DE1188079B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha, 21-Dioxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17alpha, 21-DioxysteroidenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/05
Nummer: 1188 079
Aktenzeichen: Sch 28561IV b/12 ο
Anmeldetag: 1. Oktober 1960
Auslegetag: 4. März 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, bei denen die 17a-ständige
Dihydroxyacetonseitenkette eines Pregnans oder ungesättigten Pregnans in eine 17,21-ständige Alkylidendioxyfunktion
umgewandelt ist.
Bei weitem die meisten der physiologisch wirksamen Steroide sind Glieder der Pregnanreihe. die
eine Dihydroxyacetonseitenkette am Kohlenstoffatom 17 besitzen. In vielen Fällen ist die vollständige
Seitenkette ein notwendiges Merkmal, damit das Pregnan eine besondere Aktivität besitzt, wie sie
die Adrenocorticoide, wie Cortison, Hydrocortison. Prednison. Prednisolon und die verwandten Analogen,
zeigen. Es ist bekannt, daß die Dihydroxyacetonseitenkette besonders reaktionsfähig ist gegenüber
oxydierenden, reduzierenden, sauren und basischen Reagenzien, die ein »Blockieren« bei Umwandlungen
an anderen Stellen des Moleküls erfordern. Es wurde gefunden, daß die Umwandlung der Dihydroxyacetonseitenkette
am Kohlenstoffatom 17 eines Pregnans oder ungesättigten Pregnans in eine 17,21-Alkylidendioxygruppe
eine wirksame Entaktivierung dieser Seitenkette hervorruft und verschiedene andere
Vorteile bietet, die unten in weiteren Einzelheiten beschrieben werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17a.21-Dioxysteroiden, welche in den Stellungen
17. 20 und 21 die Struktur
Β —CH-O R
' = O C
it O Ri
Verfahren zur Herstellung
von 17ot,21-Dioxysteroiden
von 17ot,21-Dioxysteroiden
Anmelder:
Scherico Limited, Luzern (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. W. Koch,
Hamburg-Großflottbek, Waitzstr. 12
und Dr.-Ing. R. Glawe, München 22,
Patentanwälte
Als Erfinder benannt:
Masato Tanabe, Palo Alto, Calif.;
Eugene Paul Oliveto, Glen Ridge, N. J.;
Cecil Howard Robinson, Cedar Grove, N. J.
(V. St. A.)
Masato Tanabe, Palo Alto, Calif.;
Eugene Paul Oliveto, Glen Ridge, N. J.;
Cecil Howard Robinson, Cedar Grove, N. J.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 12. Oktober 1959
(845 594, 845 595, 845 661)
besitzen, worin B ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkyl-, Alkyliden-, Arylalkyl-, Arylalkyliden-, Alkanoylgruppe
oder ein substituiertes Analoges ist und R und Ri je eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe
bezeichnen oder zusammen mit demKohlenstoffatom. an dem sie sitzen. Cycloalkyl bedeuten, ist dadurch
gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroid,
welches entweder am Kohlenstoffatom 21 nicht oder durch das endgültige B substituiert ist. mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel RRiC = Q in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird, in der Q Sauerstoff oder
eine bis-niedere-Alkoxygruppe ist und R und Ri die obige Bedeutung haben, und daß anschließend.
wenn B in ^er Ausgangsverbindung = H ist,
während es in dem Endprodukt eine andere Bedeutung haben soll, die so erhaltene Verbindung in
Gegenwart einer starken Base mit einem niederen Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid, einem
niederen aliphatischen Aldehyd, einem arylsubstituierten aliphatischen Aldehyd, einem niederen aliphatischen
Keton, einem arylsubstituierten aliphatischen Keton oder einem niederen Alkylester einer
Alkansäure umgesetzt wird.
Vorzugsweise bilden R und Ri zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sitzen, einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring.
Der Carbonylreaktionsteilnehmer. der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann
ein aliphatisches Keton, wie Aceton. Methyläthylketon oder 3-Pentanon, oder ein cycloaliphatisches
Keton, wie Cyclohexanon oder Cyclopentanon, sein.
509 517/497
Der Carbonylreaktionsteilnehmer kann bis zu 6 bis 8 Kohlenstoffatome haben. In der Praxis wird be
vorzugt, den Carbonylreaktionsteilnehmer in der Form seines niederen Alkylacetals oder Ketals zu
verwenden. Es wurde gefunden, daß durch die Verwendung der Acetal- oder Ketalformen die gewünschten Produkte in besserer Ausbeute erhalten
werden und daß die Abtrennung und Reinigung der Produkte in günstigerer Weise erleichtert wird.
Nach einem besonderen Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung RRiC = Q verwendet, in
der R und Ri Methyl sind und Q bis-Methoxy bezeichnet. ·
Vorteilhafterweise wird als Säure p-ToluoIsuIfon-
säure verwendet. Praktisch kann jedoch jede starke Säure mit einem —log K kleiner als 2,25 als Kata
lysator verwendet werden, beispielsweise Schwefel-. Chlorwasserstoff- und Trifluoressigsäure.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Umsetzung des 17a,21-Dihydroxy-20-keto steroids mit der Verbindung der Formel RRi = Q,
in der R, Ri und Q die obige Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Rückfluß temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Im allgemeinen wird ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bevorzugt, aber es können auch
andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, verwendet werden.
Mit besonderem Vorteil wird die anschließende Umsetzung, die in Gegenwart einer starken Base
durchgeführt wird, in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
ausgeführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens wird als niederes Alkyl-
halogenid ein Methylhalogenid, dessen Halogen ein größeres Atomgewicht als Fluor besitzt, ver
wendet. Vorzugsweise wird als Aldehyd Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet.
