   2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-pregnan-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-capronat   werden in 50 ml absorbiertem   tert.-Butanol   mit 300 mg Selendioxyd und 0, 5 ml Eisessig 24 h am Rückfluss erhitzt. Es werden dann weitere 300 mg Selendioxyd zugegeben und weitere 24 h erhitzt, Anschliessend wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, Ammoniumsul- 

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 fidlösung, verdünntem Ammoniak, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, Nach Trocknen, Eindampfen und Chromatographieren an Silicagel erhält man   1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-pregnen-17&alpha;-   
 EMI4.1 
 den in 25 ml Dioxan mit 800 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon 10 h am Rückfluss erhitzt. Es wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,   2&alpha;-Methylen-19-not-#4-pregnen-17&alpha;-ol-3,2--dion-17-capronat.   
 EMI4.2 
 schrieben, umgesetzt und aufgearbeitet, Es werden 290 mg rohes   1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-pregnen-     -17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat erhalten.   Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus 
 EMI4.3 
 in 25 ml absorbiertem tert.-Butanol mit 1 g Chloranil 3 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird von ungelösten Anteilen abfiltriert und im Vakuum weitgehend eingeengt, Der verbleibende Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit   5%iger Natriumcarbonatlösung   und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Nach Chromatographie an Silicagel erhält man   1, 2a-Methylen-19-nor-     -#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat.   
 EMI4.4 
 in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird   auf -10 bis -200C abgekühlt,   mit 3   ml 1-molarer   Natriummethylatlösung versetzt und 2 h bei dieser Temperatur   gerührt,   Nach Erwärmen auf   0 C   wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und in Äther aufgenommen. Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft, wobei   1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-     -dion zurückbleibt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2a-). v1ethylensteroide der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin R Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure und C eine einfache oder doppelte Kohlenstoffbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in 4, 5-Stellung und gewünschtenfalls gleichzeitig oder anschliessend in 6, 7-Stellung dehydriert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest einer Carbonsäure bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4, 5-Doppelbindung durch Dehydrierung mit Selendioxyd in Gegenwart von Eisessig einführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4,5-Doppelbindung durch Dehydrierung mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon in neutralem Medium einführt. EMI5.2 gekennzeichnet, dass man eine 4, 5-und eine- benzochinon einführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Dehydrie- rung in 4, 5-Stellung eine zusätzliche 6, 7-Doppelbindung durch Dehydrierung mit Chloranil einführt.