DE1173466B - Verfahren zur Herstellung von Fluorsteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Fluorsteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Fluorsteroiden.
• Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Fluorsteroiden wurden kürzlich beschrieben. Es wurden Fluorsteroide z. B. durch Einwirkung von Fluorwasserstoff oder einem fiuorwasserstoffabgebenden Reagens auf das entsprechende Epoxysteroid hergestellt. So entsteht beispielsweise bei der Einwirkung von Fluorwasserstoff auf ein 9,11-Epoxysteroid das entsprechende 9-Fluor-ll-hydroxysteroid (vgl. zum Beispiel USA.-Patentschrift 2660586). Fluorsteroide wurden ferner durch Einwirkung von Perchlorylfluorid auf die 3-Enoläther oder -ester von 3-Ketod4-steroiden erhalten, aus denen auf diese Weise die entsprechenden 6-Fluor-3-keto-.d4-steroide erhalten werden(vgl.zumBeispiel belgischePatentschrift589721).
• Ferner wurden Fluorsteroide bereits aus den ent-, sprechenden Hydroxysteroiden hergestellt durch Verestern der letzteren mit einer organischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, und Umsetzung des Sulfonatesters mit einem Fluorierungsmittel, wie Silberfluorid. Die Herstellung der 9-Fluor-ll-desoxysteroide durch Einwirkung eines Fluorwasserstofl=Pyridin-Komplexes auf die entsprechenden 1lß-Hydroxysteroide wurde ebenfalls bereits vorgenommen (vgl. zum Beispiel deutsche Patentschrift 1081 888).
• Es ist jedoch kein Verfahren zur Fluorierung von Steroiden bekannt, bei welchem das Fluoratom durch direkten Ersatz einer Hydroxylgruppe in das Steroidmolekül eintritt, und zwar an die ursprüngliche Stelle der Hydroxylgruppe. Ein solches Verfahren wird im vorliegenden zum erstenmal beschrieben.
• Es ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem durch Umsetzung mit N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlor-vinylamin die Hydroxylgruppe .primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole durch Chlor ersetzt wird. Dieses Verfahren ließ jedoch keine Rückschlüsse auf das erfindungsgemäße Verfahren zur Fluorierung primärer und sekundärer Steroidalkohole zu.
• Die Vorteile dieses Verfahrens sind leicht ersichtlich. So können erfindungsgemäß Fluorsteroide direkt aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wobei die Herstellung komplexer und weniger leicht erhältlicher Ausgangsverbindungen, wie der Epoxyde und Enolderivate ungesättigter Ketone, umgangen wird. Auch die Vorteile gegenüber dem über den Sulfonatester verlaufenden Verfahren liegen für den Fachmann auf der Hand. Andere durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielbare Vorteile sind aus der Beschreibung ersichtlich.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären oder sekundären Alkohol der Pregnan- oder Androstanreihe mit einem Fluorierungsmittel der folgenden allgemeinen Formel in der X, Chlor oder Fluor, X2 Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe, R1 und R, niedrige Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff= atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen. darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Hydrofluorids eines tertiären Amins der nachstehend definierten Art, umsetzt, wobei die Hydroxylgruppe in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Hydroxysteroid durch Fluor ersetzt wird.
• Unter dem Ausdruck »niedriger Alkylrest« sind Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylreste, und deren Isomere zu verstehen. Unter die Bezeichnung »heterocyclischer Rest mit 5 bis 7 Ringatomen« fallen z. B. der Pyrrolidino-, 2-Methyl-pyrrolidino-, 2,2-Dimethyl-pyrrolidinorest und ähnliche Alkylpyrrolidinoreste, der 4-Methylpiperazino-, 2,4-Dimethyl-piperazinorest und ähnliche Alkylpiperazinoreste, der Morpholino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidinorest und ähnliche Alkylpiperidinoreste, der Hexamethylen-imino-, der Homorpholinorest u. dgl.
• Beispiele für Fluorierungsmittel der Formel (I) sind N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin, N-(1,1, 2,2-tetrafluor-äthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-dimethylamin, N-(2-chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dipropylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diisobutylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-dioctylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-methyläthylamin, N-(2,2-Dichlor-l,1-difluor-äthyl)-diäthylamin, N-(1,1,2,3,3,3-hexafluor-propyl)-diäthylamin, N-(1,1,2,2-Tetrafluor-äthyl)-diisopropylamin u. dgl. Das bevorzugte Fluorierungsmittel ist N-(2-Chlor-1, 1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin.
• Unter der Bezeichnung »inertes organisches Lösungsmittel« sind organische Lösungsmittel zu verstehen, die nicht mit dem Fluorierungsmittel reagieren und in denen das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid merklich löslich ist, wie aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Ketone, Äther und tertiäre Alkohole. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Äthylacetat, Butylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Äthyläther, tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol u. dgl. Zweckmäßigerweise ist das inerte organische Lösungsmittel ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylidenchlorid, Propylenchlorid, Trimethylenchlorid od. dgl. Besonders bevorzugt wird Methylenchlorid.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit Vorteil, muß jedoch nicht notwendigerweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck geeignete Katalysatoren sind Protonen bildende Säuren, wie z. B. die Halogenwasserstoffe, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. dgl., oder die Lewis-Säuren (vgl. F i e s e r und F i e s e r, Organic Chemistry, 3. Auflage, S. 138, Reinhold, 1956), wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumtrifluorid, Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid, Titantetrafluorid u. dgl. Bevorzugte Säuren sind die Halogenwasserstoffe, insbesondere Fluorwasserstof. Im Falle des Fluorwasserstoffs kann die Säure dem Reaktionsgemisch als solche zugegeben oder in situ in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise durchgeführt, indem man das als Ausgangsmaterial dienende Hydroxysteroid, das Fluorierungsmittel und gegebenenfalls den sauren Katalysator in Gegenwart des inerten organischen Lösungsmittels zusammenbringt. Die Temperatur, bei der das Verfahren maximale Ausbeuten an Fluorsteroid liefert, hängt von der Natur des Ausgangsmaterials ab. Bei Ausgangsmaterialien mit primärer Hydroxylgruppe werden maximale Ausbeuten an Fluorsteroid bei Temperaturen zwischen 25°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, der je nach dem verwendeten Lösungsmittel variiert, erhalten. Jedoch kann die Reaktion auch bei unterhalb 25°C liegenden Temperaturen durchgeführt werden. Bei diesen Temperaturen ist das Fluorsteroid jedoch möglicherweise mit beträchtlichen Mengen an Chlorfluoracetat des als Ausgangsmaterial verwendeten Hydroxysteroids verunreinigt.