Es ist von Vorteil, daß als niederer A'kansäure-
ester ein niederer Alkylester der Essigsäure verwendet wird.
Die Zeit, die erforderlich ist, um die optimale Ausbeute der 17,21-Alkylidendioxyverbindung zu
erhalten, hängt von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit des Steroids ab. Im Anschluß
an die Reaktion können Farbstoffe verwendet werden, die spezifisch für die Dihydroxyaceton-
seitenkette sind, wie Tetrazoliumblau. Normalerweise an anderen Stellen des Steroidkerns des Pregnan-
moleküls befindliche funktioneile Gruppen stören nicht bei der Bildung der Alkylidendioxygruppe.
Unter Steroiden der Pregnanreihe sind alle Ver bindungen zu verstehen, die das Grundgerüst des
Cyclopentanopolyhydrophenanthrens besitzen, an dem in der 17a-Stellung die Dihydroxyacetonseiten-
kette sitzt. Nach Wahl können weitere Substituenten vorhanden sein, beispielsweise Carbonylfunktionen
in 3- oder 11-Stellung, niedere Alkylgruppen. wie
die Methylgruppe, in 2-, 6-, 16-Stellung oder mehreren
dieser Stellungen, Halogen in einer oder mehreren der Stellungen 2, 4, 6, 9, 11 oder 12, die Hydroxygruppe in einer oder mehreren der Stellungen 1. 2,
3, 11 oder 12. ungesättigte Bindungen in 1-. 4-. 5-.
6-, 7- oder 9-Stellung.
Typische Vertreter einiger der bevorzugten Steroide
der Pregnanreihe, die die 17<z,21-Alkylidendioxy- seitenkette besitzen, sind Verbindungen der folgenden
Strukturformel:
O R
und ihre 1,2-Dihydroanalogen. in der A Wasserstoff
oder Methyl ist, B ein Glied der Gruppe, die aus Wasserstoff, niederem Alkyl. Alkyliden. Arylalkyl.
Arylalkyliden, Alkanoyl und deren substituierten Analogen besteht, bedeutet. Z Wasserstoff, Methyl
oder Halogen, vorzugsweise Fluor bedeutet, D Wasserstoff,
niederes Alkyl oder niederes Alkyliden, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methyl oder Methylen darstellt, X Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor ist. Y Ketosauerstoff,
(Η,/ίΟΗ). (Η,/ίΟ-Acyl), insbesondere können
die Acylgruppen gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Tosyl- und Mesylgruppen,
vorzugsweise die Formylgruppe sein, oder (H, Halogen), vorzugsweise Chlor bedeutet, wobei,
wenn Y Halogen ist, X auch Halogen bedeutet; R und Ri bezeichnen niederes Alkyl. Aralkyl. vorzugsweise
Methyl, jedoch auch Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an dem sie sitzen, eine Cyclopentyl-
oder Cyclohexylgruppe.
In die Bezeichnung Aralkyl sind Gruppen, wie die Benzylgruppe, eingeschlossen. Die Wellenlinien
für die Bindung von Z und D bedeuten, daß, wenn zwei Konfigurationen möglich sind, sowohl die
α- als auch die /^-Epimeren unter diese Definition fallen.
Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung erhaltenen Produkte werden durch Extraktion mit einem
organischen Lösungsmittel und anschließende Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
oder durch Abtrennung nach bekannten Verfahren, wie durch chromatographische Methoden, gereinigt.
Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren zum Schutz der Dihydroxyacetonseitenkette durch Bildung
einer 17(20);20(21)-Bis-methylendioxyverbindung, eines 20-Seinicarbazons oder 20-Äthylenketals
ist die 20-Ketogruppe an der Bildung der 17.21-Alkylidendioxygruppe nicht beteiligt. Daher
ist diese Carbonylgruppe frei und kann gewünschtenfalls an anschließenden Umwandlungen teilnehmen
oder diese aktivieren. Da die 20-ständige Ketogruppe unversehrt bleibt, bleibt die Aktivierung
des Kohlenstoffatoms 21. die offenbar von dieser Carbonylgruppe herrührt, erhalten. Daher können
in Gegenwart einer starken Base verschiedene Gruppen in die 21-Stellung eingeführt werden.
Solche Gruppen umfassen die Alkylradikale von Alkylhalogeniden, Acylradikale von Carbonsäureestern
sowie Alkyliden- und Aralkylidengruppen. die bei der Kondensation eines Aldehyds oder
Ketons und anschließende spontane Dehydratisierung gebildet werden.
So führt beispielsweise die Behandlung von 17 α. 21 - Isopropylidendioxy -1,4- pregnadien -llß~o\-
3.20-dion mit Methylchlorid, Äthylacetat bzw. Formaldehyd in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat zur
Bildung von na^l-Isopropylidendioxy^l-methyll,4-pregnadien-ll/i-ol-3,20-dion
bzw. 17a,21-Isopropyl idendioxy - 21 - acetyl -1.4- pregnadien -11 β - ol-3.20-dion
bzw. na^l-Isopropylidendioxy^l-me- jo
thylen-1.4-pregnadien-l l/?-ol-3.20-dion.
So liefert das erfindungsgemäße Verfahren eine Methode zur Herstellung einer neuen Gruppe von
Verbindungen der Pregnanreihe. die weitere Substituenten am Kohlenstoffatom 21 haben. Diese neuen
Verbindungen sind wertvoll bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten und haben ähnliche physiologische
Wirkungen wie die am Kohlenstoffatom 21 unsubstituierten Analogen.
