DE2632550A1 - Neue fluorsteroide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

ClBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel VeLf^'"l "Vii

Case 4-10000 Deutschland

Neue Fluorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die bisher unbekannte Verbindungsgruppe der 11, ^-ungesättigten 9a~Fluorsteroide, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

st

worin St den restlichen, gegebenenfalls substituierten und/oder anderweitig modifizierten Teil des Steroidgerüstes darstellt, R eine gegebenenfalls ketali.sie.rte Oxogruppe, einen gegebenenfalls substitin.^;;ten Niederalkylidenrest, eine

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gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zussuiraen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebebenfalls substituierten Niederalkylre&t , und R einen Niederalkyliden- rest _: eine gegebenenfalls veräirherte oder veresterte Hydroxyl- ^ru-t/;·'* nussmnicn mit einem Wasserstoff atom, einen Niederalkylres u zusammen mit einem Wasserstoff atom, oder insbesondere zwei Wassersteffatome bedeutet₃ -wobei anstelle je eines der ^; enannte:: v-Ja^s^r stoff at on.e der Reste R und R eine

- ■ χ y

^ ■'■> _;L"'·' ■r.'wMt-L.'t-lit-lri'iur^ vorliege·, kann, sovrie Verfahren zur Eiii:¹ ellung iicicr V er bindung ei.

Dti; Begriff "nieder", wo immer er im Zusammenhang ,it ■ ■ in :-m organischen Rest vc-rhommt, bezeichnet einen solchen ..eist mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenttoir.t'aiomen.

Dar ί ^St St besteh" sxis dem Ring A (Kohlenstoffatome C-I L-Is C-5 und C-IO) und den restlichen Kohlenstoffatomen οes Ringes B (C-6 und C-7) und trägt die anguläre Methylgruppe (C-J'.) in der 10-Stellung. Er kann auch anderweitig modifiziert sein, z.B. eine Struktur mit erweiterten oder verengten Ringen, wie- die A-Ncr- . oder A-Nor-B-homo-Struktur und/oder eine Riiigübarbrüclr.uig₅ r.B. die 3λ ,5-Cyelo-Verknüpfung aufweisen. Die Ringe A uivü B können in bezug aufeinander. die 5a- oder 5/3-

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Konfiguration einnehmen. Der Rest St kann eine, zwei oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, wie in den 1,2-; 2,3-; 3,4-; 6,7-; vor allem aber 4,5- oder 5,6-Stellungen. Der Rest St kann auch durch freie, verätherte und insbesondere veresterte Hydroxylgruppen, z.B. in den Stellungen 3- und/oder 19-, vor allem in der 3ß-Stellung, durch freie oder ketalisierte Oxogruppen, insbesondere in der 3-Stellung, durch Niederalkylreste, z.B. in der 7 a- oder insbesondere 6a-Stellung oder durch Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chlor- oder Fluoratome, insbesondere in der 2- und/oder vor allem in der 6a-Steilung, substituiert sein.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein n-Propyl-, i-Projjy — , n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Aethyl- oder Methylrest. Ein niederer

aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, z.B. einer der bereits genannten, oder ein entsprechender Rest, der noch eine oder zwei mehrfache Bindungen, d.h. Doppelbindungen oder Acetylenbindungen, aufweist, wie z.B. ein Niederalkenyl-, Niederalkinyl- und Allenylrest, beispielsweise ein Vinyl-, Allyl- , Methallyl-, Propargyl-, Hexadiinyl- , und vor allem Aethinylrest. Ein Niederalkylidenrest ist ein den obengenannten Niederalkylresten oder Niederalkenylresten entsprechender, an einem Kohlenstoffatom zweiwertiger Rest, wie ein Aethyliden- oder Isopropyliden-, vor allem ein Methylenrest, oder aber ein Vinylidenrest.

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-Der bereits besprochene niedere aliphatische Kohlenwasser Stoffrest und gegebenenfalls auch der Niederalkylidenrest kann durch * einen oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sein₃ welche sich vor allem in der α- und/oder β-Stellung (entsprechend der ■20- bzw. 21-Stellung der Steroid-Kuinerierung) befinden. Als Substituenten kommen Ilalogenatome, z.B. Chlor und Fluor, gegebenenfalls verätherte und insbesondere veresterte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppen und gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen in Betracht, wobei die Carboxylgruppen auch in Form ihrer Salze_j insbesondere Alkalimetallsalze, vorliegen können. Als veresterte Carboxylgruppe ist in erster Linie ei ae Carboxylgruppe zu verstehen, die in Form ihres Esters, insbesondere eines solchen mit Niederalkanolen, vorliegt,

aber auch diejenige, welche mit einer geeignet entfernten, als Substituent vorkommenden Hydroxylgruppe einen 6- oder insbesondere

5-gliedrigen Laktonring schliesst.

Eine ketalisierte Oxogruppe ist abgeleitet insbesondere von iiiederalkanolen, z.B. von Methanol oder Aethanol, oder vorzugsweise von cc- oder β-Nieder alkandiolen, z.B. 1,2- oder 1,3-Propandiol oder vor allem Aethylenglykol; sie kann jedoch auch von den entsprechenden Schwefelanalogen der genannten "Alkohole abgeleitet sein und anstelle eines-oder beider Sauer-"Stoffatome Schwefelatome aufweisen.

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Eine verätherte Hydroxylgruppe ist abgeleitet insbesondere von einem Niederalkanol, vorzugsweise einem geradekettigen, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol und Butanol, einem Arylniederalkanol, vorzugsweise einem Phenylniederalkanol, z.B. Benzylalkohol oder Triphenylmethylcarbinol, oder von einem sauerstoffhaltigen heterocyclischen Alkohol, s.B. 2-Tetrahydropyranol oder 2-Tetrahydrofuranol. Sie kann iber formell auch von einem 1-Niederalkoxyniederalkanol, z.B. L-Butoxyäthanol, abgeleitet sein; als Beispiel einer derartig rerätherten Hydroxylgruppe ist die 1-Butoxyäthoxygruppe zu irwähnen. Sinngeüiäss ist als eine vera'therte Hydroxylgruppe Luch eine solche zu betrachten, wie sie in einem acetalisierten >zw. ketalisierten vicinalen Steroiddiol, z.B. 16a,17a-Diol, Orliegt. Die nicht-steroidale Bildungskomponente, welche lann iinmer zwei solche vicinale verätherte Hydroxylgruppen ■erbindet, ist vorzugsweise ein niederaliphatisches, cycloalipha· risches oder arylaliphatisches Keton, z.B. Aceton, Cyclopentanon, tyclohexanon, Acetophenon oder Benzophenon, oder ein Aldehyd. :.B. Formaldehyd. Als ein besonderer Fall der verätherten [ydroxylgruppen ist auch die 17a,20; 20,21-Bismethylendioxy- ;ruppierung zu erwähnen.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist abgeleitet insbesondere von einer anorganischen sauerstoffhaltigen Säure, z.B. einer der Schwefel- oder Phosphorsauren, oder vorzugsweise von einer organischen s;.,:re, z.B. einer Sulfonsüure, beispielsweise einer aronuit i rsr'.c ■; Sulfonsäuren wie Benzol-, Toluol- oder

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ρ-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Alkansulfonsäure, wie Met!'-ansulfonsäure, oder insbesc=ndere von einer Carbonsäure. Ais ~-ί.η■■-. veresterte Hydroxylgruppe ist auch eine lactonisierte IT" d: j>: '',gruppe zu betrachten. Seiner Bildungsweise und gewissen SubfctituLionsreaktionen nach ist; auch ein Halogenatom, insbesondere van., fay t-ich in der 21-Stellung befindet, z.B. das Jod-, Bromtmd Insi>esonde" 3 Chlor- oder Fluor-atom, als ein besonderer, abei irli;Inbegrifferier Fall einer durch eine starke Säure

. .-j ι: v--. ·. ι: en Hydroxylgruppe, d.h. einer durch die Jod-, Brom-, GaIv-' ^: L-::-w. F If-or-wasser stoff säure veresterten Hydroxylgruppe,· zu b-af.r.achten.

Als l-arb^r^-äure-Komp^^ants einer veresterten Hydroxyl-,: -- _t,'-_: r:.i-n ;. -r.>;:-;r Linie c's in der Steroidchemie üblichen ί rsn, a.^eh In Γοπη der .- .^sprechenden Orthocarbonsäuren,

bt, b :cpiilsweise Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Koh- : .;c·. :. tomer: _f v'ie aliphatisch ζ Carbonsäuren bzw. Orthocarbonsäuren, i τ ■■-.-■ :-dare c ' c ,A η'^. i;; en säure, 0_ ühoauiei sen säure oder eine ".""^?.«-.[βϊ.,- .■.i-.-än-.carbcp.s'-"VJt-; bzw, -' :, rhocarbonsäure, deren Nieder- ; . -"Xr- -■/■[. einer -v^r eben genann -. ■-.:: ist, in erster Linie die Z -w:.. ic-:,- _r Butter-- Iscbutter-, Valerian-, Isovalerian-, Oen-ni:.» und DiMthylessigsäure and vor allem die Capron-,

"i^: .."!-■■£ t !r/less ig- und Essigsäure; aber auch entsprechende halogeniert _.;ei .Ikancarbo-iSäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder

' "i\■■:>!- -essi^i."'-.:..:_: £Ovvi& di: . .ipryl-, Pelargon-, Caprin-, ;.:wiy>-■ j M3"ris_Ln-_s Palmitir:- ...-"oi Stearinsäure, die Undecyl- 1;.~LJ. üi>c;ecyleii3iiaren, die Elaicin= und Oelcäure; cycloaliphatische

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oder cycloaliphatischaliphatische Monocarbonsäuren, z.B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-methancarbonsäure und eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-äthancarbonsaure; aromatische Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor, Brom- , Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren bzw. Orthobenzoesäuren; Aryl- oder Aryloxy-niederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z.B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessig bzw. Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z.B. Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen- -2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)- -propionsäure, lind gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- undPhthalsäure sowie entsprechende a-Aminosäuren, insbesondere a-Aminoniederalkancarbonsäuren, vorzugsweise diejenigen der in der Natur vorkommenden Konfiguration, z.B. Glycin, Prolin-, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin, Asparagin, sowie Glutamin- und Asparaginsäure.