• Bei der Verwendung von Hydroxysteroiden mit sekundärer Hydroxylgruppe ist der Einfluß der Temperatur auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes weniger bedeutend. Bei diesen Ausgangsmaterialien wird das gewünschte Fluorsteorid bei Temperaturen von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches in guter Ausbeute erhalten. Die Menge an Nebenprodukten, d. h. an Chlorfluoracetat des als Ausgangsmaterial verwendeten Hydroxysteroids und an Dehydrosteroid, das durch Wasserabspaltung aus dem Hydroxysteroid gebildet wird, ist im allgemeinen verhältnismäßig unabhängig von der Temperatur.
• In allen Fällen kann das gewünschte Fluorsteroid nach bekannten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert und von den genannten Nebenprodukten getrennt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion des Reaktionsproduktes und anschließende Entfernung des Lösungsmittels und nachfolgendes Umkristallisieren und/oder Chromatographieren des dabei erhaltenen Produktes.
• Die Reaktionszeit ändert sich je nach der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen werden Reaktionszeiten zwischen einer und 18 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C anzuwenden sein; bei höheren Temperaturen kann die Reaktionszeit verkürzt werden.
• Es empfiehlt sich, das Fluorierungsmittel der Formel (1) im Oberschuß über die stöchiometrische Menge an Hydroxysteroid zu verwenden. Vorzugsweise wird das Fluorierungsmittel in einem Überschuß von etwa 1 : 1 bis 10 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Monohydroxysteroids angewandt.
• Wird als Säurekatalysator im erfindungsgemäßen Verfahren Fluorwasserstoff verwendet, so kann man diesen dem Reaktionsgemisch als solchen zugeben oder man kann ihn in situ herstellen, z. B. durch Zugabe der entsprechenden Menge an Wasser oder einem aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol u. dgl., wobei die gewünschte Menge an Fluorwasserstoff durch Umsetzung mit dem Fluorierungsmittel gemäß folgender Gleichung gebildet wird in der R Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl- oder andere niedrige Alkylgruppe bedeutet.
• Im allgemeinen ist die Säure anfänglich nur in katalytischen Mengen von etwa 0,1 bis etwa 25 °/a, bezogen auf äquimolare Mengen des Hydroxysteroids, im Reaktionsgemisch vorhanden. In zahlreichen Fällen kann die Ausbeute an Fluorsteroid durch Einführung eines Hydrofluorids eines tertiären Amins merklich erhöht werden. Hydrofluoride tertiärer Amine, die zu diesem Zwecke verwendet werden können, sind solche der Formel R,R,RSN - HF, in der R3, R4 und R5 eine niedrige Alkylgruppe gemäß vorstehender Definition, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen gemäß vorstehender Definition darstellen können.
• Unter der Bezeichnung »Aralkylrest« sind Aralkylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylrest u. dgl., zu verstehen.
• Beispiele für Hydrofluoride tertiärer Amine der Formel R,R,R,N - HF sind die Hydrofluoride von Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triisobutylamin, Trioctylamin, Diäthylbenzylamin, Methyldiäthylamin, Propyldimethylamin, N - Methyl - pyrrolidin, N,2,2 - Trimethyl - pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl-piperidin, N,2-Dimethyl-piperidin, N,N'-Dimethyl-piperazin, N,N'-Diäthyl-piperazin, N-Methyl-morpholin, N-Äthyl-morpholin u. dgl.
• Die Hydrofluoride der tertiären Amine werden vorteilhafterweise in einer Menge zwischen etwa 1 Mol und etwa 20 Mol pro Mol Monohydroxysteroid eingesetzt.
• Die durch die Gegenwart eines Hydrofluorids eines tertiären Amins ausgeübte günstige Wirkung läßt sich aus folgendem ersehen: Wird 15a-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion unter Verwendung von N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin als Fluorierungsmittel nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt, so erhält man 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion in einer Ausbeute von etwa 43 °/o. Wiederholt man diese Umsetzung in Gegenwart von Triäthylamin-hydrofluorid, so wird die Produktausbeute auf fast 64°/o erhöht.
• Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich allgemein auf die Fluorierung (durch direkten Ersatz einer Hydroxylgruppe) primärer und sekundärer Steroidalkohole der Pregnan- und Androstanreihe anwenden. Diese Steroidalkohole können neben der Hydroxylgruppe weitere Substituenten, wie Halogen, Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenalkylgruppen, Ketogruppen, Acyloxyreste u. dgl., aufweisen, die unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens im wesentlichen inert sind.
• Die primären und sekundären Alkohole der Pregnan-und Androstanreihe sind bekannte Steroidverbindungen. Zu ihnen gehören die Cortisone, d. h. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon und die bekannten 2-Alkyl-, 6-Alkyl-, 16-Alkyl-, 6,16-Dialkyl-, 6-Halogen-, 9-Halogen-, 6,9-Dihalogen-, 6-Halogen-16-alkyl-, 6,9-Dihalogen-16-alkyl-, 6-Hydroxymethyl-, 16-Hydroxymethyl-, 6-Halogenmethyl-, 16-Halogenmethyl-, 16-Hydroxyverbindungen und ähnliche bekannte Derivate; Progesterone, d. h. 11-Hydroxy-, 14-Hydroxy-, 15-Hydroxy-, 16-Hydroxy- und ähnliche bekannte Hydroxyprogesterone sowie deren 2-Alkyl-, 6-Alkyl-, 6-Halogen-, 6,9-Dihalogenderivate u. dgl.; Testosterone, d. h. Testosteron und dessen bekannte 6-Alkyl-, 7-Alkyl-, 2-Halogen-, 6-Halogenderivate u. dgl., sowie die entsprechenden 19-Nortestosterone, ferner die Androstane, d. h. die Androstandiole, Androstendiole, Androstanolone, Androstenolon und ähnliche bekannte Derivate des Androsterons.
• Typische Vertreter der primären und sekundären Alkohole der Pregnan- und Androstanreihen sind: 6x-Hydroxy-progesteron, llx-Hydroxy-progesteron, llß-Hydroxy-progesteron, 11x-Hydroxy-17-methyltesteron, 16a-Hydroxy-testosteron, 19-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion, Oestradiol, 5x-Androstan-3x,16xdiol, 5x-Androstan-3x,16ß-diol, 5x-Androstan-3ß-ol-11,17-dion, 5a-Androsten-17x-ol-3-on, 5x-Androstan-17ß-ol-3-on, A5-Androsten-3ß-ol-17-on, 17-Methyld5-androsten-3ß-17ß-diol, 5x-Pregnan-3ß-ol-11,20-dion, 5ß-Pregnan-20x-ol-3,11-dion, 5a-Pregnan-3x-ol-20-on, 5ß-Pregnan-3a-ol-20-on, 5x-Pregnan-3ß,llß, 21-triol-20-on, 5x-Pregnan-3x,20x-diol, 45-Pregnen-3ß-ol-20-on, 15x-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion, 6ß,1la-Dihydroxy-progesteron, I1ß,16x,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on und dessen 21-Ester, 9x-Fluor-1 lß,16a,17x,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 2ß-Hydroxy-testosteron, 6x-Methyl-16x-hydroxy-hydrocortison, 6x-Fluor-16x-hydroxy-hydrocortison, 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron, 6x-Hydroxymethyl-17x-hydroxy-5x-pregnan-3,20-dion, 18-Hydroxy-progesteron, 18-Hydroxytestosteron-17-acetat, 19-Hydroxy-cortexon, 6ß-Hydroxy-17-methyl-testosteron u. dgl.