Die zuvor beschriebene schützende Gruppierung kann mit Abwandlung auch bei Reaktionen verwendet
werden, bei denen stark basische Bedingungen erforderlich sind, aber Reaktion am Kohlenstoffatom
21 vermieden werden soll. Beispielsweise wird bei der Alkylierung, die zur Bildung von 2-Methylprednisolon
führt, die Dihydroxyacetonseitenkette durch Bildung der 17a.21-Alkylidendioxyfunktion.
wie vorher beschrieben wurde, geschützt. Durch anschließende Bildung einer 21-Benzyliden-17a,21-alkylidendioxyverbindung
durch Behandlung mit Benzaldehyd wird die Möglichkeit jeder künftigen Alkylierung, die am Kohlenstoffatom 21 eintritt,
beseitigt, da keine an dieses Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome verfügbar sind, die
ersetzt werden können. Daher können mit diesem zweifachen Schutz Alkylierungen mit so stark
basischen Reagenzien, wie Kalium in flüssigem Ammoniak, ausgeführt werden, ohne daß ein Angriff
auf die C-17-Seitenkette befürchtet werden muß. Speziell die 21-ständige Benzylidengruppe hat den
weiteren Vorteil, daß sie gleichzeitig mit der blockierenden 17a.21-Alkylidendioxygruppe durch Erhitzen
unter Rückfluß in starker wäßriger Säure gespalten wird mit dem Ergebnis, daß die ursprüngliche Dioxyacetonseitenkette
wiederhergestellt wird.
Die Reaktionsfähigkeit am Kohlenstoffatom 21 kann aber auch dadurch herabgesetzt werden, daß
man nur die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 20 zur Hydroxylgruppe reduziert. Es können
dann stark basische Reaktionen durchgeführt werden, ohne daß die Gefahr besteht, daß gleichzeitig Reaktionen
am Kohlenstoffatom 21 stattfinden. Es werden spätere Reaktionen am Kohlenstoffatom 21 dadurch
ermöglicht, daß einfach die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 20 wieder zur Carbonylgruppe oxydien
wird. So ist es möglich, dieselben oder unterschiedliche Gruppen selektiv an verschiedenen Stellen
des Steroidkernes einzuführen, wie z. B. beim Herstellen von 2.21-Dimethylcortison oder 6a-Methyl-21-acetyiprednison.
Während die 17a,21-Alkylidendioxyfunktion durch Erhitzen unter Rückfluß in großer Konzentration
an wäßriger Säure, wie 50%iger wäßriger Essigsäure oder 50°/oiger Ameisensäure, gespalten werden
kann, ist sie bei verschiedenen Reaktionen, bei denen nur geringe Mengen von Säure vorhanden
sind, stabil. So wird beispielsweise die 17a,21-Isopropylidendioxygruppe
während der Reaktion eines 3-Ketopregnens und Äthylenglykol in Gegenwart kleiner Mengen von p-Toluolsulfonsäure unter Bildung
des 3-Äthylenketals nicht gespalten.
Die 17a,21-Alkylidendioxyfunktion ist auch äußerst
vorteilhaft, um die Seitenkette während der Oxydation verschiedener Hydroxylgruppen in dem Kern
zu schützen. Beispielsweise wird bei der Umwandlung einer 11/J-Hydroxylgruppe in eine 11-Ketogruppe
bei einer Verbindung, in der die corticale Seitenkette vorhanden ist, eine 21-ständige Hydroxylgruppe
durch einfache Veresterung geschützt, da das llp'-Hydroxyl beim Verestern Widerstand leistet und
geringe Gefahr besteht, daß sich der 11,121-Diester
bildet. Im Falle des lla-Hydroxyepimeren jedoch
findet leicht Veresterung am 11- sowie am 21-ständigen
Hydroxyl statt, und daher müssen selektive Mittel verwendet werden, wie z. B. die Verwendung
von nur einem Äquivalent des Veresterungsmittels. Diese Komplikation wird jedoch mit der 17α.21-Α1-kylidenfunktion
vermieden, die gänzlich selektiv in der Bildung ist.
Die 17«.21-Alkylidendioxyfunktion dient auch als
eine wirksame blockierende Gruppe bei der Durchführung von Dehydrohalogenierungsreaktionen. So
wird Pregnan-ll/i,17a.21-triol-3,20-dion in die entsprechende 17a.21 -Isopropylidendioxyverbindungumgewandelt.
dann unter basischen Bedingungen, wie mit Brom und Natriumacetat in Essigsäure, bromiert.
Die so hergestellte Verbindung. 2,4-Dibrom-17a,21-isopropylidendioxypregnan-ll/?-ol-3,20-dion.
wird zunächst mit Dimethylformamid behandelt, wobei das entsprechende 1.4-Pregnadien erhalten
wird. das. wenn es unter Rückfluß mit 50ü/oiger Essigsäure
erhitzt wird, in Prednisolon umgewandelt wird.
Die neue erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit blockierter Seitenkette sind auch gut
geeignet, um gewisse oxydative Umwandlungen durchzuführen. So wird, wenn das 17a,21-Isopropylidendioxyderivat
von 5(6>Pregnen-3p\17a,21-triol-20-on
der Einwirkung von Chromtrioxyd in Pyridin ausgesetzt wird. na.Il-Isopropylidendioxy^-pregnen-3.20-dion
gebildet, das durch die Einwirkung von Essigsäure unter Bildung von Verbindung S gespalten
werden kann.
Die 17a.21-Alkylidendioxyfunktion ist besonders
wertvoll, um die Dihydroxyacetonseitenkette eines Pregnans während einer Oppenauer-Oxydation zu
schützen. Beispielsweise führt die Behandlung von 17a.21-IsopiOpylidendioxy-5-pregnen-3^-ol-11.20-dion
mit Aluminiumisopropoxyd in Cyclohexanon zur Bildung von na^l-Isopropylidendioxy^-pregnen-3.11.20-trion.
das nach Spaltung in der zuvor beschriebenen Weise Cortison liefert.