Bei einer günstigen Lage, z.B. wenn sie voneinander durch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind, können zwei Hydroxylgruppen mit einem Molekül einer Orthocarbonsäure

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.cyclische Ester bilden, wie insbesondere im Falle von Orthoestern ?iiederaliphatischer Orthosäuren mit 17a,21-

-Dib dro /pregnan-verbindungen. Das dritte Saurestoffatom der ürthosäurefunktion ist dabei üblicherweise durch den Rest eines Niederalkanols, vor allem durch Methyl oder Aethyl, besetzt. In analoger weise sind auch Orthoester der Orthokohlensaure mit 17a,21-Dihydroxypregnan-verbindungen gestalte.:· in diesem Fall trägt das zentrale Kohlenstoffatom noch zwei Niederalkoxygruppen.

Die erfindungsgemässen neuen 11,12-ungesättigten 9a-Fluorrteroide sind als Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere für die Horir.'-'ntherapie und für die Kontrolle der Fertilität, -3 ZuA-uLz, LLi PuLb-biitiiLLtila verwendbar. Mehrere davon, ζ,Έ>. die weiter unten besonders hervorgehobenen Verbindungen, weisen zugleich selbst eine biologische

Wirksamkeit auf und können demzufolge unmittelbar als

Wirkstoffe in den obgenannten Anwendungsbereichen verwendet werden.

Die erfindungsgemässen 11,^-ungesättigten 9a- -Fluor-steroide sind nach einem chemisch neuartigen allgemeinen Verfahren erhältlich, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9a-Fluor-llß-hydroxy-steroid, vorzugsweise unter vorübergehendem Schutz gegebenenfalls vorhandener Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen, mit einer Verbindung der

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Formel F~SX worin X eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe bedeutet, umsetzt.

Bevorzugt als Ausgangsstoffe sind Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

worin St₅ R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben_s wobei übrige gegebenenfalls vorhandene Hydroxyl- und Carboxylgruppen vorzugsweise in veresterter Form vorliegen. Wenn erwünscht, werden die erhaltenen Produkte im

Rahmen der Endstoffe del·' Formel I ineinander in an sich bekannter Weise umgewandelt, indem beispielsweise geschützte Funktionsgruppen, wie in erster Linie veresterte Carboxylgruppen und veresterte Hydroxylgruppen oder aus der 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-Gruppierung die Dihydroxyaceton-Seitenkette, freigesetzt werden. Auch weitere in der Steroidchemie geläufige Umwandlungen können durchgeführt werden; insbesondere können Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, eliminiert oder zu Oxogruppen oxydiert werden, Oxo gruppen ketalisiert·,

bzw. zu Hydroxylgruppe·!s gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrests, reduziert

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χ-?'31;Ctßn und/cder weitere Doppelbindungen in die erhaltenen Veroindungen eingeführt werden. Diese nachträglichen Umwandlungen kann man je einzeln oder in zweckmässigen Koritoinationen durchführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ganz überraschend, veil das verwendete Reaktionsmittel der Formel F-SX bisher lediglich zum Zx^ecke der Fluorierung durch Austausch einer "Süe*?tofffunktion gegen Fluor diente, vgl. L.N. Markovskij, \ .E = Pashissnik und A.V. Kirsanov: Synthesis 1973 (December), 787-789. Ueberraschend ist auch die Bildung der 11,12- -TiCi-. skibindung durch Abspaltung einer 11-ständigen Hydroxyl- ['-" 'i C₅ welche nur als ein Ausnahmefall^ vgl. C. Djerassi: t'C: .id Reactions, S. 227-26o und die dort zitierten Literaturi. .-it, und lediglich bei entfernt verwandten Verbindungen ■3c eiltet wurde.

Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft glatt ■:xici! unter sehr milden Reaktionsbedingungen, so dass andere :^:irr lonelle Gruppen meistens unversehrt bleiben. Es ist led vh empfohlen, dass in den Ausgangsstoffen der Formel II ge^'.u">enenfalls vorhandene Carboxylgruppen in einer veresterten For f. vorliegen, um gegen die Umwandlung in ein Säurefluor id

geschützt zu sein.

Auch gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen, r'J?-ι nommen dr'.e zu reagierend? !!/^-Hydroxylgruppe, sollen in 5cn Ausgangstoffen der Forrrel II wä'hrend der Umsetzung in

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einer geschützten, wie verätherten oder vorzugsweise verestert en Form vorliegen. Leicht hydrolysierbare verätherte Hydroxylgruppe·*, z.B. Tetrahydropyranyloxygruppen, sowie ketalisierte Oxogruppen. können im Laufe der Dehydratisierungsreaktion oder der Verarbeitung des Reaktionsgemisches hydrolytisch zu freien Hydroxylgruppen bzw. Oxogruppen gespalten werden. Zu einem ausreichenden Schutz der Dihydroxyaceton-Seitenkette genügt es jedoch, dass eine der beiden Hydroxylgruppen durch eine mindestens drei Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure, wie eine der obengenannten, vor allem die Propion-, Butter- oder Trimethy!essigsäure, verestert ist. Eine Schutzgruppe von einer solchen Grosse reicht schon aus, das Reagens von beiden Hydroxylgruppen_n d.h. sowohl der veresterten wie der freien, fernzuhalten. Natürlich kann die Dihydroxyaceton-Seitenkette als 17a,20;20 /11- -Bismethylendioxy-Gruppierung vorliegen.(Unter dem Begeriff "Dihydroxyaceton-Seitenkette" versteht man die 17a,21-Dihydro:^« -20-oxo-pregnan-Gruppierung.) Die genannten Gruppierungen lassen sich nachträglich in bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, in die gewünschten freien Gruppen umwandeln.

Das Reaktionsmittel (Dehydratisierungsmittel) der formel FoSX ist ein disubstituiertes Aminoschwefeltrifluorid, d.h» ein solches, worin das Stickstoffatom an das Schwefelatom und

zwei Kohlenstoffatome gebunden ist. Die Substituenten der Aminogruppe sind demgemäss zwei gleiche oder voneinander verschiedene offenkettigeoder carbocyclische,, gegebenenfalls aromatische₃ Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylreste, z.B,

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die obengenannten, oder Phenylreste, wobei die beiden Reste durch eine einfache G-C-Bindung, durch eine Sauerstoffbrücke, oder durch ei.n niederalkyliertes Stickstoffatom zusammen verbunden sein können. Bevorzugt als die durch X bezeichnete Aminogruppe ist eine Diniederalkylaminogruppe oder Niederalkyl-phenyl-aminogruppe, wie die Dirnethylamino-, Methyläthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Methyl-phenyl-amino-, Aethyl-propyl-amino-, Aethyl-phenyl-amino- , Dipropylamino-, Diisopropylamino-, oder Dibutylamino-gruppe, oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholine- oder N'-Niederalkylpiperazino-gruppe, wie N¹-ileth3"lpiperazino-gruppe, wobei synsnetrische Aminogruppen besonders bevorzugt sind. Vor allem ist diese Aminogruppe die Diäthylaminogruppe und das entsprechende Fluorierdungsmittel ist das Diäthylaminoschwefeltrifluorid. '. - - "■"".'

Die erfindungsgeoiässe Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln oder deren Gemischen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur richtet sich nach den spezifischen Eigenschaften jedes Reaktionsgemisches, im allgemeinen bewegt sie sich zwischen -20° bis 80°, vorzugsweise zwischen 0° bis 30°; mit Vorteil arbeitet man bei Zimmertemperatur.

Als inerte Lösungsmittel verwendet man solche, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen weder mit den Reaktionspart^nern noch mit den Produkten irreversibel reagieren. Insbesondere kommen die folgenden Lösungsmittel in Betracht: carbocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. ^sättigte carbocyclische

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Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Decahydronaphthalin, oder aromatische carbocyclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogeniert sein können, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Brombenzol oder Fluorbenzol, und insbesondere aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise solche, die bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur flüssig sind, wie Pentane, Hexane, Heptane, Octane, oder solche, die halogeniert, insbesondere chloriert sind, wie Chloroform, 1,1- oder 1,2-Dichloräthan,' 1,1-, 1,2- oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Dichlormethan. Weiter kommen in Betracht auch aliphatische und insbesondere cyclische Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und vor allem Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin und seine Homologen oder Chinolin. Gegebenenfalls kann man einen Ueberschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren.