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde gefunden, daß Hydroxylgruppen in gewissen Stellungen des Steroidmoleküls weniger rasch reagieren als solche in anderen Stellungen; z. B. reagiert die 11-Hydroxygruppe im allgemeinen langsamer als Hydroxylgruppen in anderen Stellungen. Daher ist es in manchen Fällen, in denen zwei oder mehr Hydroxylgruppen im Ausgangsmolekül vorliegen, möglich, nur eine dieser Hydroxylgruppen durch Fluor zu ersetzen, während die andere erhalten bleibt. Ferner kann bei Anwesenheit von zwei oder mehr Hydroxylgruppen im Ausgangsmolekül eine dieser Gruppen durch Fluor ersetzt werden, während die andere einer Nebenreaktion des Verfahrens unterliegt, und zwar der Wasserabspaltung oder der Umwandlung zum Chlorfluoracetat. So wird z. B. bei Verwendung von 6ß,llx-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion die 6-Hydroxygruppe-durch Fluor ersetzt, während gleichzeitig die 11-Hydroxygruppe durch Wasserabspaltung entfernt wird unter Bildung von 6a-Fluor-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion als Hauptprodukt.
• Der Ersatz einer Hydroxylgruppe durch Fluor nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auch von einer Umlagerung begleitet sein. Zum Beispiel wird 6ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on zum 3ß-Fluor-5-pregnen-20-on umgewandelt. Ferner führt die erfindungsgemäße Behandlung von 11ß,16a,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat oder 11ß,20,21-Trihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat in jedem Fall zu einem Gemisch aus den 16a- und 16ß-Epimeren von llß,21-Dihydroxy-16-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat und den 20a- und ß-Epimeren von 11ß,21-Dihydroxy-20-fluor-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat.
• Befindet sich die Hydroxylgruppe im Ausgangssteroid in einer stereospezifischen Konfiguration (d. h. bei einem sekundären Alkohol), so wird im allgemeinen gefunden, daß der Ersatz der Hydroxylgruppe durch Fluor gemäß vorliegender Erfindung von einer Inversion begleitet ist. Ist z. B. die ringständige Hydroxylgruppe im Ausgangssteroid in a-Stellung, so wird das Fluor im resultierenden Fluorsteroid im allgemeinen in ß-Stellung vorliegen. Ist die Hydroxylgruppe im Ausgangsmaterial jedoch an ein Kohlenstoffatom gebunden, das Teil eines Allyl- oder Homoallyl-Systems ist, so können Fluorsteroide der inversen oder der gleichen Konfiguration sowohl als auch umgelagerte Produkte erhalten werden.
• Es wird angenommen, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung gemäß folgendem Reaktionsmechanismus abläuft: Gemäß diesem Postulat wird das Fluorierungsmittel (1) zuerst in die Iminsalzform (11) umgewandelt, die in die Verbindung der Formel (III), d. h. daß Vinylanaloge von (I), umgewandelt und auch aus dieser erhalten werden kann. Das Iminsalz (II) reagiert mit dem Hydroxysteroid StOH unter Bildung des Zwischenproduktes (IV), aus dem sodann das Fluorsteroid StF und das Amid (V) gebildet werden.
• Der obige Mechanismus soll selbstverständlich nur als Erklärung dienen und den Bereich der Erfindung in keiner Weise begrenzen.
• Die Fluorierungsmittel der Formell, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können durch Umsetzung von Trifluorchloräthylen (wobei X1 = Cl und X2 = F darstellt) oder Tetrafluoräthylen (wobei X1 = X, = F) oder 2,2-Dichlor-1,1-difluoräthylen (wobei X1 = X, = Cl) oder Perfluorpropen (wobei X1 = F und X, = CF3 bedeutet) mit dem entsprechenden Amin R,R,NH erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 0 und 50°C in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt. Vorzugsweise benutzt man ein inertes organisches Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dioxan, Äther u. dgl., um die exotherme Reaktion abzuschwächen. Das Reaktionsprodukt wird auf übliche Weise aus dem Gemisch isoliert, z. B. durch Destillation bei vermindertem Druck; vor Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist es vor dem Einfluß der Atmosphäre zu schützen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar und kann zum Ersatz einer oder mehrerer Hydroxylgruppen in primären und sekundären Alkoholen der Pregnan- und Androstan-Reihe durch Fluor verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann demgemäß zur Herstellung bekannter Fluorsteroide in hohen Ausbeuten herangezogen werden, die bisher nur in stufenreichen Verfahren mit häufig niedrigen Ausbeuten erhältlich waren. Zum Beispiel kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Fluorierung von 6ß-Hydroxy-llx-hydroxy-progesteron benutzt werden, bei welchem gleichzeitig Ersatz der 6stündigen Hydroxylgruppe und Dehydratisierung unter Bildung des bekannten 6"-Fluor-9(I 1)-dehydro-progesterons erfolgen. Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt und kann z. B. gemäß dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 338 501 zur Herstellung von 6a,9-x-Difluor-1 lß-hydroxy-progesteron, das als progestational wirksames Mittel dient, verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner zur Herstellung von l lß,21-Dihydroxy-16a(oder ß)-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-aceta@durch Fluorierung von 11ß,16a,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat dienen. Die so erhaltenen I1ß,21-Dihydroxy-16x(oderß)-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetate sind wertvolle Zwischenprodukte, die der oxidativen Hydroxylierung, z. B. unter Verwendung von Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxyd oder N-Methyl-morpholin-oxydperoxyd unterworfen werden können unter Bildung von 16a(oder ß)-Fluor-prednisolon-21-acetat. Letztere Verbindung besitzt entzündungshemmende und glucocorticoide Wirksamkeit bei oraler oder parenteraler Verabreichung an Menschen und Säugetieren.
• Als weitere Illustrierung der Brauchbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umwandlung des 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-ons in im wesentlichen quantitativer Ausbeute zum 3ß-Fluor-5-androsten-17-on angeführt, das kürzlich von S h o p p e e und S u m m e r s, J. Chem. Soc., 4813 (1957), nach einem anderen Verfahren in nur 68°/oiger Ausbeute dargestellt wurde. Ferner wird erfindungsgemäß 6ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on in fast quantitativer Ausbeute zum 3ß-Fluor-5-pregnen-20-on umgewandelt, das kürzlich von J a c o b s e n und J e n s e n in nur 45°/oiger Ausbeute auf anderem Wege erhalten wurde (vgl. Chemistry and Industry, 172 [1957]).
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 3ß-Hydroxy-5a-androstan-17-on in hoher Ausbeute zum 3x-Fluor-5x-androstan-17-on umgesetzt. Diese Verbindung besitzt anabolische, androgene, die Fruchtbarkeit herabsetzende und den Cholesteringehalt reduzierende Eigenschaften; sie stellt ferner ein wertvolles Zwischenprodukt dar, aus dem durch Behandlung mit einem Methyl-Grignard-Reagens nach an sich bekannten Verfahren 3 a-Fluor-17a-methyl-5a-androstan-17ß-ol und dessen 17-Acylate herstellbar sind, die sich bei der oralen oder parenteralen Verabreichung an Menschen und Säugetieren als aktive anabolische Mittel erwiesen haben.