Aus dem Vorhergehenden ergibt sich, daß eine
große Mannigfaltigkeit von Reaktionen mit Pregnanen durchgeführt werden kann, deren Dihydroxyacetonseitenketten
durch die neue 17a.21-Alky!idendioxyfunktion geschützt werden. Diese Reaktionen
umfassen Epoxydringöffnungen. Verseilungen. Bromierungen.
Dehydrohalogenierungen. Alkylierungen. Oxydationen, Reduktionen. Ringschlüsse u. dgl.
Weiter wird durch bloßes Erhitzen der Reaktionsprodukte in wäßriger Ameisen- oder wäßriger
Essigsäure unter Rückfluß die unzerstörte Dihydroxyacetonseitenkette wiederhergestellt.
Die Anwesenheit der 17.21-Alkylidendioxyfunktion
ist von Wert als eine schützende Gruppe bei der Durchführung von synthetischen oder Abbaureak-
tionen an anderen Stellen in dem Steoridmolekül, wie oben ausgeführt wurde, und darüber hinaus wird
dadurch die Wirksamkeit verschiedener Steroide, die therapeutische Aktivität zeigen, erhöht.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren 9.11-Dihalogenverbindungen,
die unter die allgemeine Formel II fallen, sind starke entzündungshemmende Mittel, die vorteilhafterweise keine Salzretention
zeigen. Insbesondere ist 9a,ll/?-Dichlor-16a-methyl-17,21
-isopropylidendioxy- l,4-pregnadien-3,20-dion etwa zehn- bis zwölfmal wirksamer als *die entsprechende
17.21-Dihydroxyverbindung. wenn es als ein entzündungshemmendes Mittel in dem bekannten
Granulombeuteltest geprüft wird. Es scheint daher, daß durch Cyclisierung der 17- und 21-standigen
Sauerstoffgruppen durch ein gemeinsames Kohlenstoffatom die therapeutischen Eigenschaften
der Verbindung stark erhöht werden.
So zeigt das 17,21-Isopropylidendioxyderivat von
9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/S.17a.21-triol-3.20-dion
verlängerte und erhöhte entzündungshemmende Aktivität und ist besonders wertvoll
bei örtlicher Therapie von Entzündungszuständen. Im wesentlichen ist, wenn das 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroid
physiologisch aktiv und therapeutisch brauchbar ist, auch das entsprechende 17a.21-Alkylidendioxyanaloge
wertvoll. Wie oben ausgeführt wurde, erhöht die cyclische Gruppierung die Wirkung,
führt zu längerer Wirkungsdauer und ist besonders nützlich bei örtlicher Anwendung.
Erfindungsgemäß herstellbare 17a,21-Acetonide
sind entsprechenden 17a,21-Diolen, entsprechenden 17a,21-Diol-21-acetaten und der Standard verbindung
Prednisolonacetat in ihrer Aktivität überlegen. So wurde gefunden, daß 9α, 11 ß-Dichlor-Δ1 -4-pregnadien-17α,21
-dioW^O-dion-17,21 -acetonid gegenüber Prednisolonacetat
= 1 eine Aktivität von 11.1. 9a. 1 Ιβ-ΌΊ-chlor-16a-methyl-/d1-4-pregnadien-17a.21-dioI-3.20-dion-17.21-acetonid
von 15 und 9a,l l^-Dichlor-16/^-methyl
- J1·4 - pregnadien - 17a,21 - diol - 3.20 - dion-17,21-acetonid
von 15 haben, während die entsprechenden 17a,21-Diole nur Aktivitäten von 8,5 bzw. 5 bzw. 11 haben; die entsprechenden Werte
für die 17a,21-Diol-21-acetate sind 4.0 bzw. 2.1
bzw. 0,18. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind also deutlich überlegen.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren therapeutisch
wertvollen Verbindungen können in pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Cremes. Salben.
Tabletten, Elixieren u. dgl., verabfolgt werden. örtlich anzuwendende Präparate enthalten vorteilhafterweise
etwa 0,1 bis etwa 0,5% Alkylidendioxyverbindung. Diese Präparate sind wertvoll bei der
Linderung von Verbrennungen und der Behandlung gewisser atopischer und Kontaktdermatosen. Die
neuen Verbindungen sind auch bei veterinärer Anwendung brauchbar, insbesondere bei der Behandlung
kleiner Tiere, die Entzündungskrankheiten zeigen. In Anbetracht ihrer stark erhöhten Aktivität sind
hormonale Nebenwirkungen, die hervorgerufen werden können, auf ein Minimum herabgesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe
sowie für die Spaltung der verfahrensgemäß herstellbaren 17,21-Bisalkylidendioxyverbindüngen
unter Wiederherstellung der 17-ständigen Dihydroxyacetonseitenkette wird im Rahmen der
vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
17a.21 -Isopropylidendioxy-1,4-pregnadienll|tf-ol-3,20-dion
Eine Lösung von 2,0 g Prednisolon in 4 ecm Dimethylformamid und 15 ecm 2,2-Dimethoxypropan.
der ein Kristall p-ToluoIsulfonsäure zugesetzt
wurde, wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum entfernt;
der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 40 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert.
Durch Elution mit Benzol und Chloroform—Benzol
1 : 2 und Kristallisation aus Aceton erhält man 17a.21 - Isopropylidendioxy -1.4 - pregnadien -11 β - ol-3.20-dion,
Schmp. 243 bis 247°C; [a]f = +106° (Chloroform).
