DE1043333B

DE1043333B - Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden

Info

Publication number: DE1043333B
Application number: DESCH23159A
Authority: DE
Inventors: Dr Emanuel Kaspar; Dr Rudolf Wiechert; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1957-11-23
Filing date: 1957-11-23
Publication date: 1958-11-13
Also published as: US3232961A; CH371114A

Description

DEUTSCHES

Methylsteroide genießen in letzter Zeit ein zunehmendes Interesse der Pharmakologen. In der Literatur sind bereits verschiedene Methoden zur Herstellung von Methylsteroiden beschrieben, die sich jedoch durchweg nur zur Einführung der Methylgruppe in bestimmte Stellen des Moleküls ganz bestimmter Steroide eignen. Es besteht daher weiterhin ein Bedürfnis zur Auffindung neuer Methoden, welche die Herstellung bisher noch nicht zugänglicher Methylsteroide ermöglichen.

Man hat bereits vorgeschlagen, die Haloformanlagerungsprodukte der 3-Ketosteroide, die vorzugsweise in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat entstehen, als Zwischenprodukte für Synthesen in der Steroidreihe zu verwenden. Man könnte z. B. die Trihalogenmethylgruppe der genannten Anlagerungsprodukte in an sich bekannter Weise zur Methylgruppe hydrieren und so zu 3-Methyl-3-hydroxysteroiden gelangen. Zur Herstellung der entsprechenden20-Methyl-20-hydroxysteroide wäre dieser Weg indessen nicht geeignet, da die 20-Ketosteroide im allgemeinen unter vergleichbaren Bedingungen mit Haloform keine entsprechenden Anlagerungsprodukte liefern.

Es wurde nun gefunden, daß die a,/?-ungesättigten 20-Ketosteroide, wie das lö-Dehydro-S-pregnen-S-ol-20-on, unter den genannten Bedingungen mit Haloform gleichwohl, jedoch überraschenderweise in ganz anderer Weise reagieren, indem sich das Haloform nicht an die: Ketogruppe, sondern an die damit in Konjugation stehende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, im beispielsweise genannten Falle also an die Δ "-Doppelbindung, anlagert. Die hierbei in das Steroidmolekül eingetretene Verfahren zur Herstellung
von Methylsteroiden

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170-172

Dr. Emanuel Kaspar, Berlin-Wilmersdorf,

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin-Zehlendorf,

und Dr. Martin Schenek, Berlin-Frohnau,

sind als Erfinder genannt worden

Trihalogenmethylgruppe läßt sich anschließend in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Raneynickel, zur Methylgruppe reduzieren.

Die erfmdungsgemäßen Umsetzungen — am 16-Dehydropregnenolon als Ausgangsstoff beispielsweise erläutert — verlaufen wahrscheinlich nach folgendem Schema:

CH₃

CO

HO

CHBr₃

HO

CH,

Das primär entstandene Methylsteroid kann je nach dem im Einzelfalle als eigentliches Endprodukt erstrebten Methylsteroid gegebenenfalls anschließend durch zusätzliche Abwandlung einzelner im Molekül des gewählten Ausgangsstoffes vorhandener reaktionsfähiger Gruppen in an sich bekannter Weise in das letztlich erstrebte Produkt übergeführt werden.

So läßt sich das nach obigem Reaktionsschema primär entstandene 16-Methylpregnenolon durch anschließende Oxydation seiner 3 ständigen Hydroxylgruppe zur 3 ständigen Ketogruppe in das entsprechende 16-Methyl-3-ketosteroid überführen, welches überraschende wertvolle Eigenschaften besitzt, da es die bekannten gestagenen Wirkungen des Progesterons in 2- bis 3 fach verstärktem Maße zeigt,

«09 673/430

HO

3	/V	CH₃	1 043 333
	^! I ι i I	CO j
	K	-CH,
	Oxydation
	nach Oppenauer

^-CH_a

Für die angenommene Konstitution des Oxydationsproduktes sprechen folgende Befunde:

Da es nach seinen physikalischen Daten mit dem bekannten 17a-Methylprogesteron oder dem isomeren 17jS-Isoprogesteron nicht identisch ist, kann die neueingeführte Methylgruppe nicht in 17-Stellung stehen. Das Vorliegen einer 16,17-Methylenverbindung wird durch die vorliegende Untersuchung des Infrarotspektrums unwahrscheinlich gemacht. Am wahrscheinlichsten ist, daß die neueingeführte Methylgruppe in 16-Stellung steht, jedoch in einer räumlich anderen Anordnung als in dem bekannten 16-Methylprogesteron bzw. 16-Methylisoprogesteron, womit das neue Oxydationsprodukt ebenfalls nicht identisch ist.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der a,j8-ungesättigten 20-Ketosteroide mit den Haloformen Bromoform und Chloroform geschieht zweckmäßig bei niederen Temperatüren und gelöst in einem Gemisch von tert.-Butanol und Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Metallalkoholaten, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat. Die anschließende Enthalogenierang der eingeführten Trihalogenmethylgruppe wird in an sich bekannter Weise mittels Raneynickel, zweckmäßig in alkoholischer, vorzugsweise äthanolischer Lösung, vorgenommen.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden α,/J-ungesättigten 20-Ketosteroide können je nach gewünschtem Endprodukt an anderer Stelle des Moleküls weitere Substituenten wie Doppelbindungen, Hydroxylgruppen in freier oder funktionell abgewandelter Form und auch gegen Haloform inerte weitere Ketogruppen tragen, falls man nicht gerade eine gleichzeitige Haloformanlagerung an eine im gewählten Ausgangsstoff vorliegende 3-Ketogruppe wünscht. Wird im Endprodukt eine freie 3-Ketogruppe gewünscht, so ist sie während der Anlagerung des Haloforms an die ^d¹⁶-Doppelbindung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. als Äthylenketal, oder man geht von einer 3-Hydroxyverbindung aus, die erst nachträglich zur 3-Ketoverbindung oxydiert wird, wie oben erläutert.

Beispiel 1

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Zu 6,29 g 16-Dehydropregnenolon in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 11,5 ecm Bromoform werden unter Eiskühlung und Stickstoff 4,49 g Kalium-tert.-butylat, das in 50 ecm trocknem Tetrahydrofuran und 60 ecm tert.-Butanol gelöst ist, innerhalb 30 Minuten zugetropft; das Gemisch wird anschließend noch weitere 5 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Lösung im Vakuum unter Stickstoff zur Trockne wird der verbleibende Rückstand mit 75 ecm Pentan verrieben und abgesaugt. Umkristallisation aus Aceton ergibt 5,3 g 16|-Tribrommethyl-J⁵-pregnenolon mit einem F. = 231,5° C (Zersetzung). Weitere Umkristallisation führt zum reinen Produkt vom F. = 260° C (Zersetzung). (Die Zersetzungsschmelzpunkte wurden in diesem Falle nach Böhme, Deutsche Apothekerzeitung, 95, S. 153 [1955], bestimmt.) Keine UV-Absorption bei 240 πιμ.

5,25 g des Tribromproduktes werden in 93 ecm Äthanol mit 3,0 Kaliumacetat und 35,1 g Raneynickel (alkalisch) unter Wasserstoff so lange geschüttelt, bis praktisch keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Danach wird vom Katalysator filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und abgesaugt. Das aus Methanol umkristallisierte 16-|-Methylpregnenolon zeigt einen F. von 176 bis 179°C; Ausbeute 2,1 g. Weitere Umkristallisation führt zu einem F. von 184 bis 187° C.

1,8 g des 16-f-Methylpregnenolons werden in 60 ecm Toluol gelöst, 17 ecm Cyclohexanon hinzugefügt, einige ecm zur Beseitigung vorhandener Feuchtigkeit abdestilliert, 1,73 g Aluminiumisopropylat, das in 7 ecm trockenem Toluol gelöst ist, innerhalb 5 Minuten hinzugefügt und nun unter ganz leichtem Abdestillieren 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Wasserdampfdestillation, anschließendem Ausschütteln mit Methylenchlorid, Waschen der Lösung mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird das nach dem Einengen der Methylenchloridlösung erhaltene Rohprodukt mit Pentan verrieben. Man erhält so 1,46 g 16-l-Methylprogesteron vom F. = 127 bis 132° C. Umkristallisation aus Isopropyläther führt zum F. = 136,5 bis 138° C; Ea]₂, = +172° (C = 1; CHCl₃). UV-Absorption: S₈₄₁ = 17300. Im IR-Spektrum Banden bei 5,96 μ (konj. 3-Ketogruppe); 6,19 μ (^-Doppelbindung); 5,86 μ (unkonj. 20-Ketogruppe).