• Ferner kann z. B. 15a-Hydroxy-11-keto-progesteron erfindungsgemäß in hoher Ausbeute zum 15ß-Fluor-1 1-keto-progesteron umgesetzt werden, das ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von 15ß-Fluor-cortison, 15ß-Hydrocortison, 15ß-Fluorprednison, 15ß-Fluor-prednisolon und deren 9a-Fluoranalogen sowie deren 21-Acylate darstellt. Diese Verbindungen sind hochaktive entzündungshemmende Mittel mit stärkerer Aktivität und geringerer Natrium-Retention als die entsprechenden Verbindungen ohne 15ß-Fluorgruppe. Die Umwandlung des 15ß-Fluor-1 1-keto-progesteron in 15ß-Fluor-cortison, 15ß-Fluorhydrocortison und deren 21-Acylate wird in derselben Weise wie die Umwandlung von 11-Keto-progesteron in Cortison und Hydrocortison und die entsprechenden 21-Acylate vorgenommen, z. B. in der in den USA.-Patentschriften 2 790 814, 2 781 343, 2 769 825 und 2 769 823 beschriebenen Weise. 15ß-Fluor-cortison, 15ß-Fluor-hydrocortison und deren 21-Acylate können sodann durch Dehydrierung in 1-Stellung in die dl-Analogen übergeführt werden. Die 1-Dehydrierung kann mikrobiologisch unter Verwendung eines in dieser Stellung dehydrierenden Mikroorganismus, z. B. der Gattung Septomyxa, vorgenommen werden, etwa in der in der USA.-Patentschrift 2 897 218 beschriebenen Weise. Sie kann ferner auf chemischem Wege erfolgen, z. B. durch Behandlung mit Selendioxyd in an sich bekannter Weise, etwa gemäß den Vorschriften von M e y s t r e und Mitarbeiter, Helv. Chim. Acta, 39, 734(1956).
• 6a-Methyl-15a-hydroxy-ll-keto-progesteron kann erfindungsgemäß in hoher Ausbeute in das 6a-Methyl-15ß-fluor-11-keto-progesteron übergeführt werden. Die so erhältliche Verbindung stellt ein wertvolles Zwischenprodukt dar, aus welchem in der oben beschriebenen Weise 6x-Methyl-15ß-fluor-hydrocortison, 6a-Methyl-15ß-fluor-prednison und 6a-Methyl-15ß-fluor-prednisolon sowie deren 9x-Fluor-analogen und 21-Acylate erhalten werden können, die äußerst aktive entzündungshemmende Mittel sind, die an Menschen und Säugetiere verabreicht «erden können.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist von so allgemeiner Anwendbarkeit auf die Herstellung von Fluorsteroiden, daß die Aufzählung weiterer spezifischer Beispiele überflüssig scheint.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen können zur Verabreichung an Menschen, Säugetiere, Vögel und andere Tiere in zahlreichen oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen gleichzeitig wirksamen Verbindungen verwendet werden. Sie können ferner einem pharmazeutischen Träger einverleibt werden, der ein festes Material oder eine Flüssigkeit darstellen kann, in der die aktive Verbindung dispergiert oder suspendiert ist. Festen Zusammensetzungen kann die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen od. dgl. gegeben werden, wobei vorzugsweise einheitliche Dosierungsformen zur Erleichterung der Verabreichung gewählt werden. Flüssige Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren hergestellt werden.
• Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel l 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion Eine Lösung von 10g (0,029 Mol) 15a-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion in 300m1 Methylenchlorid wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 5 abgekühlt und mit 9 m1(10,7 g; 0,0564 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 41/2 Stunden bei 5# C stehengelassen und dann mit Eiswasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der getrockneten Lösung wurde das Filtrat zuerst zwecks Entfernen des Lösungsmittels bei Normaldruck und dann bei 90' C und einem Quecksilberdruck von 1 mm destilliert, wobei N,N-Diäthyl-chlorfluoracetamid entfernt wurde. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 71 Hexan (Skellysolve B), das 12,5 Volumprozent Aceton enthielt, eluiert. Die ersten 41 des Eluats wurden zur Trockne eingedampft, wobei man 1,98 g 4,14-Pregnadien-3,11,20-trion in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C erhielt. Die folgenden 31 an Eluat ergaben beim Eindampfen 159 g eines Gemisches, das 2 Teile 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion,1 Tei14,14-Pregnadien-3,11,20-trion und 1 Teil 15-Chlorfluoracetat des 15x-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trions enthielt. Die Säule wurde sodann mit Skellysolve B eluiert, das steigende Mengen an Aceton bis zu 30 Volumprozent enthielt. Beim Einengen der nächsten 4,51 an Eluat wurden 3,74 g eines weißen Feststoffs erhalten, der beim Kristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 2,28 g 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 157 bis 159°C ergab. Weitere Eluatfraktionen lieferten noch 1,7 g unreines 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion, das mit den früheren unreinen Fraktionen vereinigt und unter Verwendung der gleichen Lösungsmittelsysteme nochmals chromatographiert wurde, wobei man weitere 1,9 g an Produkt erhielt (Gesamtausbeute an 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion = 42°/0). Die analysenreine Probe, die durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B erhalten wurde, besaß einen Schmelzpunkt von 159 bis 161'C. Das UV-Spektrum dieser Verbindung (inÄthanol) zeigte ein Maximum bei 237,5 mp. (a = 14300). Aus einer der unreinen Fraktionen wurde als Nebenprodukt 15x-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-15-chlorfluoracetat vom F. 182 bis 183'C durch fraktionierte Kristallisation aus wäßrigem Methanol und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B isoliert. Das UV-Spektrum dieser Verbindung (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei 237,5 m#t (s = 15590). Das IR-Spektrum (in Nujol) zeigte Maxima bei 1765, 1750, 1705, 1665, 1615, 1287, 1273 und 1213cm-1. Beispiel 2 6--v-Fluor-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion 0,7g (0,002 Mol) 6ß,lla-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion wurden im Soxhlet-Apparat in einer am Rückfluß siedenden Lösung von 2m1 (0,0l25 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin in 125 ml Methylenchlorid während 18 Stunden extrahiert. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde auf dem Dampfbad in einem Luftstrom eingeengt. Der Rückstand von 0,83 g wurde in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 10 VolumprozentAceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die ersten 850 ml Eluat ergaben ein Öl, das verworfen wurde. Die folgenden 500 ml wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Skellysolve B und Aceton und danach aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6x-Fluor-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 201 bis 203'C.