Durch Behandeln von 1,4,9(11 )-Pregnatrien-17a,21-diol-3.20-dion
in ähnlicher Weise, wie oben ausgeführt wurde, wird Ha^l-Isopropylidendioxy-1,4,9(1
l)-pregnatrien-3,20-dion hergestellt.
17a,21 -Isopropylidendioxy-21 -methyl-1,4-pregnadienll/i-ol-3,20-dion
Es werden einer Lösung von Kalium-tert.-butylat
(aus 700 mg Kalium in 50 ecm tert.-Butanol hergestellt)
und 1 g 17a.21-Isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-11/3-ol-3.20-dion
15 ecm Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren
in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Dann wird der Rückstand zweimal aus Aceton kristallisiert, um Ha^l-Isopropylidendioxy-21-methyl-l,4-pregnadien-ll/3-oI-3,20-dion
zu erhalten, Schmp. 245°C; [a]i3 = +93° (Chloroform).
21 -Methylen-17a.21 -isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-l
l/i-ol-3.20-dion
Zu einer Lösung von 3,0 g Ha^l-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß-ol-3.20-dion
in 120ccm Äthanol werden 750 mg Natriumbicarbonat und 30 ecm 37%ige Formaldehydlösung zugesetzt. Das
Gemisch wird 16 Stunden bei 65 bis 700C gerührt und dann Wasser zugesetzt. Dann wird das Äthanol
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert,
um 21-Methylen-17a,21-isopropylidendioxyl,4-pregnadien-ll/?-ol-3.20-dion
zu erhalten. Schmp. 213 bis 215°C; [a]ie = +286; (Chloroform).
9a-Fluor-16a-methyl-17a,21 -isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-1
l/i-ol-3,20-dion
Eine Lösung von 500 mg 9a-Fluor-16a-methylpfednisolon
in 2 ecm Dimethylformamid, 3 ecm 2,2-Dimethoxypropan und 25 mg p-Toluolsuifonsäure
wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne
eingeengt ■ und der Rückstand in Benzol gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert und besteht
im wesentlichen aus wiedergewonnenem 9a-Fluor-16a-methylprednisolon.
Schmp. 244 bis 247°C.
Das Filtrat wird auf 10 g Florisil gebracht und mit Benzol—Äther 1 : 1 eluiert. Das so erhaltene feste
Material wird dreimal aus Äther—Methylenchlorid
umkristallisiert, um 9a-Fluor-16a-methyl-17a,21-isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-l
l0-ol-3.2O-dion zu erhalten. Schmp. 263 bis 264° C; [a] I3 = +83°
(Chloroform).
9«-Fluor-16a,21 -dimethyl-17α,21 -isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-l
10-ol-3,2O-dion
Es werden zu einer Lösung von 290 mg Kalium in 100 ecm trockenem tert.-Butanol 802 mg 9a-Fluor-16u-methyl-17a,21
-isopropylidendioxy- 1,4-pregnadien-1 l0-ol-3.2O-dion zugesetzt. Nachdem das Steroid
bei Zimmertemperatur vollständig gelöst ist, werden 20 ecm Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch
wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird die Lösung
in Wasser gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus
Methylenchlorid—Äther kristallisiert und aus Aceton umkristallisiert, um 9a - Fluor - 16a,21 - dimethyl-17a,21
- isopropylidendioxy -1.4 - pregnadien -110 - ol-3.20-dion
zu erhalten, Schmp. 252 bis 258°C;
Wo = +72° (Chloroform).
9u-Fluor-16a-methyl-21 -methylen-17a,21 -isopropylidendioxy-1
,4-pregnadien-l l0-ol-3,2O-dion
Zu einer Lösung von 250 mg 9a-Fluor-16a~methyI-17<z.21
- isopropylidendioxy -1,4 - pregnadien -11 β - ol-3.20-dion
in 15 ecm Äthanol und 4 ecm 37%ige Formaldehydlösung werden 80 mg Natriumbicarbonat
zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei einer Badtemperatur von 700C gerührt. Dann wird
Wasser zugesetzt und das Äthanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird filtriert, getrocknet
und aus Aceton kristallisiert, um 9a-Fluor-16a-methyl^l-methylen-na^l-isopropylidendioxy-M-pregnadien-ll0-ol-3.2O-dion
zu erhalten, Schmp. 228 bis 2350C; [a]f? = +244° (Chloroform).
9a. 11 0-Dichlor-17a,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Es wird eine Lösung von 2,0 g 9a,110-Dichlorl,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
in 4ecm Dimethylformamid und 15 ecm 2,2-Dimethoxypropan,
der ein Kristall p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurde,
10 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt
und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wird dann in eine chromatographische Säule gebracht
und mit Benzol und dann mit einer Lösung von Benzol in Chloroform, 2:1. eluiert. Das
Material, das zuerst eluiert wird, wird aus Aceton umkristallisiert, um die Verbindung dieses Beispiels,
9a. 110-Dichlor- 17a,21 -isopropylidendioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion,
zu erhalten, Schmp. 212 bis 214°C, [a]V = +162° (Dioxan).
9a, 110-Dichlor-16a-methyl-17a,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3.20-dion
9a, 110 - Dichlor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
wird der Transketalisierungsreaktion, wie im Beispiel 7 beschrieben wurde,
unterworfen mit dem Unterschied, daß die Zeit des Erhitzens unter Rückfluß auf 15 Stunden ausgedehnt
wurde. Nach Reinigung, wie dort beschrieben wurde, wird die Verbindung dieses Beispiels,
9a,l 10-Dichlor-16a- methyl - 17a,21 - isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
erhalten Schmp. 230 bis 235°C; [a]f = +155° (Dioxan).
