DE2741067A1

DE2741067A1 - Verfahren zur herstellung von 9,11-halogenierten steroiden

Info

Publication number: DE2741067A1
Application number: DE19772741067
Authority: DE
Inventors: Michel Dr Biollaz; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-09-16
Filing date: 1977-09-13
Publication date: 1978-03-23
Also published as: FR2364928A1; SE7710337L; DK410077A; GB1584826A; LU75809A1; BE858709A; FR2364928B1; ZA775537B; ATA663077A; AU514425B2; CA1105003A; NL7710086A; AU2884877A; JPS5337652A; AT356303B

Description

CIDA GEIGY AG, CU-4002 Bnsel

Case 4-1069 7/-I-DEUTSCHLAND

Verfahren zur Herstellung von 9,11-halogenierton Steroiden

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 9a-Chlor- -11/3-fluor-Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin St den restlichen, gegebenenfalls subctituierton und/oder anderweit ig modifizierten Teil des Steroidgcrustes darstellt, R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylidenrest, eine

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CiuA-OEiaVAG

gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasscrstoffatorn oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wassersloffatom zusammen mit einem gegebebenfalls substituierten Niederalkylrest, und R einen Niederalkylidenrest, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder

zwei Wasserstoffatome bedeutet, wobei anstelle je eines der genannten Wasserstoffatome der Reste R und R eine

χ y

16,17-Doppelbindung vorliegen kann.

Der Begriff "nieder", wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, bezeichnet einen solchen Rest mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Rest St besteht aus dem Ring A (Kohlenstoffatome C-I bis C-5 und C-IO) und den restlichen Kohlenstoffatomen des Ringes B (C-6 und C-7) und trägt die angulare Methylgruppe (C-19) in der 10-Stellung. Er kann auch anderweitig modifiziert sein, z.B. eine Struktur mit erweiterten oder verengten Ringen, wie die A-Nor- , oder A-Nor-B-homo-Struktur und/oder eine Ringüberbrückung, z.B. die 3a,5-Cyclo-Verknüpfung aufweisen. Die Ringe A und B können in bezug aufeinander die 5a- oder 5ß-

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CIBA-GEIQVAa - »Τ -

Konfiguration einnehmen. Der Rest St kann eine, zwei oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, wie iti den 1,2-; 2,3-; 3,4-; 6,7-; vor allem aber 4,5- oder 5 ,6-Stellungen. Der Rest St kann auch durch freie, verätherte und insbesondere veresterte Hydroxylgruppen, z.B. in den Stellungen 3- und/oder 19-, vor allem in der 3/3-Stellung, durch freie oder ketalisierte Oxogruppen, insbesondere in der 3-rStellung, durch Niederalkylreste, z.B. in der 7a- oder insbesondere 6a-Stellung oder durch Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chlor- oder Fluor·· atome, insbesondere in der 2- und/oder vor allem in der 6a-Stellung, substituiert sein.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Aethyl- oder MethylresL. Ein niederer

aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, z.B. einer der bereits genannten, oder ein entsprechender Rest, der noch eine oder zwei mehrfache Bindungen, d.h. Doppelbindungen oder Acetylenbindungen, aufweist, wie z.B. ein Niederalkcnyl-, Niederalkinyl- und Allenylrest, beispielsweise ein Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Propargyl-, Hexadiinyl-, und vor allem Aethinylrcst. Ein Niederalkylidenrest ist ein den obengenannten Niederalkylresten oder Niederalkenylresten entsprechender, an einem Kohlenstoffatom zweiwertiger Rest, wie ein Aethyliden- oder Isopropyliden-, vor allem ein Methylenrest, oder aber ein Vinylidenrest.