  Analyse für C"H"F02:

  Berechnet ... F 5,75 ,

  gefunden ... F 5,69.

  Der vorstehende Versuch wurde bei niedriger Temperatur (5°C) wie folgt wiederholt: Eine Suspension aus 0,69g 6ß,1lx-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion in 80 ml Methylenchlorid wurde auf 5'C gekühlt und mit 0,9 ml N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde im Eisbad gerührt, bis aller Feststoff gelöst war, und dann 3 Stunden lang bei 5°C stehengelassen. Dann wurde Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthielt laut papierchromatographischer Analyse etwa 110/, 6x-Fluor-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion, 22% 4,6,9(11)-Pregnadien-3,20-dion, 310/, 6ß-Hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-6-chlorfluoracetat und 36°g0 6ß-Hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion. Um reines 6x-Fluor-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion zu erhalten, wurde das Gemisch an einer Florisil-Säule in der vorstehend beschriebenen Weise chromatographiert. Beispiel 3 3ß-Fluor-5-androsten-17-on Eine Lösung von 1,15 g (0,004 Mol) 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on in 60 ml Äthylendichlorid wurde im Eisbad gekühlt und mit 1,25 ml (0,0078 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Vor Zugabe von Wasser wurde die Lösung 16 Stunden bei 5°C stehengelassen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nachher mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 10/0 Aceton enthaltendem Hexanen (Skellysolve B) eluiert, und das Eluat wurde eingedampft, wobei man 1,09 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 144 bis 153'C erhielt. Dieses Produkt wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 0,895 g 3ß-Fluor-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 152 bis 154°C erhielt. Der Schmelzpunkt blieb bei Zusatz einer authentischen Probe dieser Verbindung konstant. Beispie14 3n-Fluor-5a-androstan-17-on Eine Lösung von 1,74 g (0,006 Mol) 3ß-Hydroxy-5a-androstan-17-on in 30 ml Methylenchlorid wurde im Eisbad gekühltundmit 1,6 ml (0,01 Mol)N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 5°C stehengelassen und dann mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde abfiltriert, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an 50 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 10/, Aceton enthaltenden Hexanem (Skellysolve B) eluiert. Das 1,61 umfassende Eluat ergab beim Eindampfen 1,77 g eines Gemisches aus 3.x-Fluor-5x-androstan-17-on und 5x-Androsten-(2)-17-on. Das gewünschte 3x-Fluor-5x-androstan-17-on wurde aus diesem Gemisch wie folgt isoliert: Das Gemisch wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 40 ml Methanol verdünnt und in einem Eisbad unter raschem Durchleiten von Ozon 10 Minuten gekühlt. Die resultierende Lösung wurde mit Stickstoff durchspült, mit 20 ml 1 n-Salzsäure verdünnt und zum Sieden erhitzt. Dann wurde abgekühlt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der Methylenchloridextrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (1,46 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 1,61 10/, Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Beim Eindampfen des Eluats erhielt man einen Rückstand von 0,875 g, der aus wäßrigem Aceton umkristallisiert wurde und dabei 0,64 g 3a-Fluor-5a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 114 bis 116°C ergab. Die analysenreine Probe schmolz bei 119 bis 120°C und hatte eine optische Drehung [x]D -E-- 80° (in Chloroform); sie war durch weiteres Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol und Methanol erhalten worden. Das IR-Spektrum der Verbindung (Nujol) zeigte Maxima bei 1743, 1735, 1055, 1013 und 993 cm-'. Analyse für C"H"F0: Berechnet ... C 78,04, H 10,00, F 6,50; gefunden ... C 77,83, H 9,88, F 6,47. Das so erhaltene 3 x-Fluor-5x-androstan-17-on ist wirksam als anabolisch-androgenes Mittel, als den Cholesteringehalt reduzierendes und die Fruchtbarkeit herabsetzendes Mittel sowie als Mittel zur Beruhigung des zentralen Nervensystems. Beispiel s 3ß-Fluor-5x-androstan-17-on Eine Lösung aus 4,35 g (0,015 Mol) 3x-Hydroxy-5x-androstan-17-on in 75 ml Methylenchlorid wurde im Eisbad gekühlt und mit 4 ml (0,025 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 5'C stehengelassen und mit Wasser versetzt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von 100 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 3 1 1 Volumprozent Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 5,1 g Rohprodukt erhielt, aus dem das gewünschte 3ß-Fluor-5x-androstan-17-on wie folgt isoliert wurde: Das Rohprodukt wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst, mit 80 ml Methanol verdünnt und unter raschem Durchleiten von Ozon 25 Minuten im Eisbad gekühlt. Die resultierende Lösung wurde mit Stickstoff durchspült, mit 50 ml 1 n-Salzsäure verdünnt und zum Sieden erhitzt. Dann wurde abgekühlt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach der Methylenchloridextrakt mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert; die Säule wurde mit 1 Volumprozent Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die ersten 31 des Eluats wurden auf dem Dampfbad über Nacht im Stickstoffstrom eingedampft, um restliches N,N-Diäthyl-chlorfluoracetamid zu entfernen. Der 1,2g wiegende Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 0,7 g 3ß-Fluor-5a-androstan-17-on in Formeines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 129 bis 131'C erhielt. Bei weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 132 bis 134°C. Dieser Wert blieb beim Mischen mit einer authentischen Probe dieser Verbindung konstant. Beispiel 6 3ß-Fluor-5-pregnen-20-on Eine Lösung aus 0,95g (0,003 Mol) 5ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on in 20m1 Methylenchlorid wurde im Eisbad gekühlt und mit 1 ml (0,0063 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei etwa 5°C stehengelassen und dann mit Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (0,97 g; F. 159 bis 160°C) wurde aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Skellysolve B kristallisiert, wobei man 0,66 g 3ß-Fluor-5-pregnen-20-on in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 166 bis 170°C erhielt. Dieser Schmelzpunkt blieb auch beim Mischen mit einer authentischen Probe konstant.