In einer ähnlichen Weise wird durch Verwendung des 160-Methylepimeren, 9a. 110-Dichlor- 160-methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion,
bei dem obigen Verfahren 90.110-DiChIOr-160 - methyl - 17α,21 -isopropylidendioxy-
1,4-pregnadien-3.20-dion gebildet. Schmp. 207 bis 212°C; [a]is = +159° (Dioxan).
In gleicher Weise wird durch Einsetzen von 9a - Brom - 110 - Chlor - 16a - äthyl -1,4 - pregnadien-17a.21-diol-3,20-dion
die Verbindung 9a-Brom-110 - chlor - 16a - äthyl - 17a,21 - isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-3,20-dion
hergestellt.
9α,110-Dichlor-17α,21-isopropylidendioxy-21
-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion
3 g 9a, 110 - Dichlor - 17a,21 - isopropylidendioxyl,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 120 ecm Äthanol gelöst und zu der erhaltenen Lösung 750 mg Natriumbicarbonat
und 30 ecm 37%ige Formaldehydlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 16 Stunden
bei 65 bis 700C gerührt, worauf Wasser zugesetzt
und der Äthanol im Vakuum entfernt wird. Der sich bildende Feststoff wird durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, um 9a, 110-DiChIOr-Ha^I-isopropylidendioxy-21
-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion zu erhalten.
9a-Chlor-17a,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-1
l0-ol-3,2O-dion-l 10-formiat
A. 9a-Chlor-l,4-pregnadien-l 10,17a,21-triol-3,20-dion-l
10-formiat
Es wird 1 g 9a-Chlor-l,4-pregnadien-l Iß, 17a,21-triol-3,20-dion-l
10-formiat-21-acetat in 60 ecm 0,27normaler
methanolischer Perchlorsäure suspendiert und die Suspension 17 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann werden 400 ecm Wasser zugesetzt,
und das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der so gesammelte Feststoff wird getrocknet und aus
Aceton—Hexan umkristallisiert, um9a-Chlor-l,4-pregnadien-110,17a.21-triol-3,2O-dion-l
10-formiat zu erhalten; F. 246 bis 249°C (Zersetzung); [a\g = 145°;
= 238 ηΐμ (e 14 300).
;.S0H
B. 9a-Chlor-17a,21-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-110-ol-3,2O-dion-l
10-formiat
Die in Teil A dieses Beispiels hergestellte Verbindung wird dem Reaktionsverfahren, wie es im
Beispiel 7 beschrieben wurde, unterworfen. Es wird so nach Reinigung in der vorbeschriebenen Weise
509 517/497
9a-Chlor-17a,21 -isopropylidendioxy-1.4-pregnadien-11
/?-ol-3,20-dion-ll/?-formiat hergestellt: F. 224 bis
2290C (Zersetzung); [a]? = 147°; /SS0" - 236 πΐμ
(ε 15 600).
5 Beispiel 11
9a-Chlor-16a-methyl-17α,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-1
l/3-ol-3,20-dion-l lß-formiat
A. 9α-Chlor-16α-methyl-l,4-pΓegnadieπ-
11 ß, 17a,21 -triolO^O-dion-l l/9-formiat-21 -acetat
Zu einer Lösung von 1 g 16a-Methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 40 ecm Ameisensäure, die 4,0 g Natriumformiat enthält, werden unter Rühren 382 mg N-Chlorsuccinimid
und sofort anschließend 2,7 ecm in Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und dann in 400 ecm Wasser gegossen. Der Feststoff wird dann durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, um 9a-Chlor-
erhalten;
136°;
136°;
F. 245 bis = 237 ηΐμ
ypg
on-ll/S-formiat-21 -acetat zu
252°C (Zersetzung); [a]t>5 (e 14 300).
252°C (Zersetzung); [a]t>5 (e 14 300).
B. 9a-Chlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11
ß, 17a,21 -triol-S^O-dion-11 /ϊ-formia t
Das in Teil A dieses Beispiels gebildete Produkt wird dem in Teil A von Beispiel 10 beschriebenen
Hydrolysenverfahren unterworfen. So wird nach Reinigung in der dort beschriebenen Weise 9a-Chlor-16a-methyl-l
,4-pregnadien-11 ß, 17a,21 -trioW^O-dion-110-formiat
hergestellt; F. 229 bis 230° C (Zersetzung); [α]ϊ = 123°; Λ^οη = 237 πΐμ (e 14 600).
C. 9a-Chlor-16a-methyl-17a,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-1
l/?-ol-3,20-dion-l Ι/ϊ-formiat
40
Die in Teil B dieses Beispiels hergestellte Verbindung, 9a - Chlor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadienll£.17a,21-triol-3,20-dion-ll/f-formiat,
wird in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit 2,2-Dimethoxypropan behandelt, wobei die Reaktionszeit auf
15 Stunden ausgedehnt wird. Durch Reinigung in der dort beschriebenen Weise wird die Verbindung
dieses Beispiels, 9a-Chlor-16a-methyl-17a,21-isopropylidendioxy
- 1,4 - pregnadien - 1 Iß - öl - 3,20 - dion-1
l/?-formiat, erhalten; F. 228 bis 234°C (Zersetzung);
[a]i5 = 138°. ;.SS°H = 236 πΐμ (e 15 500).
In einer ähnlichen Weise wird, wenn man von dem 16^-Epiiheren, 16/?-Methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
ausgeht und dem Verfahren von Teil A, B und C dieses Beispiels folgt.
9a-Chlor- 16/3-methyl- 17a,21 - isopropylidendioxyl,4-pregnadien-ll/?-ol-3,20-dion-ll/9-formiat
gebildet· F. 225 bis 23O°C (Zersetzung); [α]? - 148°;
^Sf = 236 Γημ (<· 15 300).