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ClüA-GKIOY AG T

Der bereits besprochene niedere aliphati.sche Kohlenvasserstoffrest und gegebenenfalls auch der Niedernlkylidenrest kann durch " einen oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sein, welche sich vor allem in der n- und/oder ß-Stcllung (entsprechend der 20- bzw. 21-Stellung der Steroid-Numeiierung) befinden. Als Substituenten kommen Halogenatome, z.B. Chlor und Fluor, gegebenenfalls verätherte und insbesondere veresterte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppen und gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen in Betracht, wobei die Carboxylgruppen auch in Form ihrer Salze ^ insbesondere Alkalimetallsalze, vorliegen können. Als veresterte Carboxylgruppe ist in erster Linie eine Carboxylgruppe zu verstehen, die in Form ihres Esters, insbesondere eines solchen mit Niederalkanolen, vorliegt,

aber auch diejenige, welche mit einer geeignet entfernten, als Substituent vorkommenden Hydroxylgruppe einen 6- oder insbesondere

5-gliedrigen Laktonring schlicsst.

Eine ketalisierte Oxogruppe ist abgeleitet insbesondere von Niederalkanolen, z.B. von Methanol oder Aethanol, oder vorzugsweise von α- oder ß-Niederalkandiolen, z.B. 1,2- oder 1,3-Propandiol oder vor nllern Aethylenglykol; sie kann jedoch auch von den entsprechenden Schwefelanalogcn der genannten Alkohole abgeleitet sein und anstelle eines oder beider Sauerstoffatome Schwefelatome aufweisen.

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CIDA-GCOY /.α

- JSf-

Eine verätherte Hydroxylgruppe ist abgeleitet insbesondere von einem Niedcralkanol, vorzugsweise einem geradckettigen, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol und Butanol, einem Arylniederalknnol, vorzugsweise einem rhenylniederalkanol, z.B. Benzylalkohol oder Triphenylmethylcarbinol, oder von einem sauerstoffhaltigen heterocyclischen Alkohol, z.B. 2-Tetrahydropyranol oder 2-Tetrahydrofuranol. Sie kann aber formell auch von einem 1-Niederalkoxyniedcralkanol, z.B. 1-Butoxyäthanol, abgeleitet sein; als Beispiel einer derartig verätherten Hydroxylgruppe ist die 1-Butoxyäthoxygruppe zu erwähnen. Sinngeniäss ist als eine verä'therte Hydroxylgruppe auch eine solche zu betrachten, wie sie in einem acetalisierten bzw. ketalisierten vicinalen Steroiddiol, z.B. 16a,17a-Diol, vorliegt. Die nicht-st eroidale Bildungskoiiipouente , welche dann immer zwei solche vicinale verätherte Hydroxylgruppen verbindet, ist vorzugsweise ein niederaliphatisches, cycloaliphatisches oder arylaliphatisches Keton, z.B. Aceton, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon oder Benzophenon, oder ein Aldehyd, z.B. Formaldehyd. Als ein besonderer Fall der verä"therten Hydroxylgruppen ist auch die 17a,20; 20,21»Bisinethylendioxygruppierung zu erwähnen.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist abgeleitet insbesondere von einer anorganischen sauerstoffhaltigen Säure, z.B. einer der Schwefel- oder Phosphorsäureη, oder vorzugsweise von einer organischen Säure, z.B. einer Sulfonsäure, beispielsweise einer aromatischen Sulfonsäure, wie Benzol-, Toluol- oder

CIQA-QEIQYAQ - -β"··

p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Alkansulfonsäure, wie MethansulfonsHure, oder insbesondere von einer Carbonsäure.

Als eine veresterte Hydroxylgruppe ist auch eine lactonisierte Hydroxylgruppe zu betrachten. Seiner Bildungsweise und gewissen Substitutionsreaktionen nach ist auch ein Halogenatom, insbesondere wenn es sich in der 21-Stellung befindet, z.B. das Jod-, Brotn- und insbesondere Chlor- oder Fluor-atom, als ein besonderer, aber mitinbegriffener Fall einer durch eine starke Saure veresterten Hydroxylgruppe, d.h. einer durch die Jod-, Brom-, Chlor- bzw. Fluor-wasserstoffsäure veresterten Hydroxylgruppe; zu betrachten.