• Beispiel ? l lß,21-Dihydroxy-16-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat und l 1ß,21-Dihydroxy-20-fluor-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat Eine Lösung aus 0,386g 11ß,16x,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat in 25m1 Methylenchlorid wurde im Eisbad gekühlt und mit 1 ml N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei etwa 5°C 18 Stunden stehengelassen und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf dem Dampfbad in einem Stickstoffstrom zur Trockne eingeengt. Das teilweise kristalline Material wurde mit Äther gewaschen, und der unlösliche Anteil von 0,07 g (F. 173 bis 175°C, wird beim Schmelzen grün) wurde abfiltriert. Die ätherischen Waschlösungen wurden zur Trockne eingeengt; der dabei erhaltene Rückstand wurde bei einem Druck von 1 mm Hg kurze Zeit auf 90°C erwärmt. Er wurde sodann aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 0,15 g eines Materials vom Schmelzpunkt 166 bis 167°C (wird beim Schmelzen grün) erhielt. Beide kristalline Fraktionen erwiesen sich bei der papierchromatographischen Analyse als Gemische, die etwa einen Teil der 16a- und ß-Epimeren des llß,21-Dihydroxy-16-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetats und 2 Teile der 20a- und ß-Epimeren des 1 lß,21-Dihydroxy-20-fluor-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetats enthielten. Diese Gemische wurden an Florisil unter Verwendung von geringe Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B als Eluierungsmittel chromatographisch getrennt.
• Das in obigem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete l lß,16a,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat war wie folgt erhalten worden: Ein Gemisch aus 1 kg llß,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on (vgl. USA.-Patentschrift 2 902 410) 11,91 Dioxan, 3,21 Wasser und 300g Selendioxyd wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck auf etwa 1 1 eingeengt. Diesem Konzentrat wurden unter Rühren 91 absoluter Alkohol und anschließend 500 ml 30°/oiges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das resultierende Gemisch blieb 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wurde dann in 361 Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde dann zweimal mit je 101 und einmal mit 51 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit 3 1 1 °/oiger wäßriger Natriumbisulfitlösung und anschließend mit 21 Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Dann wurde das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3,51 Äthylacetat verrührt, wonach etwa 500 ml Äthylacetat abdestilliert wurden. Das restliche Gemisch wurde abgekühlt, und der sich dabei abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 463g llß,16a,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 174 bis 177°C erhielt. Beispiel 8 1 lß,21-Dihydroxy-16-fluor-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat und llß,21-Dihydroxy-20-fluor-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat Eine Lösung von 0,386 g 11ß,20ß,21-Trihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat in 25 ml Methylenchlorid wurde im Eisbad gekühlt und mit 1 ml N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Die Lösung blieb 4 Stunden bei 5°C stehen und wurde dann mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde sodann kurze Zeit im Vakuum auf 90°C erwärmt. Anschließend wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat, Cyclohexan und Aceton umkristallisiert, wobei man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 170 bis 177°C erhielt, das gemäß papierchromatographischer Analyse ein Gemisch der 16a- und 16ß-Epimeren des 11ß,21- Dihydroxy -16 - fluor -1,4,17(20) - pregnatrien - 3-on-21-acetats und der 20rx- und 20ß-Epimeren des l lß,21-Dihydroxy-20-fluor-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetats enthielt. Dieses Gemisch kann durch Chromatographieren am Florisil unter Verwendung von geringe Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B als Eluierungsmittel in seine Komponenten zerlegt werden.
• Das im vorstehenden Beispiel verwendete 11ß,20,21-Trihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat wurde wie folgt hergestellt: Einer Lösung von 965 mg (0,0025 Mol) l 1ß,16a,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 7), 100 ml Methylenchlorid und 565 mg (0,003 Mol) Tri-n-butylamin wurden bei etwa 0-C unter Rühren tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 393 mg Thionylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch l Stunde bei O' C gerührt und dann dreimal mit je 20 ml verdünnter Salzsäure und viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Es wurde sodann abfiltriert, und das Filtrat wurde auf etwa 25 rnl eingeengt und auf eine 80 g Florisil enthaltende Chromatographiersäule, die mit Skellysolve-B-Hexanen benetzt war, gegossen. Die Säule wurde mit Skellysolve-B-Hexanen eluiert, die steigende Mengen an Aceton enthielten. Die Eluatfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit und die mit 9 bis 12°/o Aceton enthaltendem Eluat erhaltenen Fraktionen wurden vereinigt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B erhielt man 700 mg 20-Chlor-1 lß,21-dihydroxy - 1,4,16 - pregnatrien - 3 - an - 21 - acetat vom Schmelzpunkt 160 bis 161'C.
• UV-Absorption: Am-' --- 242 mg. (@ = 15 500).