Die nachträgliche Freisetzung der geschützten sauerstoffhaltigen Funktionsgruppen in den erhaltenen Verfahrensprodukten erfolgt in an sich bekannter Weise,vorzugsweise durch Hydrolyse. Verätherte Hydroxylgruppen hydrolysiert man vorzugsweise unter den Bedingungen der Säurekatalyse in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z.B. der Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure j wie der.Chlor-₉ Brom- oder Jodwasserstoff säure, oder einer organischen Säure,, z.B. einer Sulphonsäure,

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wie der p-Toluolsuiphonsäure oder Sulphosalicylsäure, oder einer st «irkeren Carbonsäure, wie der Oxalsäure oder Ameisensäure. Analog werden auch Enoläther und Ketale oder Acetale zu entsprechenden (b-cc-derivaten hydrolysiert. Carbonylhaltige Estergruppen verschiedener Art, sei es veresterte Hydroxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, enolacylierte Oxogruppen oder Laktongruppen, k^?ir-t;;.r. unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden; vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Basenkatalyse. Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate oder Eydrogencarbonate der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums ede:-.' T'aliuin?. Durch eine geeignete Wahl der Reaktionsinittel und "■;-■:·.: ~.j;n.~en kaaλ man bekanntlich auch selektiv einzelne Hydroxylprii- :i freisetzen_s z.B. von beiden in einem 17a,21-Orthoester

-;:.-■ erteil Hydroxylgruppen nu:r die 21-ständige freisetzen, wobei • it "? 7a-stundige als eine normale veresterte Hydroxylgruppe - es': u'-en bleibe. Veresterte Hydroxylgruppen kann man auch reduktiv :re. .tL?:en, ε. Γ. durch die Einwirkung eines Ester-reduktionsmit·.. ..Is j wie eines komplexen Hydrids oder des Diborans.

Dii nachträgliche Veresterung oder Verätherung von t^:y^~~ -iTlgruppei: in den erhaltenen Verbindungen geschieht eher:;^raIls in an sich bekannter Weise. Zur Verestexnmg beh· .:d3lt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit übe: chüssiger Saure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit ^:..*.-..:-; reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer oer ban angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Shuic-halogenid ₅ vorteilhaft in Gegenwart, einer tertiären Base,

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wie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin. Schwer veresterbare Hydroxylgruppen, z.B. eine tertiäre 17α-Hydroxylgruppe, kann man vorteilhaft unter der katalytischen Einwirkung von organischen SulphoneSuren, z.B. der Benzol-, p-Toluol-, Salicyl- oder Kampher-sulphonsäure, mit einem Säureanhydrid verestern. Zur Bildung von Orthoestern, insbesondere der von 17a,21-Dihydroxy-verbindungen abgeleiteten, arbeitet man in bekannter Weise unter den Bedingungen der Umesterung, beispielsweise so, dass man die geeignete Verbindung mit freier Dihydroxyaceton-Seitenkette mit überschüssigem gewünschten Orthocarbonsäureester, z.B. Triäthylorthopropionat, in Gegenwart einer starken Säure behandelt. Vorteilhafterweise sorgt max* dabei für die Entfernung des freigesetzten flüchtigen Niederalkanols.

Zur Veretherung behandelt man beispielsweise die zu veräthernden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, z.B. mit Estern von starken Säuren, wie Halogeniden, Sulfaten oder Sulphonsäurestern, wobei als Aikoho!komponente insbesondere einer der oben genannten Alkohole in Betracht kommt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Gegenwart von basischen Mitteln durch. Zur Bildung von Tetrahydropyranyläthern und analogen Aethern verwendet man als Reagens vorzugsweise ein entsprechendes ungesättigtes Derivat, wie 2,3-Dihydropyran bzw. einen Vinylniederalkyl-äther, z.B. Vinyl-butyläther, und führt die Umsetzung unter Bedingungen der Säurekatalyse, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Sulphonsäure, durch.

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Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung von Carboxylgruppen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Beispielsweise behandelt man die zu veresternde Carbonsäure mit überschuss!::ein Alkohol, insbesondere einem der oben genannten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer starken anorganischen Säure, oder man führt zuerst die freie Säure in ihr reaktionsfähiges Derivat über, wie Chlorid oder Anhydrid,. und setzt dieses mit dem gewünschten Alkohol um. Niederalkylester, vor allem Methylester, kann man auch vorteilhaft herstellen, indem man die zu veresternde freie Carbonsäure mit dem entsprechenden Diazonicderalkan, vor allem Diazomethan, umsetzt. Die Laktoni"ierung einer Carboxylgruppe geschieht üblicherweise sponchei. der Freisetzung einer als Salz vorliegenden Carboxylgruppe

durch Ansäuern; man kann die Laktonis ierung auch durch Saurekatalysc und/oder Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln, wie Acetanhydrid, wasserfreiem Kupfersulfat, Molekularsieben, oder durch azeotropische Destillation, beschleunigen.

Die gegebenenfalls, insbesondere zum Schutz der Oxo gruppen, durchzuführende Ketal is ierung, Enol-ac3'^-lierung und Bildung von EnolSthern geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatalyse und gegebenenfalls unter' Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierung verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanoi oder Aethahol, und insbesondere α- und /3-Glykole, wie 1,2- oder 1,3-Prcpandiol und 1,2- oder 2,3- Butar-diol, und vor allem

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Aethylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie z.B. 2,2-Dimethyl-l, 3-dioxolan. Auf analoge Weise, aber ausgehend aus den Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem aus 1,2-Aethandithiol oder einem reaktionsfähigen Derivat, gelangt man zu analogen Thioketalen.

In analoger Weise setzt man vicinale Steroiddiole mit nichtsteroidalen Ketonen bzw. Aldehyden um, wie es z.B. bei der Bildung von Ketalen, z.B. Acetoniden, oder Acetalen von 16a,17ct-Diolen, oder bei der Umwandlung von 17tx,21-Dihydroxy-20-oxo-pregnanen mit Formaldehyd zu entsprechenden 17a,20;20 ,21- -Bismethylendioxy-Derivacen der Fall ist. Anstelle eines freien 16,17-Diols kann man auch einen entsprechenden Ester, insbesondere einen 16-Monoester, verwenden; die intermediäre Freisetzung des Diols geschieht dann unter den Reaktionsbedingungen der Ketalisierung bzw. Acetalisierung, wobei Zugabe eines Niederalkanols zum Pveaktionsgemisch diese Freisetzung erleichtert. Anstelle der freien Carbony!verbindung kann man auch ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Acetal bzx?. Kstal,abgeleitet von einem leichtflüchtigen Alkanol, insbesondere Methanol oder Aethanol, oder ein Enolacylat z.B. ein Enolacetat, wie Isopropylidenacetat, einsetzen, oder ein Gemisch vom freien Keton und einem solchen Derivat davon verwenden. Bei Aldehyden kommen zudem auch ihre Oligomere, z.B. 'Primer e, wie Paracetaldehyd, in Betracht. Zur Bildung der Enoläther verwendet man als Reagens vorzugsweise eiiien Orthoester eines

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Niederalkanols, insbesondere des Methanols oder Aethanols, mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der

Ameisensäure; besonders bevorzugte Reagentien sind Methylorthoformiat und vor allem Aethylorthoformiat. In Gegenwart der Dihydroxyaceton-Seitenkette ist jedoch die Möglichkeit einer gleichzeitigen Bildung der 17ct,21-Orthoester zu berücksichtigen. Die Enolacylierung führt man vorteilhaft durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat der gewünschten Carbonsäure unter Säurenkatalyse durch; vorzugsweise verwendet man ein Anhydrid, wie Acetanhydrid, als Reagens und eine organische Säure, wie Benzol-*, p-Toluol-, Salicyl- oder Kampher-sulphonsäure, als katalysator. Ais reaktionsfähige Carbonsäurederivate kann man --.uch Ketene, insbesondere das unsubstituierte Keten, verwenden. Γ'ϊσι lalle einer mit einer Doppelbindung konjugierten Oxogruppe kann die Ketal-, Enoläther- bzw. Enolester- Bildung von einer Verschiebung der Doppelbindungen begleitet werden, z.B. wandert im Falle der 3-0::o- Δ'_ Gruppierung die 4,5-Doppelbindung in die 5 ,6-Stellung. In erhaltenen Verfahrensprodukten kann man auch freie Hydroxylgruppe!": zu Oxogruppen in an sich bekannter Weise oxydieren. Als bevorzugte Oxydationsmittel für sekundäre Hydroxylgruppen gelten dabei Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxid, Chromsätire und ihre. Alkalimetallsalze, wobei man als Reaktionsmedium vorteilhaft Niederalkancarbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, oder Pyridin oder Aceton, gegebenenfalls unter Verdünnung mit einem halogenicrten Niederalkan, wie Dichlormethan

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oder Chloroform, und/oder in Gegenwart wässriger Schwefelsäure verwendet. In analoger Weise wird auch die primäre 19-Hydroxylgruppe· oxidiert; dabei entsteht unter milderen Reaktionsbedingungen die 10- -Carboxaldehydgruppe, oder bei energischer Reaktionsführung die 10-Carboxylgruppe. Eine andere bevorzugte Alternative der Oxydation einer sekundären Hydroxylgruppe ist die Oppenauer-Oxydation, d.h. die Oxydation mit einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, unter dem katalytischen Einfluss eines Aluminiumniederalkoxids, wie Aluminiumisopropylats. Eine al IyI is ehe, d.h.- eine neben einer Doppelbindung stehende Hydroxylgruppe, wie z.B. die Hydroxylgruppe einer 3ß-Hydroxy-4-en-Verbindung, kann in an sich bekannter Weise durch Mangandioxid zur entsprechenden Oxogruppe oxidiert werden. Diese glatte Umsetzung ist besonders vorteilhaft, wenn man eine α,ρ-ungesättigte Oxogruppe regenerieren soll, die bei der Reduktion einer anderen Oxogruppe mitreduziert wurde.