Als Carbonsäure-Komponente einer veresterten Hydroxylgruppe kommen in erster Linie die in der Steroidchemie üblichen Carbonsauren, auch in Form der entsprechenden Orthocarbonsauren, in Betracht, beispielsweise Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren bzw. Orthocarbonsauren, insbesondere die Ameisensäure, Orthoameisensäure oder eine Niederalkan-carbonsäure bzw. -Orthocarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Tritnethylessig- und Essigsäure; aber auch entsprechende halogeniert Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder Trifluor-essigsäure; sowie die Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, die Undecyl- und Undecylensäuren, die Elaidin- und Oelsäure; cycloaliphatische

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CIBA-GEIGYAG -I"»

oder cycloaliphatischaliphatische Monocarbonsäuren, z.B. die Cyclopropan- , Cyclobutan- , Cyclopenta«- und Cyclohcxän-carbonsaure bzw. die Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-methancarbonsäure. und eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-äthancarbonsüure; aromatische Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor, Brom-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäure^ bzv. Orthobenzoesäuren; Aryl- oder Aryloxy-niederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z.B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessigbzrw. Phenoxy essigsauren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z.B. Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure , 5-Brorafuran-2-carbonsMure , Thiophen- -2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)- -propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure sowie entsprechende α-Aminosäuren, insbesondere a-Aminoniederalkancarbonsäuren, vorzugsweise diejenigen der in der Natur vorkommenden Konfiguration, z.B. Glycin, Prolin-, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin, Asparagin, sowie Glutamin- und Asparaginsäure.

Bei einer günstigen Lage, z.B. wenn sie voneinander durch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind, können zwei Hydroxylgruppen mit einem Molekül einer Grthocarbonsäure

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ciDA-GEiGYAG - Jk -

cyclische Ester bilden, wie insbesondere im Falle von Orthoestern niederaliphatischer OrthosUuren mit 17a,21-

-Dihydroxypregnan-verbindungen. Das dritte Saurestoffatom der Orthosäurefunktion ist dabei üblicherweise durch den Rost eines Niederalkanols, vor allem durch Methyl oder Aethyl, besetzt. In analoger Weise sind auch Orthoester der Orthokohlens'ciure mit 17a ,21-Dihydroxypregnan-verbindungen gestaltet; in diesem Fall trHgt das zentrale Kohlenstoffatom «och zwei Niederalkoxygruppen.

Die erfindungsgeniMss hergestellten 9a-Chlor-

-llß-fluorsteroide sind als eine Verbindungsklasse bekannt und sind als Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere fUr die Therapie von Entzündungen sowie auch für die Kontrolle der Fertilität, verwendbar, oder selbst eine biologische Wirksamkeit aufweisen und demzufolge unmittelbar als Wirkstoffe in den obgenannten Anwendungsbereichen verwendet werden können.

Bisher wurden 9a-Chlor-llß-fluorsteroide aus entsprechenden 9(11)-ungesättigten Ausgangstoffen durch gleichzeitige Anlagerung von Fluor und Chlor zugänglich, vgl. z.B. U.S. Patent Nr. 2,894,963 und die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2053148. Die Anlagerung kann durch Umsetzen mit Fluormonochlorid erfolgen; üblicherweise wirkt man aber gleichzeitig mit einem N-Chlor-acylamid oder -acylimid, wie insbesondere N-Chloracetamid bzw. N-Chlor-

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ClBA-GElGY

succinimid, und wasserfreiem Fluorwasserstoff ein. Schon die bekannte Aggressivität des letztgenannten Mittels sowohl gegenüber den umzusetzenden Ausgangsstoffen wie auch den Reaktionsgefh'ssen, ist insbesondere für eine technische.

Durchführung von grossein Nachteil; überdies ist der Reaktionsablauf durch Konkurenzreaktionen kompliziert, vgl. z.B.

J. Am. Chcm. Soc. _82 ,2308-2311 (1960) , und die erreichbaren Ausbeuten niedrig.

Das erfindungsgemMsse Verfahren ist von solchen Nachteilen nicht behaftet: das Halogenierungsmittel der weiter unten charakterisierten Formel F-SX wirkt spezifisch unter sehr milden Bedingungen bei kurzer Reaktionszeit, was hohe Ausbeuten ermöglicht, zudem greift es nicht Glas an und la'sst somit die einwandfreie Anwendung von üblichen Glasapparaturen zu.