Beispiel 2

314 mg /d⁵'¹⁶-Pregnadien-3j8-ol-20-on werden in 9 ecm absolutem Tetrahydrofuran gelöst und dazu 0,59 ml Chloroform gegeben. Unter Stickstoff wird bei — 20° C innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 673,3 mg (6 m Mol) Kalium-tert.-butylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 6 ml tert.-Butanol zugetropft. Danach wird 10 Minuten unter Erwärmung auf 0° C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegeben, mit Methylenchlorid ausgezogen und diese Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend wird diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und bei 30° C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne eingeengt. Mit dem so erhaltenen Rohprodukt wiederholt man die oben beschriebene Umsetzung noch zweimal. Durch Absorption an neutralem Aluminiumoxyd (Wo elm) und Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff erhält man 16-|-Trichlormethyl-^I^s-pregnen-3ß-tert.-butoxy-20-on vom F. = 114/115 bis 117° C; [o]f = + 25° (C = 1; CHCl₃). UV: S₂₀₉ = 2200 (Δ⁵ Doppelbindung). Im IR-Spektrum Banden bei 5,84 μ (unkonj. 20-Ketogruppe), bei 9,09 und 9,24 μ (Ätherbande), bei 12,77 und 13,47 μ (C-Cl-Banden).

Beispiel 3

Zu 3,1 g /l¹⁶-Pregnen-3a-ol-ll,20-dion in 50 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 5,25 ecm Bromoform werden unter Eiskühlung und Stickstoff 2,25 g Kalium-tert.-butylat, das in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 30 ecm tert-Butanol gelöst ist, innerhalb 30 Minuten zugetropft und anschließend noch weitere 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Aufarbeitung wie Beispiel 1 ergibt nach dem Verreiben mit Pentan und Aceton rohes 16 a-Tribrommethyl-pregnan-3 a-ol-11,20-dion.

2,5 g des Tribromproduktes werden in 50 ecm Äthanol mit 1,5 g Kaliumacetat und 17 g Raneynickel (alkalisch) unter Wasserstoff so lange geschüttelt, bis praktisch keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Aufarbeitung wie Beispiel 1 ergibt 16 a-Methyl-pregnan-3 a-ol-11,20-dion vom Fp. = 153 bis 155° C; [a]_B + 108° (CHCl₃).

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man <z,/?-ungesättigte 20-Ketosteroide, die an anderer Stelle des Moleküls gewünschtenfalls weitere Abwandlungen wie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und/oder Hydroxylgruppen in freier oder funktionell abgewandelter

Form und/oder weitere gegen Haloform inerte Ketogruppen bzw. einen in eine 3-Ketogruppe überführbaren Substituenten enthalten können, mit den Haloformen Bromoform und Chloroform, zweckmäßig bei niederen Temperaturen, gelöst in einem tert.-Butanol-Tetrahydrofuran-Gemisch, mit Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat zusammenbringt und die hierbei in das Steroidmolekül eingetretene Trihalogenmethylgruppe anschließend in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mittels Raneynickel, in zweckmäßig alkoholischer, vorzugsweise äthanolischer Lösung zur Methylgruppe reduziert, worauf man gegebenenfalls den im Ausgangsstoff vorliegenden, in eine 3 ständige Ketogruppe überführbaren Substituenten in an sich bekannter Weise in die 3 ständige Ketogruppe umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 16-Dehydro-20-ketopregnan-verbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 16-Dehydro-5-pregnen-3-ol-20-on verwendet und das primär entstandene Methylpregnenolon nach Oppenauer oxydiert.