Die primäre 21-Hydroxylgruppe lässt sich auch in an sich bekannter Weise zur Oxogruppe oxidieren, indem man z.B. mit Luftsauerstoff in Gegenwart eines Kupfer(II)-Salzes, wie

Kupferacetats, einwirkt. Indirekt kann man auch so vorgehen, dass man eine 21-H3^Tdroxyverbiridung mit Tosylchlorid (oder einem äquivalente Sulfensäurederivate in Pyridin oder einer ähnlichen tertiären Base behandelt, das Zwischenprodukt der Teilformel

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CIEA-6E!GYAQ

mit Nitrosodimeühylanilin zu einem Nitron dt-r Teilformel

ü -CH

kondensiert und dieses mit Wasser unter saurer Katalyse hydrolysiert. Ein besonderer Fall der Bildung der 21-Aldehydogruppe ist die säurekatalysierte Umlagerung der Dihydroxyaceton-Seitenkette in die 17-unsubstituierte 20,21-Dioxo-pregnan-Gruppierung. Je nach dem verwendeten Lösungsmittel (z.B. Wasser, ein Alkanol oder Alkandiol oder eine Carbonsäure) erhält man dabei die endständige Aldehyde» gruppe als Hydrat, Hemiacetal, Acetal beziehungsweise Ac3'lal, oder eine tautoriere Form davon. Eine 21-ständige Hydroxylgruppe der Dihydroxyaceton-Seitenkette kann man auch in an sich bekannter Weise eliminieren, indem man sie in eine mit einer starken Säure veresterte Hydroxylgruppe überführt und diese reduktiv, z.B. mit Z-ink in Essigsät-re, Natriumbisulf it, oder vorzugsweise Natriumiodid in Essigsäure entfernt. Als geeignete esterbildende starke Säuren sind organische Sulfonsäuren, insbesondere Toluol- und ganz speziell Methansulphonsäure, sowie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Brom- und vor allem jodwasserstoffsäure zu nennen. Besonders vorteilhaft ist die Eliminierung eines 21—Jodids mit Natriumbisulf it in Aethanol.

In erhaltenen Verfahrensprodukten kann man auch Oxogruppen, insbesondere die 3-Oxogruppe und vor allem die 17-Oxogriippe, zu Hydroxylgruppen reduzieren. Die Reduktion führt man in an sich bekannter Weise durch ; vorteilhaft

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G - 21 -

verwendet man dazu Diboran oder komplexe Hydride, insbesondere die von Aluminium oder Bor mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie z.B. Natriumaluminiumhydrid, Calciumborohydrid, LIthiumborohydrid, insbesondere aber Lithiumaluminiumhydrid und vor allem Natriumborohydrid, oder deren Derivate, in welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Niederalkoxyreste ersetzt sind, wie Methoxynatriumborohydrid und insbesondere Tri-tert-butoxylithiurnaluminiumhydrid. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reduktionsbedingungen richtet sich nach dem verwendeten Reduktionsmittel und entspricht den allgemein bekannten Grundsätzen. Bei einer selektiven Reduktion, z.B. jener der 17-Oxogruppe, werden die übrigen Oxogruppen als Ketale bzw. Enolester oder Enolather vorübergehend geschützt, im Falle der Anwesenheit einer

/4
3-0χο~/Λ -Gruppierung;; kann man auch so vorgehen, dass man diese initreduziert und danach selektiv, z.B. mit Mangandioxyd, zurück

4

zur 3-Οχο-Δ -Gruppierung dehydriert.

Die Reduktion der Oxogruppen, vor allem der 17-Oxogruppe kann man aber auch in an sich bekannter Weise unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrests, insbesondere eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrests_} z.B. eines der eingangs genannten, durchführen, indem man eine entsprechende Oxoverbindung mit einer entsprechenden Organomctallverbindung umsetzt. Wenn der einzuführende Kohlenwasserstoff-rest ein Niederalkylrest ist, wird als Organometallverbindung eine Grignard-Verbindung, z.B. ein Niedera.lkyl— magnesiumhalogenid, wie Methylmagnesium-bromid oder -jodid, oder NIederalkyliithlum, wie Methyllithium, bevorzugt; \7enn ein 1-Alkynylrest, insbesondere der Aethin}^rlrest, einzu—

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C5BA-GE1GY AG %s

führen ist, verwendet man vorteilhaft eine entsprechende Alkallmetallverbindung, z.B. Natrium- oder Kaliumacetylid oder insbesondere Lithiumacetylid. Im letzten Fall ist es besonders vorteilhaft, das Lithiumacetylid in Form seines Komplexes mit Aethylendiamin zu verwenden. Die übrigen Oxogruppen müssen bei diesen Umsetzungen in analoger Weise, wie. oben für die selektive Reduktion beschrieben, geschützt werden. Wenn die umzusetzende Oxogruppe mit einer oder zwei benachbarten Toppalblndungen zu einem konjugierten System kombiniert ist, wie es z.B. in der 3-0xo-4,6-dien-Gruppierung der Fall ist, dann kanu man in bekannter Weise, insbesondere in Gegenwart eines Kupier (I)-Salzes 5 die Umsetzung mit einei* Grignard-Verbindung, :.nsi .sondere einem Methylinagnesiumhalogenid, so führen, dass der ein -..--!führende Kchlenwasserstoffrest nicht an dem die Oxogruppe tragenden Kohlenstoffatom, sondern an dem am Ende des konjugierten Sysiiiiris stehenden Kohlenstoffatom eingeführt wird, was formell einer 1,4- bzw. 1,6-Addition entspricht. Die Oxogruppe wird dabei zur Hydroxylgruppe umgewandelt. die sich dann aber in einer Enol- -Gnuppierung befindet und bei der Aufarbeitung zu einer Oxogruppe utitüL- formeller Absättigung dar c-C Doppelbindung umlagert. Aus

dem oben beispielsweise angegebenen konjugierten System resultiert dann die 7a-Methyl~3-oxo~4-en-Gruppierung.

In die erhaltenen Endstoffe kann man ebenfalls in an ilen bekannter Weise Doppelbindungen einführen. Man kann Z". E. /Λ -3~0xoverbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer 3-Enolac3^rlate oder 3-Enolather, mit Chir.onGn, wie Chlorani.1

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oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon, umsetzen, wodurch je nach der Wahl der an sich bekannten Reaktionsbedingungen die 6,7- und/oder 1,2-Doppelbindung entsteht.

Die 1,2-Dehydrierung von Δ -3-Ketonen kann man auch in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Selendioxyd₅ oder mikrobiologisch, z.B. mittels der Mikroorganismen Corynebacterium Simplex, oder Septomyxa affinis, erzielen; die 6,7-Dehydrierung erzielt man auch, indem man einen Enoläther eines Δ -3-Ketons mit Mangandioxyd umsetzt.

Unter den verfahrensgemäss erhältlichen 11,12-ungesättigten 9a- -Fluorsteroiden sind wegen ihrer vorteilhaften biologischen Eigenschaften von besonderem Interesse Verbindungen der allgemeinen Formel IA

CTL OR,

(IA)

vj or in

R-, die Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer veresterten oder freien Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoffatome, R„ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Sauerstoffatom eine, insbesondere durch ein Niederalkanol oder einen cj'cloaliphatischen Alkohol, wie Cyclopentanol o'der Cyclohexanol, v'er'ätherte oder durch eine Carbonsäure, vorzugs-

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weise eine aliphatische Carbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe, und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder R- und R, zusammen für einen Valenzstrich stehen, wobei in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7- je eine zusatzliche Doppelbindung vorhanden sein kann. Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre Sexualhormon-ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften aus. Einerseits sind sie zentral wirksam, indem sie die Ausscheidung von hypophysären Gonadotrophinen blockieren, andererseits beeinflussen sie auch peripher sowohl die männlichen, wie die weiblichen Geschlechtsfunktionen, wie sich in den geläufigen Tierversuchen nachweisen lässt. Demnach besitzen sie sehr wertvolle anabolische, androgene, progestative, antiandrogene, antib'strogene, ovulationshemmende und gonadenhemmende Aktivitäten. Aufgrund ihrer Befruchtungs-hemmenden peripheren Eigenschaften, z.B. des contraceptiven Einflusses auf den Eitransport und/oder den Cervixschleim, und der Antinidationsaktivität, sind sie als Contraceptiva von Interesse. Aufgrund dieser günstigen pharmakologischen Eigenschaften können sie anstelle der bekannten Sexualhormone in entsprechenden spezifischen . '-·. Indikationen Anwendung finden und zu diesem Zwecke in derselben Weise wie diese verabreicht werden, wobei die Dosierung mit Rücksicht auf die relative Wirksamkeit bestimmt wird. Zudem können diese Verbindungen als Zwischenprodukts für andere Verbindungen derselben Endstorfgruppe, aber mit modifizierten

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pharmakologischen Eigenschaften, dienen, oder als wertvolle Ausgangssubstanzen für andere Verbindungsklassen angewendet werden.