Das erf indungsgem'dsse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Qa-Chlor-llß-hydroxy-steroid, vorzugsweise unter vorübergehendem Schutz gegebenenfalls vorhandener Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppen, mit einer Verbindung der

Formel F-SX , worin X eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe bedeutet, umsetzt.

Bevorzugt als Ausgangsstoffe sind Verbindungen der allgemeinen Formel

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HO

CH.

^R

Cl

^v/Vr

(H)

St

worin St, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, χ y

wobei übrige gegebenenfalls vorhandene Hydroxyl- und Carboxylgruppen vorzugsweise in veresterte!· Form vorliegen. Wenn erwünscht, werden die erhaltenen Produkte im

Rahmen der Endstoffe der Formel I ineinander in an sich bekannter Weise umgewandelt, indem beispielsweise geschützte Funktionsgruppen, wie in erster Linie veresterte Carboxylgruppen und veresterte Hydroxylgruppen oder aus der 17a,2O;2O,21-Bismethylendioxy-Gruppierung die Dihydroxyaceton-Seitenkette, freigesetzt werden. Auch weitere in der Steroidchemie geläufige Umwandlungen können durchgeführt wei'den; insbesondere kann man Hydroxylgruppen verestern, eine 21-ständige durch eine organische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe gegen Chlor- oder Bromatom austauschen und/oder weitere Doppelbindungen einführen. Diese nachträglichen Umwandlungen kann man je einzeln oder in zweckmilssigen Kombinationen durchführen.

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Der Vorlauf des erfindungsgemHssen Verfahrens ist ganz überraschend, v/eil das verwendete Reaktionsmittel der Formel F-SX mit den analogen 9a-Fluor-llß-hydroxysteroiden nuschliesslich unter Bildung der 11,12-Doppelbindung durch Abspaltung der 11-sta'ndigen Hydroxylgruppe reagiert, vgl. Case 4-10000, Patentanmeldung in der Schweiz Nr. 9620/75.

Das erfindungsgenuisse Verfahren verlauft glatt auch unter sehr milden Reaktionsbedingungen, so dass andere funktioneile Gruppen meistens unversehrt bleiben. Es ist jedoch empfohlen, dass in den Ausgangsstoffen der Formel II gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppen in einer veresterten Form vorliegen, um gegen die Umwandlung in ein Sa'urefluorid

geschützt zu sein.

Auch gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen,

ausgenommen die umzusetzende 11/3-lIydroxylgruppe, sollen in den Ausgangstoffen der Formel II während der Umsetzung in einer geschützten, wie verä*therten oder vorzugsweise veresterten Form vorliegen. Leicht hydrolysierbare verätherte Hydroxylgruppen z.B. Tetrahydropyranyloxvgruppen, sowie ketalisierte Oxogruppen können im Laufe der Fluorierungsreaktion oder der Verarbeitung des Reaktionsgemisches hydrolytisch zu freien Hydroxylgruppen bzw. Oxogruppen gespalten werden. Zu einem ausreichenden Schutz der Dihydroxyacelon-Seitenkette genüget es jedoch, dass eine der beiden Hydroxylgruppen durch eine mindestens drei Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure, wie eine der oben-

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genannten, vor allem die Tropion-, Butter- oder Trimethylessigsa'ure, verestert ist. Eine Schutzgruppe von einer solchen Grosse reicht schon aus, das Reagens von beiden Hydroxylgruppen, d.h. sowohl der veresterten wie der freien, fernzuhalten. Natürlich kann die Dihydroxyaceton-Seitenkette als 17a ,20 ; 20 ,2.1- -Bismethylendioxy-Gruppierung vorliegen. (Unter dem Begeriff "Dihydroxyaceton-Seitenkette" versteht man die 17a,21-Dihydroxy- -20-oxo-pregnan-Gruppierung.) Die genannten Gruppierungen lassen sich nachträglich in bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, in die gewünschten freien Gruppen umwandeln.