  Analyse für C23H21C10g:

  Berechnet ... C 68,22, H 7,22, Cl 8,76;

  gefunden ... C 68,17, H 7,32, Cl 8,88.

  5,0g (0,0123 Mol) 20x-Chlor-1 l13,21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat, 5,0 g (0,039 Mol) trockenes Silberfluorid und 500 ml Acetonitril wurden unter einem Stickstoffstrom 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und filtriert, und das Filtrat ergab beim Eindampfen zur Trockne einen festen Rückstand von 4,7 g. Dieser Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule von 400 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), das mit Skellysolve B befeuchtet war, gegossen. Die Chromatographiersäule wurde mit Skellysolve B, das zunehmende Mengen an Aceton enthielt, eluiert. Die Eluatfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit und die mit 15 bis 18 °/o Aceton enthaltendem Skellysolve B eluierten Fraktionen. wurden vereinigt und ergaben 3,8 g kristallines Material, das beim Umkristallisieren aus Äthylacetat-Skellysolve B analysenreines IIr),20j3,2i-Trihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 194 bis 196` C ergab. 'ÄtOH - 243 mu. (s = 15 600).

  Analyse für C23Hao0s:

  Berechnet ... C 71,48, H 7.82;

  Gefunden ... C 71,29, H 7,73.

  Beispiel 9 16j@-Fluormethyl-17-isoprogesteron Eine Lösung aus 0,69 g 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron in 20m1 Methylenchlorid wurde am Rückfluß mit 2 ml N-(2-Chlor-I,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin 7 Stunden gekocht. Nach Zugabe von Wasser zum resultierenden Gemisch wurde die organische Phase abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf dem Dampfbad im Stickstoffstrom eingedampft. Man erhielt dabei rohes 16ß-Fluormethyl-17-isoprogesteron, das durch 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron-chlorfluoracetat verunreinigt war. Um die Reinigung zu erleichtern, wurde das Gemisch in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 0,1 g Kaliumhydroxyd in 0,3 ml Wasser gelöst und 18 Stunden unter Stickstoff bei 25`C gehalten. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Er wurde sodann in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit 10 Volumprozent Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Das Eluat ergab beim Eindampfen zur Trockne 0,32 g 16ß-Fluormethyl-17-isoprogesteron als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169- C. Bei Beimischung einer authentischen Probe wurde der Schmelzpunkt nicht erniedrigt. Das so erhaltene lbß-Fluormethyl-17-isoprogesteron ist pharmakologisch wirksam, z. B. als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem. Es kann als Sedativ an Menschen und Säugetiere verabreicht werden; ferner besitzt es progestationale und antiöstrogene Wirksamkeit.
• Das als Ausgangsmaterial verwendete 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron wurde wie folgt erhalten: Einer Lösung aus 1,7g 1613-Carbomethoxy-17-isoprogesteron-bis-äthylenketal (hergestellt nach dem Verfahren von R o m o, Tetrahedron, 3, 37 [1958], der ihm irrtümlich die Struktur des 3,20-Bis-äthylendioxy-16x-carbomethoxy--95-pregnens zuschrieb) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren bei 0`C eine Suspension aus 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, wonach überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch nacheinander erfolgende Zugabe von Äthylacetat, Äthanol und Wasser zersetzt wurde. Das Gemisch wurde sodann über Diatomeenerde filtriert. wonach die wäßrige Schicht des Filtrats mit Ä thvlacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde abf ltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl (1,69 g) wurde an 90 g Magnesiumsilikat (Florisil), das mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Skellysolve B und Benzol benetzt war, chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Äther enthaltendem Benzol eluiert. Diejenigen Fraktionen, die laut Papierchromatogramm das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,99 g) wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 0,76g 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron-bis-äthylenketal vom Schmelzpunkt 147 bis 149--C erhielt. Die analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 149 bis 151-C wurde durch weiteres Umkristallisieren aus einen Gemisch aus Aceton und Skellysolve B erhalten.

  Analyse für C26H4o0s:

  Berechnet ... C 72,19, H 9,32;

  gefunden ... C 72,24, H 9,42.

  Eine Lösung aus 2,05 g des so erhaltenen Bisäthylenketals in 100 ml Aceton wurde mit mehreren Tropfen 25°/jger Schwefelsäure und 6 ml Wasser gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 20 Stunden wurde die Lösung durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, und das Aceton wurde bei vermindertem Druck abdestilliert; hierbei trat beginnende Kristallisation ein. Sodann wurde weiteres Wasser zugegeben, und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert. Man erhielt das 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192'C.