Unter den Verbindungen dieser Gruppe kommt wegen ihrer androgen- -anabolischen, aber auch antiöstrogenen, antigestagenen und Gonadotrophin-hemmenden Eigenschaften eine besondere Bedeutung denjenigen Verbindungen der allgemeiner Formel IA zu, worin R₁ eine Oxogruppe, R_ ein Wasserstoffatom und ganz speziell der Methylrest, R„ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl, ein Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern oder ein Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und R, ein Wasserstoffatom oder der Methylrest ist, und welche auch eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung tragen können. Eine ganz besondere Aufmerksamkeit verdienen aber auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin R₁ zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe, oder insbesondere eine Oxogruppe, R« ein Wasserstoff atom, Ro ein Niederalkanoyl oder insbesondere ein Wasser stoffatom, und R, ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 C- -Atomen, insbesondere der Aethinylrest, ist, und welche auch eine Doppelbindung in 1,2- und/oder insbesondere in 6,7-Stellung tragen können. Diese Verbindungen zeichnen sich auch durch die blockierende Wirkung auf die Ausschüttung der Gonadotrophine aus, vor allem aber durch ihre gestagene, antioestrogene, antiandrogene und Nidations-hemmende Wirkung.

¹O'

Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind durch das allgemeine erfindungsgemässe Dehydrierungsverfahren aus den entsprechenden

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llß-Hydroxyverbindungen zugänglich, vorausgesetzt, dass gege- ^; benenfalls vorhandene Hydroxylgruppen in 3- und 17-Stellung in

einer geschützten Form vorliegen. Wenn erwünscht, setzt man die Hydroxylgruppen nachträglich frei, oder man bildet freie Hydroxylgruppen durch nachträgliche Reduktion, vorzugsweise mit einem komplexen Hydrid, aus entsprechenden Oxogruppen in an sich bekannter Weise. Wenn erwünscht, kann man nachträglich auch den Kohlenwasserstoffrest R, einführen: man geht dabei von Verbindungen der Formel IA aus, worin Ro und R, zusammen für einen Valenzstrich stehen, und arbeitet vorzugsweise unter den eingangs beschriebenen Bedingungen. Gewünschtenfalls kann man auch den Niederalkylrest in die 7<x-Stellung nachträglich einführen.- Wünscht man eine in 1,2- und/oder 6,7-Stellung ungesättigte Verbindung der Formel IA₃ so kann man die gewünschten Doppelbindungen auch nachträglich in eine entsprechende, in diesen Stellungen gesättigte Verbindung in an sich bekannter Weise einführen.

Von besonderem Interesse sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel IB

(IB)

^R7

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ORfGINAt INSPECTED

CIBA-G EIGY AG _ΟΊ

worin R₁- ein Wasserstoffatom, ein α-orientierter Methylrest oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten Hydroxylgruppe, R₇ ein Wasserstoffatom, der Methylrest oder ein Halogenatom, R„ zwei Wasser stoff atome, der Methylenrest, ein Wasser stoff atom zusammen mit einem α- oder jS-orientierten Methylrest oder einer ' α-orientierten freien Hydroxylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe, und

R.j„ zwei Wasserstoff atome, eine gegebenenfalls hydratisierte oder acetalisierte Oxogruppe, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe ist, und in welchen in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-je eine Doppelbindung vorhanden sein kann, und in denen die gegebenenfalls vorhandene 16a,17a-Diolgruppierung durch eine-Oxoverbindung der Formel R,..-CO-R., ,·,, in welcher R₁₁ und R, ~ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen den Tetramethylenoder Pentamethylenrest bilden, ketalisiert bzw. acetalisiert sein kann. Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle Hormon- -ähnliche Eigenschaften aus und können deshalb anstelle der natürlichen Hormone oder deren bekannten Analoga bei entsprechenden spezifischen Indikationen verwendet werden.

Besonders wertvoll als Analoga der Hormone der Nebennierenrinde

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sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IB, worin R₁. ein Wasserstoffatom oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R-- eine Oxogruppe, R₇ ein Wasserstoff atom, ein Methylrest und insbesondere ein Fluoratom, R₀ zwei Wasser-

stoffatome oder ein Wasserstoff zusammen mit einer α-ständigen Hydroxylgruppe oder einem ß- oder insbesondere α-ständigen Methylrest, Rq und R-' unabhängig je eine freie oder eine veresterte, insbesondere eine durch eine Niederalkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, und in welchen vorzugsweise die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist. Bevorzugt sind auch die 16,17-Ketale, insbesondere Acetonide, Cyclopentanonide, Cyclohexanonide und Acetophenide derjenigen bereits hervorgehobenen Verbindungen, die in der 16a- und 17a-Stellung je eine Hydroxylgruppe besitzen. Bevorzugt sind weiter auch die Verbindungen der Formel IB, worin R₁-, R/:, R₇ und R, _ die bereits angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, R„ Wasserstoff zusammen mit der α-ständigen Methylgruppe und R₀ Wasserstoffbedeutent. Diese Verbindungen besitzen eine hormonale Wirksamkeit, welche den charakteristischen Eigenschaften der natürlichen-Hormone der Nebennierenrinde analog ist; therapeutisch

insbesondere wertvoll sind die mineralocorticoiden Eigenschaften, d.h. der Einfluss auf das Gleichgewicht von Natrium, Kalium und Wasser in Körpergeweben, und vor allem die antiinflammatorische Wirksamkeit. Typische Repräsentanten dieser bevorzugten Verbindungen sind das 9a-Fluor-17a,21-dihydroxypregna-4,ll-dien- -3 ,20-dion, 9a-Fluor-17a,21-dih}^rdroxy-16a-meth3^1-pregna-4,ll-di'en- -3,20-dion,

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9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, 6α,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-pregna~4,ll-dien-3,20-dion, 6α,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, 6α, 9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16/3-methyl-pr egna-4, ll-dien-3,20-dion, 9α-Fluor-17α,21-dihydroxy-6α-Inethyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,16a-dimethyl-pregna-4,11-dien-3,20-dion, 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,16ß-dimethyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, und deren 21- und/oder 17-Ester, insbesondere Ester mit Niederalkancarbon säuren, vor allen der Essig-, Butter-,Valerian- und Trimethylessigsa'ure; ferner

9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,ll-trien-3,20rdion, 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, 9a-Fluor_rl7a,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4,11-trien-3,20-dion, 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion 6a,9a-Difluor-rl7a,2l!-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dior:·

9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,16a-dimethyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-6a,16ß-dimethyl-pregna-1,4,11-trien-3,20-dion

sowie insbesondere die entsprechenden 2-Chlor-analoga und 21- und/oder 17-Ester aller dieser Verbindungen, insbesondere Ester mi:t Niederalkancarbonsäuren, vor allem der Essig-, Propion-, Butter-, Valerian» und TrimethylessigsMure, aber auch · -

9a-Fluor~21-hydroxy-16a-methyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, 9a-Fluor-21-hydroxy-16a-raethyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, 9a-riuor-21-hydroxy-6a_;16a-diinethyl-pregna-4 ,11-dien-3 ,20-dion,

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'^b ORIGINAL INSPECTED

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9α-Fluor-21-hydroxy-6α,16α-dimethyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, 6α,9α-Difluor-21-hydroxy-16α-Inethyl-pregna-4,ll-dien-3,20-dion, 6a,9a-Difluor-21-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion, sowie 21-Ester dieser Verbindungen, vorzugsweise die unmittelbar oben genannten bevorzugten Ester, und 9oc-Fluor-16a,17a,21- -trihydroxy-pregna-1,4,11-trien-3,20-dion und dessen 21-Ester, vorzugsweise die unmittelbar oben genannten bevorzugten Ester, und 16,17-Ketale, insbesondere Acetonide, Acetophenide, Cyclopentanonide und Cyclohexanonide der letztgenannten Verbindungen.

^Tnter den Verbindungen der allgemeinen Formel IB kommt auch eine besondere Bedeutung den Verbindungen zu, worin R₅ ein Wasserstoffatom, Rr eine Oxogruppe, R₇ ein Chlor- oder ein Fluoratom_} Rp eine Methylengruppe oder insbesondere zwei Wasserstoffatome, Rq ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine mit einer Niederalkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und R-._Q für zwei Wassei-stoffatome steht, und worin vorzugsweise in der 1,2- und/oder insbesondere

in der 6,7-Steilung eine Doppelbindung vorhanden sein kann. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Sexualhormon-ähnlichen Eigenschaften aus, insbesondere durch die gestagene, antioestrogene, antiandrogene, sowie Ovulations- und Nidations-hemmende Eigenschaften;

sie können deshalb überall dort Anwendung finden, wo man Gestagene ■'d.h. Progesteron-ähnliche Hormone) als pharmazeutische Präparate oder Contraceptiva gebraucht.