Das Reaktionsmittel (Fluorierungsmittel) der Formel FoSX ist ein disubstituiertes Aminoschwefeltrifluorid, d.h. ein eolches, worin das Stickstoffatom an das Schwefelatom und

zwei Kohlcnstoffatome gebunden ist. Die Substitucnten der Aminogruppe sind demgema'ss zwei gleiche oder voneinander verschiedene offenkettige oder carbocyclische,. gegebenenfalls aromatische, Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylreste, z.B. die obengenannten, oder Phenylreste, wobei die beiden Reste durch eine einfache C-C-Bindung, durch eine Sauerstoffbrücke, oder durch ein niederalkyliertes Stickstoffatom zusammen verbunden sein können. Bevorzugt als die durch X bezeichnete Aminogruppe ist eine Diniederalkylarainogruppe oder Niederalkyl-phenyl-arainogruppe,

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wie die Dimethylami.no-, Ke thy la* thy I amino- , Mcthyl-propyl -uniino- , Methyl-phenyl-amino- , Aethyl-propyl-·amino- , Aethyl-phcnyl-amino- , Dipropylainino-, Diisopropylamino- , oder Dibutyla;uino-gruppe, oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylic-rte Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholines- oder N'-Niederalkylpipcraxino-gruppc, v;ie N¹-Methylpiperazino-gruppe, wobei symmetrische Aminogruppen besonders bevorzugt sind. Vor allem ist diese Aminogruppe die Piperidino, Morpholino- oder Di^Lhylnminogruppe und das entsprechende Fluorierungsniittel ist das Piperidinoschwofeltrifluorid, Morpholinoschwofeltrifluorid bzw. Diiithylaminoschwefeltrifluorid.

Die erfindungsgemasse Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln oder deren Gemischen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur richtet sich nach den spezifischen Eigenschaften jedes Reaktionsgemisches, im allgemeinen bewegt sie sich zwischen ca. -80° bis ca. +80", vorzugsweise zwischen ca. -15° bis ca. +30°; mit Vorteil arbeitet man zwischen 0° und Zimmertemperatur.

Als inerte Lösungsmittel verwendet man solche, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen weder mit den Reaktionspartnern noch mit den Produkten irreversibel reagieren. Insbesondere kommen die folgenden Lösungsmittel in Betracht: carbocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. gesättigte carbocyclische

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Kohlcnwasserstoffe, wie Cyclopentan, Cyclohcxan, Cycloheptan, DccahydronaphLhalin, oder aromatische carbocyclische Kohlenwasserstoffe, VTic Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogeniert sein können, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Brombenzol oder Fluorbenzol, und insbesondere aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise solche, die bei Atrnosphärendruck und Zimmertemperatur flüssig sind, wie Fentane, llexane, Heptane, Octane, oder solche, die halogeniert, insbesondere chloriert sind, wie Chloroform, 1,1- oder 1,2-Dichloräthari,' 1,1-, 1,2- oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Dichlormethan. Weiter kommen in Betracht auch aliphatische und insbesondere cyclische Aether, wie Dis'lhyläthcr, Diisopropyläther , Aethylenglykoldirnothylälher, Tetrahydrofuran und vor allem Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Tyridin und seine Homologen oder Chinolin. Gegebenenfalls kann man einen Ueberschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren.

Die nachtrcigliche Freisetzung der geschützten sauerstoff halt igen Funktionsgruppen in den erhaltenen Verfahrensprodukten erfolgt in an sich bekannter \7eise,vorzugsv:eise durch Hydrolyse. Versicherte Hydroxylgruppen hydrolysiert ir.an vo7"zugsv.'eise unter den Bedingungen der fU'urekatalyse in Anv:er.cnhi.i einer ano7."gc"ni sehen SVuire, ■/..]',. der Schwefelsäure oder einer Halogenv.'asr. erstof f säi:c , v;i.e der Chlor-, Bro:n- oder Jo&.-.-asscr-

r. 'Lo?.£r*y.vn:c , oder einer Λ'^ίλ'-Α¹ l^r'S VA¹^j 5^:a^{ui c} ' ^z ' ^ ' ^e^-^ncr Sulphon^'ur ο.,