6o Beispiel 12
17α,21 -Cyclopentylidendioxy-1,4-pregnadien-1
ly?-ol-3,20-dion
1. Eine Suspension von 5 g 1,4-Pregnadien-110,17a,21-triol-3,2O-<
iion (Prednisolon) in 900 ml Benzol, zu dem ein Kristall p-Toluolsulfonsäure
zugesetzt worden ist, wird durch kurze Destillation wasserfrei gemacht. Es werden 10 ml Cyclopentanondiäthylketal
zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann werden einige Tropfen Pyridin zugesetzt, und das Lösungsmittel
wird teilweise verdampft. Der Rückstand wird auf 100 g aktiviertem Magnesiumsilikat (»Florisil«)
Chromatographien; Elution mit Petroläther-Benzol-Gemischen
liefert 3,8 g na^l-Cyclopentylidendioxy-pregnadien-ll/i-ol-3,20-dion;
Fp. 228 bis 2300C; [α]1° = +90° (Dioxan).
2. Die Verbindung dieses Beispiels kann aber auch hergestellt werden, indem man bei dem Verfahren
von Beispiel 1 2,2-Dimethoxypropan durch Cyclopentanondiäthylketal ersetzt. Durch Isolierung
und Reinigung des erhaltenen Produkts in der beschriebenen Weise wird 17a,21-Cyclopentylidendioxy-l,4-pregnadien-llß-ol-3.20-dion
erhalten.
Beispiel 13
17a,21 -Isopropylidendioxy^-pregnen-S. 11,20-trion
17a,21 -Isopropylidendioxy^-pregnen-S. 11,20-trion
2 g 4-Pregnen-17a,21-diol-3.11.20-trion (Cortison)
werden mit 2,2-Dimethoxypropan in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. Es wird so
nach Reinigung in der beschriebenen Weise die Verbindung 17a,21 - Isopropylidendioxy-4-pregnen-3,11,20-trion
hergestellt; Fp. 180 bis 185°C: [a]i° = +200° (Chloroform).
17a,21 -Isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion
2 g l,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion (Prednison)
werden mit 2,2-Dimethoxypropan in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. Es wird
so nach Reinigung in der beschriebenen Weise die Verbindung 17a,21 - Isopropylidendioxy-1,4- pregnadien-3.11,20-trion
hergestellt; Fp. 201 bis 203°C; [a]f = +214° (Chloroform).
17a,21-Isopropylidendioxy-4-pregnen-l l/?-ol-3.20-dion
- 2 g 4-Pregnen-ll/U7a,21-trioI-3,20-dion (Hydrocortison)
werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 2,2-Dimethoxypropan behandelt. Das
erhaltene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um Ha^l-Isopropylidendioxy-4-pregnen-ll/?-ol-3,20-dion
zu ergeben; Fp. 194 bis 195°C; [a\$ = +142° (Dioxan).
9<z-Fluoro-17oc,21-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-1
l/J-ol-3,20-dion
Eine Lösung von 500 g 9a-Fluoro-1,4-pregnadienll/3,17a,21-triol-3,20-dion
(9a-Fluoroprednisolon) in 2 ml Dimethylformamid wird mit 2,2-Dimethoxypropan
in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise behandelt. Das erhaltene Produkt wird in der beschriebenen
Weise isoliert und gereinigt, um 9a-Fluoro-17a,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-1
l/i-ol-3.20-dion zu ergeben; F. 210 bis 212°C;
[a]f = +99° (Dioxan).
17a.21-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3.11.20-trion
Eine Suspension von 2 g 4-Pregnen-17a.21-diol-3.11.20-trion
in 800 ml Benzol, zu der ein Kristall p-ToluolsuIfonsäure zugesetzt worden ist. wird
durch kurze Destillation wasserfrei gemacht; nach Zusatz von 5 ml Cyclopentanondiäthylketal wird die
Destillation lhi Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Pyridin neutralisiert. Die Lösungsmittel
werden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol gereinigt,
um 17a.21 -Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3.11. 20-trion zu erhalten; Fp. 242 bis 243 z C; [α] f = -+-155 z
(Dioxan).
Beispiel 18
17u.21 -Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3.20-dion
17u.21 -Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3.20-dion
2 g 17,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden
in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclopentanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene
Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion
zu ergeben; Fp. 178 bis 180C; [«]? = +93° (Dioxan)..
3-Äthylenoläther von Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion
2 g des 3-Äthylenoläthers von 4-Pregnen-17a.21-diol-3.20-dion
werden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclopentanondiäthylketal behandelt.
Das erhaltene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um den
3-Äthylenoläther von Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion
zu ergeben; Fp. 113 bis 116°C;
[a]l° = -100: (Dioxan).
Beispiel 20
17a,21 -Cyclohexylidendioxy^-pregnen^. 11,20-trion
17a,21 -Cyclohexylidendioxy^-pregnen^. 11,20-trion
2 g 4-Pregnen-17a.21-diol-3.11,20-trion werden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclohexanondiäthylketal
behandelt. Das erhaltene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um Ha^l-Cyclohexylidendioxy^-pregnen-3.11.20-trion
zv ergeben; Fp. 237 bis 239CC; [a]f
= 151 (Dioxan).