Die vorteilhaften biologischen Eigenschaften der erfindungsgeraässen Verbindungen kann man auch an den folgenden Beispielen einiger typischen Wirkstoffe demonstrieren: So weist das

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9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien- -3,20-dion 17,21-Dipropionat eine lokale entzündungshemmende Wirkung auf, wie sich im Wattegranulom- Test (Ratte) in Dosen 0.3 mg pro Pellet zeigen lässt. Auch die 16-epimere Verbindung, das 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ß-inethyl-pregnal,4,ll-trien-3,20-dion 17-Valerat-21-Propionat, weist eine solche Aktivität in derselben Grbssenordnung auf. Eine besonders hervorragende Wirksamkeit kann sowohl bei 6a,9a- -Difluor-^a^l-dihydroxy-löa-methyl-pregna-l,4, ll-trien-3,20- -dion 17,21-Dipropionat wie bei 6a,9a-Difluor-21-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion 21-Acetat festgestellt werden; im Wattegrannlom-Test (Ratte) entwickeln die beiden Verbindungen eine ausgesprochene lokale entzündungshemmende Wirkung im ganzen Dosisbereich von 0,03 bis 0,3 mg pro Pellet. Im Vergleich zu dieser ausgezeichneten lokalen Wirksamkeit ist dabei die systemische Wirksamkeit dieser Verbindungen überraschend gering. In dem angegebenen Dosisbereich, gemessen am Körpergewicht, Nebennierengemischt und Thymusgewicht, ist beim 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna- ". -1,4,ll-trien-3,20-dion 17 ,21-Dipropionat auch bei der höchsten Dosis keine systemische Wirkung nachweisbar; auch das 6a,9a-• »-Difluor^l-hydroxy-loaj^a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4,11- -trien-3,20-dion 21-Acetat zeigt erst in der höchsten Test-Dosis die ersten Zeichen der systemischen Aktiviät. Diese Dissoziativn der lokalen und systemischen Aktiviät ist besonders wünschenswert, weil die letztere bei meisten therapeutischen Anwendungsbereichen als eine störende Nebenwirkung betrachtet ist.

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Die Verbindungen der oben charakterisierten Formel IB sind im allgemeinen aus den entsprechenden llß-Hydroxy- -9a-fluorverbindungen durch das erfindungsgemässe Dehydratisierungsverfahren direkt erhältlich, vorausgesetzt dass die übrigen freien Hydroxylgruppen in geeigneter Weise, z.B. durch Veresterung geschützt werden. Dabei ist zu beachten, dass zu einem ausreichenden Schutz beider Hydroxylgruppen in 17a- und 21-Stellung genügt, wenn nur eine der beiden Hydroxylgruppen, beliebig welche, durch eine mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure, wie Propion-, Butter-, Valerian- oder Trimethylessigsäure, verestert ist. Wenn Verbindungen der Formel IB erwünscht sind, die freie Hydroxylgruppen enthalten, so werden sie aus den entsprechenden Endstoffen, die diese Gruppen in einer veresterten oder verätherten Form enthalten, durch Hydrolyse, vorzugsweise in der eingangs beschriebenen Weise, erhalten. umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxylgruppen in bekannter Weise nachträglich verestern, oder die I6a,17a-Diol-Gruppierung ketalisieren bzw. acetalisieren. Gewünschtenfalls kann man auch in eine erhaltene Verbindung, die in der entsprechenden Stellung gesättigt ist, die 1,2- und/oder 6,7-Doppelbindung einführen; vorteilhaft verwendet man zu diesem Zwecke die eingangs erwähnten Dehydrierungsmethoden. Xienn erwünscht, kann man die erhaltenen Verbindungen der Formel IB, in welchen R, - ein Wasser stoff atom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe bedeutet, in'an sich bekannter Weise,' vorzugsweise wie eingangs beschrieben, in entsprechende Verbindungen

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umwandeln, worin R,_Q für zwei Wasserstoffatom steht, oder aber zu Verbindungen überführen, worin R_1n für eine gegebenenfalls hydratisierte, acetalisierte oder ketalisierte Oxogruppe steht. Diese letztgenannte Umwandlung kann gegebenenfalls, wie eingangs beschrieben, mit Eliminierung einer freien 17<x-Hydroxylgruppe stattfinden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IB, worin R_1n für eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom steht, werden vorteilhaft ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel IB, worin R_1n für zwei Wasserstoffatome steht, erhalten, indem man diese in 21-Stellung in an sich bekannter Weise halogeniert, das Halogenatom, insbesondere Jod, gegen eine veresterte Hydroxylgruppe austauscht und diese gegebenenfalls freisetzt. Die 21-Halogenierung wird vorzugsweise durch Einwirkung von elementarem Jod in Anwesenheit von Calciumoxid und, gegebenenfalls, auch Calciumchlorid, durchgeführt. Der nachfolgende Austausch des eingeführten Halogenatoms gegen eine veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyloxygruppe, geschieht vorzugsweise durch Behandlung mit einem Salz einer entsprechenden Säure, insbesondere mittels eines Alkalimetallsalzes oder eines Salzes mit einer organischen Base, z.B. mit einem tertiären Amin wie Triniederalkylamin. Als besonders vorteilhaft für diese Umsetzung sind Kalium- und Triniederalkyl ammonium-Niederalkanoate, z.B. Acetate, zu nennen.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB werden auch erhalten, indem man entsprechende Verbindungen, in welchen eine oder mehrere Oxogruppen in Form eines Ketals, Enoläthers, oder Enolacylats vorliegen, in an sich bekannter Weise, insbesondere wie oben beschrieben, hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel IB, worin R_Q für eine freie Hydroxylgruppe und R, ~ für ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe steht, werden auch erhalten, wenn man eine entsprechende 17α,20;20,21- Bismethylendioxypregnan-Verbindung verseift. Als bevorzugte Bedingungen gelten dabei ■ die der säurekatalysiorten Hydrolyse, z.B. mittels einer verdünnten niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder mittels Fluorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Harnstoff.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können

je nach "Wahl der Arbeitsweise und der Ausgangsstoffe als Isomerengemische bzw. Racemate. vorliegen. Dies kommt insbesonde: bei Verbindungen vor, die auf total-synthetischem Wege hergestellt wurden. Derartige gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische können, auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Komponenten in ihre Einzelkomponenten in bekannter Weise, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Gegebenenfalls erhaltene Racemate werden zuerst in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Verbindung kombiniert, z.B. mit einer optisch aktiven Säure verestert, und das so erhaltene Isomerengemiseh

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wird, wie oben angegeben, getrennt. Aus den so erhaltenen Einzelkomponenten werden die individuellen Antipoden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, freigesetzt.

-·_ Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner _:Stufe als Zwischenprodukt erhält-ι liehen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte

'durchfuhrt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die die oben besonders erwähnten Substituenten enthalten, und insbesondere solche, die. zu den speziell beschriebenen oder durch Formel hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung vor pharmazeutischen Präparaten sowie von antikonzeptionellen Mitteln für Menschen und Säugetiere, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale, oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser __a Gelatine,

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Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,

Benzylalkohol, Gummi," Polyalkylenglykole, Vaseline, Cho lesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger öder halb.flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur ,Veränderung des οsmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle oder biologisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben, ohne dadurch den Umfang zu begrenzen. ^ ^ Die Temperaturen, sir.a in Celsiusgraden angegeben.

COPY

BAD ORIGINAL

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Beispiel 1.

eier unter Argon gerührten Lösung von 160 mg 9a-Fluor-llß,17/3-ihydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on 17-Trifluoracetat in nl absolutem Dioxan werden 0,12 ml Piperidinoschwefeltrifluorid gesetzt. -Das Reaktionsgemisch wird darauf während 60 Minuten bei ° gerührt, auf eine mit Eis gekühlte Natriumbicarbonatlösung gössen und mit Essigester extrahiert. Die mit Wasser neutral waschenen und mit Natriumsulfat getrockneten organischen sungen liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein lbliches amorphes Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an -fächer Gewichtsmenge Kieselgel mit Hexan-Essigester(4:1) als utionsmittel das reine 9α-Fluor-17/3-hydroxy-17α.-methyl-androsta-,ll-dien-3-on 17-Trifluoracetat erhalten wird, das nach Kristalsation aus Aceton/Hexan bei 146-147° schmilzt.

s als Ausgangsstoff verwendete, bei 158-159° schmelzende 9ce-Fluor-llß$-17ß ihydrox5^-17a-methyl-androst-4-en-3-on 17-Trifluoracetat wird durch lektive Trifluoracetylierung von 9a-Fluor-11/3 ,17ß-dihydroxy- 17ct-methylndrost-4-en-3-on in Dioxan/Methylenchlorid/Pyridin mittels Trifluorsigsäureanhydrid bei -70° erhalten.

Beispiel 2«

ne Lösung von 7,2 g 9a-Fluor-17ß-hydroxy-17a-methyl-androsta-4,11-ien-3-on 17-Trifluoracetat in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung η 11 g. Natriumacetat in 9 ml Wasser ^escsfetzt > 5 1/2 Stunden in gonatrooSphäre gekocht und im Washer-st^ählväkuum eingedampft. Der

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ORIGINAL INSPECTED

ciBA-GEiGYAG - 38 -

Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Filtration einer Lösung des anfallenden bräunlichen Rohproduktes in Methylenchlorid über 50 g Aluminiumoxid (Aktivität III) wird das freie 9a-Fluor-17ß-hydroxy-17-methyl- =androsta-4,ll-dien-3-on gewonnen, F: 181-182° (aus Aceton/Hexan); ia]_D= -4° (c= 0,464-,CHCl₃).

Beispiel 3

■^ine Lösung von 2,0 g 9a-Fluor-ll/3 ,^a.^l-trihydroxy-löa.-methyl- -pregna-l,4-dien-3,20-dion 17,20-Dipropionat (Dexamethason-17, 21-ciipropionat) in 30 ml Dioxan wird bei 25° in einem Glaskolben unter SticksL-Gffatomsptiäre mit 1,8 ml Biäthyiaminoschwefeltrifluorid versetzt und vier Stunden bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskalte Natriumbicarbonatläsung gegossen, in Essigester aufgenommen, neutral gewaschen, nachextrahiert, die organische Phase getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in kleiner Menge Methylenchlorid gelöst und an 30-fächer Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch Hexan-Essigester(2:1) erhält man 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ct-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3 ,20-dion 17 ,21-Dipropionat, das nach üiiik;ris":allisation aus Dichlormethan-Diäthyläther-Hexan bei 166-168° schmilzt; [a]_ß = + 22° (c = 0,482; CHCl₃).