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•BAD ORIGINAL

viie. der p-Toluolsulphonsäure oder SulphosalicylsHure, oder eim-r stärkeren Carbonsäure, v;ie der Oxalsäure oder Ameisensäure. Anale·; werden auch Enoläther und Ketale oder Acetale zu entsprechenden Oxoderivaten hydrolysiert. Carbonylhaltige Estergruppen verschiedener Art, sei es veresterte Hydroxylgruppen,veresterte Carboxylgruppen, enolacylicrte Oxogruppen oder Laktongruppcn, können -unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden; vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Bnsenkntalyse. Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate oder llydrogencarbonate der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums. Durch eine geeignete Wahl der Reaktionsmittel und Bedingungen kann man bekanntlich auch selektiv einzelne Hydroxylgruppen freisetzen, z.B. von beiden in einem 17a ,21-Orthoester veresterten Hydroxylgruppen nur die 21-ständige freisetzen, wobei die 17a-ständige als eine normale veresterte Hydroxylgruppe bestehen bleibt.

Die nachträgliche Veresterung von Hydroxylgruppen in den erhaltenen Verbindungen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. So behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base,

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wie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin. Schwer veresterbare Hydroxylgruppen, z.B. eine tertiäre 17a-Hydroxylgruppe, kann man vorteilhaft unter der katalytisclien Einwirkung von organischen Sulphonsäuren, z.B. der Benzol-, p-Toluol-, Salicyl- oder Kampher-sulphonsäure, mit einem Säureanhydrid verestern. Zur Bildung von Orthoestern, insbesondere der von 17a,21-Dihydroxy-verbindungen abgeleiteten, arbeitet man in bekannter Weise unter den Bedingungen der Umesterung, beispielsweise so, dass man die geeignete Verbindung mit freier Dihydroxyaceton-Seitenkette mit überschüssigem gewünschten Orthocarbonsäureester, z.B. Triäthylorthopropionat, in Gegenwart einer starken Säure behandelt. Vorteilhafterweise sorgt man dabei für die Entfernung des freigesetzten flüchtigen Niederalkanols.

Der Austausch der Sulphonyloxygruppe in 21-Stellung gegen das Bromatom oder Chloratom erfolgt auch in an sich bekannter V/eise. Die organische Sulphonsäure, durch die die Hydroxylgruppe verestert ist, ist eine aliphatische oder carbocyclische, gegebenenfalls ungesättigte bzw. aromatische Sulphonsäure, wie eine gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, Niederalkansulphonsäure, eine Cycloalkansulphonsäure oder Camphersulphonsäure, oder eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, substituierte Benzolsulphonsäure. Als typische Beispiele dieser Säuren seien die Trifluormethansulphonsäure, (+)-Campher-10-sulphonsäure-, p-Brombenzolsulphonsäure und insbesondere die

p-Toluolsulphonsäure und vor allem die Methansulphonsäure

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- ΥΓ - .

crwiihnt. Die Austnuschrcaktion wird üblicherweise z.B. so durchgeführt, dass man den entsprochenden, oben charakterisierten 21-Sulphonsiiureestnr bei erhöhter Temperatur mit einem Alkaltmetall-bromid oder -chlorid in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Als Alkalimetall in diesem Halogenid kommt vorzugsv7ei.se Lithium in Betracht. Als ein aprotisches organisches Lösungsmittel, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, kommen insbesondere Dialkylsulphoxide , wie Dimethylsulphoxid, N,N-Dialkylamide von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie N ,N-Diniethyl formamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, Alkan-nitrile und Alk-2-en-nitrile, wie Acetonitril bzw. Propen-nitril, und Hexaalkylphosphoraniide, wie Hexamethylphosphoramid, in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit von mindestens einem Molar-Mquivalent dieses Lösungsmittels, wobei Ν,Ν-Dimethylformamid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion fuhrt man zweckmassig zwischen 50° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Molaraquivalent des Alkalimetallhalogenide umsetzt. Man kann auch das Reaktionsgemisch durch ein weiteres Lösungsmittel verdünnen; dazu werden vorteilhaft organische

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Ketone, insbesondere solche der aliphatischen oder carbocyclischen Reihe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pcntan.on, 2-Hexanon, 4-Decanon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, verwendet. Im letztgenannten Falle, besonders bei Anwendung von Aceton, kann man lediglich in diesem Lösungsmittel allein und sogar bei Zimmertemperatur umsetzen.