  Analyse für C22H3203.

  Berechnet ... C 76,70, H 9,36;

  gefunden ... C 76,45, H 9,47.

  Beispiel 10 6x-Fluormethyl-17a-hydroxy-5x-pregnan-3,20-dion-17-acetat Eine Lösung aus 2 g (0,0045 Mol) 6x-Hydroxymethyl-3ß,17x-dihydroxy-5x-pregnan-20-on-3,17-diacetat in 40m1 Methylenchlorid wurde 7 Stunden unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit mit 2 ml (0,0125 Mol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Lösung abgekühlt und mit 50 ml Eiswasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Erwärmen auf dem Dampfbad in einem Luftstrom zur Trockne eingeengt. Der Rückstand bestand aus 6x-Fluormethyl-3ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-20-on-3,17-diacetat, das durch N,N-Diäthyl-chlorfluoracetamid verunreinigt war. Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern wie folgt weiterbehandelt Der Rückstand wurde in 40 ml 0,5 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendem Methanol gelöst und unter Stickstoff 1 Stunde am Rückfluß gekocht, ehe er bei vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und dann mit 500 ml Eiswasser verdünnt wurde. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 6a-Fluormethyl-3ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-20-on-17-acetat als kristallinen Feststoff erhielt. Das feuchte Material wurde in 100 ml Aceton gelöst, auf 10°C gekühlt und dann mit 1,25 ml eines Reagens behandelt, das aus einem 4n-Chromtrioxyd-Schwefelsäure-Wasser-Gemisch bestand. Das resultierende Gemisch wurde sodann bei 10 bis 15°C 15 Minuten gerührt und danach in 11 Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 1,42g 6:x-Fluormethyl-17a-hydroxy-5x-pregnan-3,20-dion-17-acetat als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 168 bis 170`C.
• Beispiel 11 3ß-Fluor-5-androsten-17-on Arbeitet man gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamins durch N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diisopropylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dibutylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-pyrrolidin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-2-methylpyrrolidin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidin, N-(2,2-Dichlor-1,1-difluor-äthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-morpholin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-piperidin, N-(1,1,2, 2-Tetrafluor-äthyl)-diäthylamin (D. C. E n g 1 a n d und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 [1960n oder N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluor-propyl)-diäthylamin, so erhält man 3ca-Fluor-5-androstan-17-on als kristallinen Feststoff. Beispiel 12 1 lß-Fluor-progesteron Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-ons durch 11 a-Hydroxy-progesteron, so erhält man die obige Verbindung in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 149 bis 155'C.

  Analyse für C21H2sFO2:

  Berechnet ... C 75,87, H 8,79, F 5,72;

  gefunden ... C 76,33, H 8,56, F 5,18.

  d ",""'-Pregnadien-3,20-dion wurde als kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C aus den ersten Eluatfraktionen bei der Aufarbeitung des obigen Produktes isoliert.
• Das gemäß vorliegendem Beispiel erhaltene l Iß-Fluor-progesteron besitzt pharmakologische Wirksamkeit und stellt z. B. ein das zentrale Nervensystem beruhigendes Mittel dar, so daß es als Sedativ an Menschen und Säugetiere verabreicht werden kann. Es wirkt ferner als Aldosteron-Antagonist. Beispiel 13 15ß-Fluor-progesteron Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispie13 das Ausgangsmaterial durch 15cx-Hydroxy-progesteron (Helv. Chim. Acta., 41, 301 [1958]), so erhält man das 15ß-Fluor-progesteron als kristallinen Feststoff' vom Schmelzpunkt 128 bis 129'C.

  Analyse für C21H29FO2:

  Berechnet ... F 5,72;

  gefunden ... F 5,71.

  Das so erhaltene 15ß-Fluor-progesteron ist pharmakologisch wirksam z. B. als das zentrale Nervensystem beruhigendes Mittel mit verbessertem therapeutischem Verhältnis, das an Menschen und Säugetiere als Sedativ verabreicht werden kann. Ferner zeigt es progestationale und antiöstrogene Wirksamkeit. Beispiel 14 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion Einer Lösung aus 10 g (0,029 Mol) 15x-Hydroxy-11-keto-progesteron in 260 ml Methylenchlorid wurden 40 ml einer Lösung von 34 g (0,28 Mol) wasserfreiem Triäthylaminhydrofluorid in Methylenchlorid zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf 5°C gekühlt und mit 10 ml N-(2-Chlor-1, 1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb etwa 16 Stunden bei etwa 5°C stehen und wurde dann gemäß dem Verfahren von Beispiel l aufgearbeitet. Nach dem Chromatographieren wurden 0,58 g 4,14-Pregnadien-3,11,20-trion und 6,31 g (63°/o Ausbeute) 15ß-Fluor-4-pregnen-3,11,20-trion erhalten. Das letztere Produkt war mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Fluorsteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden primären oder sekundären Alkohol mit einem Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel in der R, und R, niedere Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen darstellen, X, Chlor oder Fluor und X2 Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Hydrofluorids eines tertiären Amins der allgemeinen Formel R,R,R"N - HF, in der R3, R4 und RS eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen darstellen können, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßman als Fluorierungsmittel N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Fluorwasserstoff vornimmt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 15a-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20 - trion, 6ß,11 a - Dihydroxy - 4 - pregnen-3,20-dion, 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on, 3ß-Hydroxy-5oc-androstan-17-on, 3x-Hydroxy-5a-androstan-17-on, 6ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20 - on, ein l Iß,16x,21 - Trihydroxy - 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acylat,dessen Acylgruppeeiner Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen entstammt, ein 11ß,20ß,21-Trihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on-21-acylat, dessen Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen entstammt, 16ß-Hydroxymethyl-17-isoprogesteron oder 6a-Hydroxymethyl - 3ß,17a - dihydroxy - 5x - pregnan - 20 - on-3,17-diacetat als Ausgangsverbindungen verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften J. Am. Chem. Soc., K: 909 A. (1960)