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C13Ä-GEIGYAG - 39 -

Beispiel 4.

Eine Suspension von 1,35 g 9a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-tnethyl- -pregna-1,4-dien-3,20-dion 21-Propionat (Dexamethason-21-propionat) in 20 ml absolutem Dioxan wird unter Argonatomsphäre mit 0,4 ml Piperidinoschwefeltrifluorid bei Raumtemperatur versetzt. Nach 10 Min. erhält man eine klare Lösung, die 4 1/2 Std bei Raumtemperatur gerührt wird« Die Aufarbeitung wie im Beispiel 3 liefert reines 9a-Fluor-17a,21~dihydroxy-16a-methyl-pregna-l<,4_sll-trien-3,20-dion 21-Propionat, das nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 189° (Zersetzung) schmilzt; [_a]_D + 26° (c - 0,499? GFXl₃).

Beispiel 5.

Eine Suspension von 3,0 g 9a-Fluor=ll/3,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- -pregna-l,4-dien-3,20-dion 17,21-Aethylorthopropionat (Dexamethasonäthylorthopropionat) in 30 ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre mit 3 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und gerührt. Nach 10 Minuten resultiert eine klare Lösung ₉ die noch eine Stunde weiter gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskalte Natriumbiearbonatlösung gegossen, in Essigester aufgenommen und neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 30-facher Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester(3 ;T) als Eluiermittel chromate= graphiert. Das resulierende 9a-Fluor-17a _s 21-dihydroxy-16ot-methyl-pr agnail _s4_sll-trien-3₉ 20-dion 17 _s 21-Aethylorthopropionat schmilzt nach Um=. kristallisieren aus MetlTrlenclilorid-biStliylMtlier-Hessan bei 175-176°j + 38°

8° (c = 0,431 CHCl.,)

•3 y §i Q U Q s a <i I ©

ciBA-GEiGYAG _ 40 -

Beispiel 6.
Eine auf 0° abgekühlte Lösung von 50 mg 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-

ien-S _}20-dion 21-Propionat in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 35 mg Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser und 1 ml Methanol versetzt und während 30 Minuten bei 5° gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 50%-iger wässriger Essigsäure neutralisiert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigster aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrockn« und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester (1:1) als· Elutionsmittel gereinigt und die einheitlichen Fraktionen aus Methylenchlorid/Aceton/Hexan kristallisiert. Das erhaltene 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16a.-methyl-pregna- -l,4,ll-trien-3,20-dion schmilzt bei 207-209°.

Beispiel 7.
Eine auf 0° abgekühlte Lösung von 50 mg 9a-Fluor-17a,21-dihydrox}^T-

ien-S,20-dion 17,21-Dipropionat in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 70 mg Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser und 1 ml Methanol versetzt und während 40 Minuten bei 5° gerührt Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes und anschliessende Chromatographie geschieht analog wie im Beispiel 6. Das erhaltene Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem im Beispiel 6 beschriebenen 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion identisch.

609886/1215 COPY

CILAGEIGY AG _ 41 _

Beispiel 8.

Eine Lösung von 1,2 g 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-

-pregna-1,4,ll-trien-3,20-dion 17,21-Aethylorthopropionat in 40 ml Methanol wird auf 45° erwärmt, mit 2,5 ml 2N-0xalsa"ure versetzt und 30 Minuten bei 45° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird schnell abgekühlt, auf eiskalte Kaliumbicarbonatlösung gegossen, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand an 20-fächer Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester (1:1) als Eluiermittel chrornatographiert. Es resuliert reines, amorphes 9ct-Fluor-17a,21-dihydroxy- -loa-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion 17-Propionat, .' "' ° [a]_D = - 10° (c = 0,462', CHCl₃).

Beispiel 9.

Eine Lösung von 400 mg 9oc-Fluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna- -1,4,ll-trien-3,20-dion 17-Propionat in 1,6 ml Pyridin wird bei 0° mit 0,8 ml Propionsä'ureanhydrid versetzt und bei 0° während zwei Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird 4 g Eis zugefügt und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde nachgerührt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Salzsaure, einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20-fächer Menge Kieselgel mit Hexan-Essigester(2:1)chromatographiert. Das erhaltene 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16«-methyl-pregna-l,4 ,ll-trien-3 ,20-dion 17,21-Dipropionat schmilzt nach Umkristallisieren aus Metl^lenchlorid-Diäthylä'ther-Hexan bei 166-167°; fa]_D = + 22° (c = 0,441; CHCl )

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¹ tC^f ORIGINAL INSPECTED

ClBA-GEIGY AG - 42 -

Beispiel 10.

Eine Lösung von 2,28 g 9a-Fluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-3 ,20- -dioxo-pregna-l,4-dien-21-al 17-Propionat in 25 ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 2,0 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und vier Stunden bei 25° gerührt. Das Raktionsgemisch wird auf eiskalte Natriumbicarbonatlö'sung gegossen und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gex^aschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuurn eingedampft. Der ö'lige Rückstand wird sn 30-facher Menge Kieselgel chromatographiert und mit Toluol- -Essigester(3:1) eluiert. Das erhaltene 9a-Fluor-17a-hydroxy-16a- -methyl-3,20-dioxo-pregna-l,4,li-trien-21-al 17-Propionat schmilzt r.ach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Diäthyläther-Hexan bei 133-138°; [cj + 30° (c = 0,523* CHCl₃)

Beispiel 11.

Eine unter Argon gerührte Lösung von 2,0 g 9a-Fluor-llß,17a,21- -trihydroxy-loß-methyl-pregna-l^-dien-S^O-dion 17-Valerat 21-Propionat (Betamethason-17-valerat-21-propionat) in 25 ml Dioxan wird mit 1,8 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt. Nach 211/4 Std. bei 25° giesst man das Reaktionsgemisch auf eiskalte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser neutral^gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende amorphe Rückstand i-nLrd an Kieselgel chromatographiert

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CIBA-GElGY AG _ 43

und mit Rexan/Essigester(3:1) eluiert. Das erhaltene reine 9α- -Fluor-17a.,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4,ll-trien~3,20-dion 17-Valerat 21-Propionat schmilzt nach einmaligem Umlösen~ · aus Methanol/Wasser bei 119-120°.

Beispiel 12.

Eine Lösung von 2,5 g 6<x,9a.-Difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a- -methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion 21-Trimethylacetat (Flumethason- -21-trimethylacetat) in 13 ml abs. Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 1,2 ml Piperidinoschwefeltrifluorid unter Argonatmosphäre •versetzt und während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser ausgetragen und zweimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Pyridin gelöst, auf eine mit 70 g Kieselgel beschickte Säule aufgetragen und mit Hexan-Essigester(3:1) ausgewaschen. Das anfallende 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-.16a-methyl-pregna-l,4,ll-trien-3,20-dion 21-Trimethylacetat schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Essigester bei 250-252°; [a]_D + 18° (c = 0,499; CHCl₃)

Beispiel 13 .

Eine Suspension von 2,61 g 6a,9a-Difluor-liß,17a,21-trihydroxy-, 16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion 17,21-Dipropionat (Flumethason- -17,21-dipropionat) in 50 ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur

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CtBA-GEIGYAG _ 44 -

und unter StickstoffatmoSphäre mit 1,9 ml Piperidinoschefeltrifluorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach ca 20 Minuten ist die ganze Menge Steroid gelöst. Nach 3 Std. Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch wie unter Beispiel 3 angegeben verarbeitet. Das erhaltene 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4,ll-trien-3,20-dion 17,21-Dipropionat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Diäthyläther-Hexan bei 114-116°;[a]_D + (c = 0,672; CHCl₃).

Beispiel 14.

Eine Suspension von 2,33 g 6a,9a-Difluor-ll/3,21-dihydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion 21-Acetat in 35 ml Dioxan wird unter Ueberleiten von Argon und Rühren mit Piperidinoschwefeltrifluorid (1,5 ml) versetzt. Innert 7 Minuten löst sich das Ausgangsmaterial auf. Nach weiteren 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf eine eiskalte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie an fünfzigfacher Gewichtsmenge Kieselgel gereinigt. Zuerst wird mit Hexan-Essigester (3:1) das bei 191-194° schmelzende 11-Piperidinosulfinat des Ausgangsstoffes eluiert und danach mit Hexan-Essigester(2:1) das gewünschte reine 6ct,9a-Difluor-21-hydrox3^T-16a,17a-isopropylidendioxy- -pregna-1,4,ll-trien-3,20-dion 21-Acetat. Die Verbindung schmilzt

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CiSA-GElGY AG

nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan unter Zersetzung bei 223-225°; [a]_D = + 47° (c = 0,452-, CHCl₃).

609886/121 B

Claims (1)

1. Patentansprüche.

   1. Verfahren zur Herstellung von 11,12-ungesättigten 9a- -Fluorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9a-Fluor-llß-hydroxy-steroid mit einer Verbindung der Formel FoSX, worin X eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe bedeutet, umsetzt.