In die erhaltenen Endstoffe kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise Doppelbindungen einführen. Man kann z.B. Δ -3-Oxoverbiiidungen, gegebenenfalls in Form ihrer 3-Enolacylate oder 3-Enoiather, mit dehydrierenden Chinonen, wie Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4- -benzochinon, umsetzen, wodurch je nach der Wahl der an sich bekannten Reaktionsbedingungen die 6,7- und/oder 1,2-Doppelbindung entsteht.

Die 1,2-Dehydrierung von Δ -3-Ketonen kann man auch in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Selendio d, oder mikrobiologisch, z.B. mittels der Mikroorganismen Coryncbacteriu simplex oder Septomyxa affinis, erzielen; die 6,7-Dehydricrung erzielt man auch, indem man einen Enoläther eines Δ -3-Ketons mit Mangandioxyd umsetzt.

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Von besonderem Interesse unter den erfindungsgemass erhältlichen 9a-Chlor-11/3-fluor steroiden sind Verbindungen der allgemeinen Formel IA

(IA)

worin R,- ein Wasserstoffatom, ein α-orientierter Methylrest oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten Hydroxylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, der Methylrest oder ein Halogenatom, R_ß zwei Wasserstoffatome, der Methylenrest, ein Wasserstoffatom zusammen mit einem α- oder /3-orientierten Methylrest oder einer α-orientierten freien Hydroxylgruppe,

Rq ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe, und

R-.Q zwei Wasserstoffatome, eine gegebenenfalls hydratisierte oder acetalisierte Oxogruppe, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder veriitherten Hydroxylgruppe ist, und in welchen in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-je eine Doppelbindung vorhanden sein kann, und in denen die

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gegebenenfalls vorhandene 16a,17a-Diolgruppierung durch eine Oxoverbindung der Formel R,,-CO-R,,,, in welcher R,, und R. „ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen den Tetranieühy] cn- oder Pentaniethylenrest bilden, ketalisiert bzw. acetalisiert sein kann. Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle llormon- -a'hnliche Eigenschaften aus und können deshalb anstelle der natürlichen Hormone oder deren bekannten Analoga bei entsprechenden spezifischen Indikationen verwendet werden.

Besonders wertvoll als Analoga der Hormone der Nebennierenrinde sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin R₁. ein Wasserstoffatom oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R, eine Oxogruppe, R, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R₀ zwei Wasserstoffatome oder ein Wasser-

stoff zusammen mit einen α-ständigen Hydroxylgruppe oder einem ß- oder α-ständigen Methylrest, R₉ und R, unabhängig je eine freie oder eine veresterte, insbesondere eine durch eine Niederalkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, und in welchen vorzugsweise die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist. Bevorzugt sind auch die 16,17-Ketale, insbesondere Acetoni.de, Cyclopentanonide, Cyclohexanonide und Acetophenide derjenigen bereits hervorgehobenen Verbindungen, die in der 16a- und 17a-Stellung je eine Hydroxylgruppe besitzen. Bevorzugt sind weiter auch die Verbindungen der Formel IA, worin R₅, R,-, R₇ und R._ die bereits angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, R₀ Wasserstoff zusammen mit Methylgruppe und R_Q Wasser-