S5
B e i s ρ i e 1 21
3-Äthylenoläther von Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,11,20-trion
2 g des 3-Äthylenoläthers von 4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
werden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclopentanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene Produkt wird in der beschriebenen
Weise isoliert und gereinigt, um den fts 3-Äthy!enoläther von Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,l
1,20-trion zu ergeben; Fp. 127 bis 130DC; [a]i° = -45° (Dioxan).
loa-Bromo-na^l-cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3.11,20-trion
2 g 16a-Bromo-4-pregnen-17a,21-diol-3.11,20-trion
werden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclopentanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene
Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um loa-Bromo-na^l-cyclopentylidendioxy-4-pregnen-3,l
1,20-trion zu ergeben; Fp. 183 bis 184CC; [a]lc = +183° (Dioxan).
nct^l-Cyclopentylidendioxy-M-pregnadien-3,11.20-trion
2 g 1.4-Pregnadien-17ci,21-diol-3,l 1.20-trion werden
in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclopentanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene
Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um na^l-Cyclopentylidendioxy-1.4-pregnadien-3.11.20-trion
zu ergeben; Fp. 201 bis 203° C; [a]f = +146= (Dioxan).
17a.21 -Cyclohexylidendioxy-1.4-pregnadien-3,11.20-trion
2 g 1.4-Pregnadien-17a,21-diol-3,l 1.20-trion werden
in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Cyclohexanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene
Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, um Ha^l-Cyclohexylidendioxy-1.4-pregnadien-3,l
1,20-trion zu ergeben; Fp. 243 bis 2440C; [α]%° = +140° (Dioxan).
17a,21 -Cyclopentylidendioxy-4-pregnenll/?-ol-3,20-dion
2 - -+-Kregnen-1 l/i.l7«?l-trir.i ,_^-dion wer;1 ··■
in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mil
Cyclopentanondiäthylketal behandelt. Das erhaltene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert
und gereinigt, um Ha^l-Cyclopentylidendioxy-4-pregnen-ll^-ol-3,20-dion
zu ergeben; Fp. 225 bis 2303C; [a]f = +120° (Dioxan).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 17a.21-Dioxysteroiden,
welche in den Stellungen 17. 20 und 21 die Struktur
21
CH
CH
= 0 C
n — O
n — O
Ri
besitzen, worin B ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkyliden-, Arylalkyl-, Arylalkyliden-,
Alkanoylgruppe oder ein substituiertes Analoges ist und R und Ri je eine niedere Alkyl-
oder Aralkylgruppe bezeichnen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sitzen.
Cycloalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß ein entsprechendes 17a,21-Di-
hydroxy-20-ketosteroid, welches entweder am Kohlenstoffatom 21 nicht oder durch das end
gültige B substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RRiC = Q in Gegenwart
einer starken Säure umgesetzt wird, in der Q Sauerstoff oder eine bis-niedere-Alkoxygruppe
ist und R und Ri die obige Bedeutung haben, und daß anschließend, wenn B in der Ausgangs
verbindung = H ist, während es in dem End produkt eine andere Bedeutung haben soll, die
so erhaltene Verbindung in Gegenwart einer starken Base mit einem niederen Alkylhalogenid,
einem Aralkylhalogenid, einem niederen aliphatischen Aldehyd, einem arylsubstituierten aliphatischen
Aldehyd, einem niederen aliphatischen Keton, einem arylsubstituierten aliphatischen
Keton oder einem niederen Alkylester einer Alkansäure umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß eine Verbindung RRiC = Q
verwendet wird, in der R und Ri Methyl sind und Q bis-Methoxy bezeichnet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des 17a,21-Di-
hydroxy-20-ketosteroids mit der Verbindung der Formel RRiC = Q. in der R, Ri und Q die
obige Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dimethylformamid
verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Umsetzung,
die in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird, in einem inerten Lösungsmittel
bei etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als niederes Alkylhalogenid
ein Methylhalogenid, dessen Halogen ein größeres Atomgewicht als Fluor besitzt, verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyd Acetaldehyd
oder Benzaldehyd verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkansäureester
ein niederer Alkylester der Essigsäure verwendet wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 866 799;
Journ. Am. Chem. Soc, 81, S. 1235 if (1959).
USA.-Patentschrift Nr. 2 866 799;
Journ. Am. Chem. Soc, 81, S. 1235 if (1959).
509 517/497 2.65 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (3)
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Publications (1)
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Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069322A (en) * | 1976-10-12 | 1978-01-17 | Interx Research Corporation | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids |
ES2548138T3 (es) | 2008-05-28 | 2015-10-14 | Reveragen Biopharma, Inc. | Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades |
WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2866799A (en) * | 1957-01-02 | 1958-12-30 | Merck & Co Inc | Method for converting a 17-20, 20-21 bismethylenedioxy or a 17-20, 20-21 bis-substituted methylenedioxy steroid of the pregnane series to a 17alpha, 21-dihydroxy-20-ketosteroid of the pregnane series |
-
1960
- 1960-09-13 GB GB31484/60A patent/GB959377A/en not_active Expired
- 1960-09-13 GB GB15754/63A patent/GB959378A/en not_active Expired
- 1960-10-01 DE DESCH28561A patent/DE1188079B/de active Pending
- 1960-10-08 CH CH1132160A patent/CH392500A/de unknown
- 1960-10-11 DK DK115064AA patent/DK108281C/da active
- 1960-10-12 FR FR840981A patent/FR1428454A/fr not_active Expired
- 1960-10-12 BE BE595971A patent/BE595971A/fr unknown
-
1961
- 1961-01-06 FR FR849005A patent/FR957M/fr active Active
-
1968
- 1968-07-18 NL NL6810178A patent/NL6810178A/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2866799A (en) * | 1957-01-02 | 1958-12-30 | Merck & Co Inc | Method for converting a 17-20, 20-21 bismethylenedioxy or a 17-20, 20-21 bis-substituted methylenedioxy steroid of the pregnane series to a 17alpha, 21-dihydroxy-20-ketosteroid of the pregnane series |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH392500A (de) | 1965-05-31 |
FR1428454A (fr) | 1966-02-18 |
GB959377A (en) | 1964-06-03 |
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