   2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   (I)

   worin St den restlichen, gegebenenfalls substituierten und/oder

   anderweitig modifizierten Teil des Steroidgerüstes darstellt, R eine gegebenenfalls ketalisier-te Oxogruppe, einen

   gegebenenfalls substituierten Niederalkylidenrest, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasser stoff atom zusammen mit einem gegebenfalls substituierten Niederalkylrest, und R einen Miederalkylidenrest, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxyl-

   609886/121 S

   gruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest zusammen mit einem Wasser stoff atom, oder insbesondere zwei Wasserstoffatome bedeutet, wobei anstelle je eines der genannten Wasser stoff atome der Reste R und R eine

   χ y

   16,17-Doppelbindung vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II

   worin St, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Produkte im Rahmen der Endstoffe der Formel I ineinander in an sich bekannter Weise umwandelt, und/oder erhaltene Isomerengemische auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Komponenten in ihre Einzelkomponenten trennt und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in optische Antipoden spaltet.

   3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Aminoschwefeltrifluorid, dessen Aminogruppe eine Diniederalkylamino- oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N¹-Niederalkylpiperazinogruppe ist, umsetzt.

   609886/121

   ciBA-GEiGYAG - 48 -

   4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem symmetrisch substituierten Aminoschwefeltrifluorid, vorzugsweise mit Diäthylaminoschwefeltrifluorid oder Piperidinoschwefeltrifluorid umsetzt.

   5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe umsetzt, in welchen man die gegebenenfalls vorhandenen freien Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen vorübergehend schützt.

   6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Schütze der 17c£_}21-dihydroxy-20-Qxo-Gruppierung nur eine beliebige der beiden Hydroxylgruppen durch eine mindestens 3 Kohlenstoffatome enthaltende Carbonsäure verestert.

   7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten veresterte Carboxylgruppen und/oder veresterte Hydroxylgruppen durch Hydrolyse freisetzt.

   8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten verätherte Hydroxylgruppen durch Hydrolyse freisetzt.

   9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6- und 8, dadurch gekennzeichnet ₃ dass raan in erhaltenen produkten die 17a_s20;20,21-Eismethylsndiosy-Gruppierung zur 17a.2I-Dihydroxy- -20-oxo-Gruppisrung hydrolysiart.

   3088S8 / 1 215

   10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten freie Hydroxylgruppen zur Oxogruppen oxydiert.

   11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 21-unsubstituierte 20- -Oxo-pregnan-Verbindung in 21-Stellung halogeniert und anschliessend das Halogenatom gegen eine veresterte Hydroxylgruppe austauscht.

   12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen 21-Hydroxy-20-oxo- -pregnanverbindung die 21-ständige Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise eliminiert.

   13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt und/oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet.

   14. 11,12-ungesättigte 9a-Fluorsteroidverbixidungen. .

   el 1
   9a-Fluor-ZV -steroide gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet

   durch die allgemeine "Formel I

   S09886/121S

   ClBA-GEIGY AG

   (D

   worin St den restlichen, gegebenenfalls substituierten und/oder anderweitig modifizierten Teil des Steroidgerüstes darstellt, R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylidenrest, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasser stoff atom zusammen mit einem gegebenfalls substituierten Niederalkylrest, und R einen Niederalkyliden- : ^! rest, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder insbesondere zwei Wasserstoffatome bedeutet, wobei anstelle je eines der genannten Wasserstoffatome der Reste R und R eine

   χ y

   16,17-Doppelbindung vorliegen kann.

   1.3, 9a-Fluor-A -steroide gemMss Anspruch 14, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel IA

   609886/1215

   CIBA-GEiGY AG

   R,

   (IA)

   R-j die Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer veresterten oder freien Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoffatome, R~ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R~ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Sauerstoffatom eine verätherte oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffres bedeutet, oder R„ und R, zusammen für einen .Valenzstrich stehen, und in den Stellungen 1,2-"und/oderl6,7- je eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann.

   17. 9<x~Fluor-^. -steroide gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet durch die im Anspruch 16 angegebene Formel IA, worin R, eine Oxogruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder der Methylrest _s R-ein Was s er stoff atom, ein Niederalkyl, ein Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern oder ein Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und R/ ein Wasserstoff atom oder der Methylrest ist und welche auch eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung tragen können»

   18. 9a-Fluor-Δ -steroide gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet

   durch die im Anspruch 16 angegebene Formel IA₉ worin R^-zwei Wasserstoffatome₉ ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien

   609886/1215

   CiBA-GEIGYAG

   Hydroxylgrupj)e, oder eine Oxogruppe, R~ ein Wasserstoffatoin, R~ ein Niederalkanoyl oder ein Wasserstoffatom, und R, ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere der Aethinylrest, ist, und welche auch eine Doppelbindung in 1,2- und/oder insbesondere in 6,7-Stellung tragen können.

   19. 9α-ΡΐυοΓ-Δ -steroids gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel IB

   (IB)

   worin R₁- ein Wasserstoffatoin, ein α-orientierter Methylrest oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten Hydroxylgruppe, R₇ ein Wasserstoffatom, der Methylrest oder ein Halogenatom, R₀ zwei Wasserstoffatome, der Methylenrest, ein Wasserstoffatom

   zusammen mit einem α- oder ß-orientierten Methylrest oder einer α-orientierten freien Hydroxylgruppe,

   Rq ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe, und

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   CIBA-GEiGYAG _ 53 -

   R,_o zwei Wasserstoffatome, eine gegebenenfalls hydratisierte oder acetalisierte Oxogruppe, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe ist, und in welchen in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-je eine Doppelbindung vorhanden sein kann, und in denen die gegebenenfalls vorhandene 16a,17a-Diolgruppierung durch eine Oxoverbindung der Formel R₁₁-CO-R₁₂, in welcher R-, und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen den Tetramethylenoder Pentamethylenrest bilden, ketalisiert bzw. acetalisiert sein kann.

   20. 9a-Fluor-Δ -steroide gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet durch die im Anspruch 20 angegebene Formel IB, worin R₁- ein Wasserstoffatom oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R,-eine Oxogruppe, R₇ ein Wasserstoffatom, der Methylrest oder ein Fluoratom, R₀ zwei Wasser stoff atome oder ein Wasserstoffatom zusammen

   mit einer α-ständigen Hydroxylgruppe oder einem ß- oder insbesondere α-ständigen Methylrest, R_Q und R.. unabhängig je eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist, und in welchen vorzugsweise die 1₅2-Doppelbindung vorhanden ist.

   21. 9a-Fluor-Δ "-steroide gemäss Anspruch 20 _s worin R₁-, R^₃ R₇ und R.,,. die dort angegebenen Bedeutungen haben, R_R ein Wasserstoffatom zuniit einer α-ständigen Hydroxylgruppe und R_Q eine Hydroxylgruppe

   BAD ORlGiNAU

   CIBA-GElGY AG - 54 _

   bedeutet, und in welchen die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, in Form der entsprechenden 16,17-Ketale.

   22. 9a-Fluor-Δ -steroide gemäss Anspruch 21, worin die ketonische Komponente des 16,17-Ketals Aceton, Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Acetophenon ist.

   23. 9a-Fluor- Δ -steroide gemäss Anspruch 20, worin R₁., R₀ R₇ und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, R_R ein Wasserstoffatom zusammen mit einer α-ständigen Methylgruppe und R_Q ein Wasserstoffatom bedeutet, und in welchen die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist.

   24. 9a-Fluor- Δ "-steroide gem'äss Anspruch 14, gekennzeichnet durch die im Äiispruch 19 angegebene Formel IB, worin R^ ein Wasser stoff atom, R^ eine Oxogruppe, R₇ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R eine Methylengruppe oder zwei Wasserstoffatome, Rq ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist und R, „ für zx^ei Wasserstoffatome steht, und worin in der 1,2- und/oder in der 6,7- -Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann.

   25. 9(x-Fluor--^^^-steroide gemäss Anspruch 24, worin R„ eine durch sine Nlederalkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und die übrigen Symbole die im genannten Anspruch angegebenen Bedeutungen

   26. Eine Verbindung gem'äss Anspruch 14 ausgev?ählt aus einer Gruppe, welche aus den folgenden Verbindungen besteht:

   9a-Fluor-17/3-hydroxy-17ct-methyl-androsta-4,ll~dien-3-on und sein 17- -Trifluoracetät;

   9a-Fluor-17a,21-dihydroxy~16cx-methyl-pregna-l ,4,ll-trien-3,20-dion und sein 17-Propionat ;21r.Propionat; 17 ,21-Dipropionat und 17,21- -Aetbyl-orthopropionat;

   9a-Fluor-17ct-hydroxy-16a-inethyl-3',20-dioxo-pregna-l,4,ll-trien- -21-al 17-Propionat;

   9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ß-methyl~pregna-1,4,ll-trien-3,20-dion 17-valerat-21-propionat; 6a, 9a-Difluor-17ct, 21-dihydr oxy-16a-rnethylpregna-l,4,ll-trien-3,20-dion in Form seines 21-Trimethylacetats und 17,21~Dipropionats, und 6a,9a-Difluor-21-hydroxy-16a,17a- -isopropylidendioxy-pregna-1,4,ll-trien-3,20-dion 21-Acetat.

   27. Die in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen neuen Verbindungen.

   28. Die gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13 erhältlichen Verbindungen,

   29. Verfahren gem'äss einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in den Ansprüchen 14 bis 26 genannten Verbindungen herstellt.

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   CfBA-GElGYAG - 56 -

   30. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 14 bis 26 genannten Verbindungen.

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   70.Gt .335