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stoff bedeuten. Diese Verbindungen sind vor allem wegen ihrer antiinf lamniatorischen Wirksamkeit besonders wertvoll. Einige typische Repräsentanten dieser bevorzugten Verbindungen sind in den Beispielen gezeigt; insofern sie neu sind, gehören sie auch zum Erfindungsgegenstand. Die Verbindungen der oben charakterisierten Formel IA sind im allgemeinen aus den entsprechenden llß-Hydroxy-Qa-chlorverbindungen durch das erfindungr.gemässe Fluorierungsverfahren direkt erhältlich, vorausgesetzt dass die übrigen freien Hydroxylgruppen in geeigneter Weise, z.B. durch Veresterungjgeschützt werden. Dabei ist zu beachten, dass zu einem ausreichenden Schutz beider Hydroxylgruppen in 17a·· und 21-Stellung genügt, wenn nur eine der beiden Hydroxylgruppen, beliebig welche, durch eine mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure, wie Propion-, Butter-, Valerian- oder Trimethylessigsilure, verestert ist. Wenn Verbindungen der Formel IA erwünscht sind, die freie Hydroxylgruppen enthalten, so werden sie aus den entsprechenden Estern oder Aethern durch Hydrolyse, vorzugsweise in der eingangs beschriebenen Weise, erhalten. Umgekehrt kann man auch in Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, diese in bekannter V/eise verestern, oder die ICa ,I7a-Diol-Gruppierung ketalisicren bzw. acetalisieren. Gewünschtenfalls kann man auch in eine erhaltene Verbindung, die in der entsprechenden Stellung gesättigt ist, die 1,2- -Doppelbindung einführen; vorteilhaft verwendet man zu

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diesem Zwecke die eingangs erwähnten Dehydrierungsmethoden. Wenn erwünscht, kann man Verbindungen der Formel ΙΛ , welchen R_1n ein Wasserstoffatom zusammen mit einer durch eine organische Sulfonsäure veresterten Hydroxylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise wie eingangs beschrieben, in entsprechende 21-Chlor- oder 21-Brom-Verbindungen der Formel IA , worin R^_n ein Chloratom oder Bromatom zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, überführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA werden auch erhalten, indem man entsprechende Verbindungen, in welchen eine oder mehrere Oxogrvppen in Form eines Ketals, Enoläthers, oder Enolacylats vorliegen, in an sich bekannter Weise, insbesondere wie oben beschrieben, hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel IA, worin R₉ für eine freie Hydroxylgruppe und K^_Q für ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien Hydroxylgruppe steht, werden auch erhalten, wenn man eine entsprechende 17a,20;20,21- Bismethylendioxypregnan Verbindung verseift. Als bevorzugte Bedingungen gelten dabei die der säurekatalysiorten Hydrolyse, z.B. mittels einer verdünnten niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder mittels Fluorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Anv?esenheit von Harnstoff.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Aus fuhr ungs for ir.en der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhälu-

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lichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Zwcckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die die oben besonders erwähnten Substituenten enthalten, und insbesondere solche, die zu den speziell beschriebenen oder durch Formel hervorgehobenen Endstoffen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung als altive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale, oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form

als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten HilfsStoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischcn Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle oder biologisch wirksame Stoffe enthalten,

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben, ohne dadurch den Umfang zu begrenzen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 11!) mg 9a-Chlor-ll/l-hydroxy-l ,4·· -prcgnadien-3,20-dion in 5 ml Methylenchlorid wird unter Uobcrleilen von trockenem Stickstoff auf -60° abgekühlt und mit 0,1 nil Piperidinoüchwefeltrifluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei gleichbleibender Temperatur gerührt und dann mit V/asser und gesättigter Natriumhydrogencarbouat-ltfsung versetzt. Dar, Produkt nimmt: man in Methylenchiorid iiuf und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid nach. Man wuscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende gelbliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol-Essigester (93:7) als Lösungsmittel gereinigt, wodurch es 9a-Chlor--ll/3-fluor-l ,4-pregnadien-3 ,20- -dion liefert, das nach zweimaligem Umlcisen aus Methylenchlorid-Petroiather bei 218-220° schmilzt.

Beispiel 2

Eine auf 4° abgekühlte Lb'sung von 2 ,0 g 9a-Chlor-6u-f luor- llß, 17,21-trihydroxy-3 6a-methyl-l,4~pregnadien-3,20-dion-17,21-diacetat in 30 ml Dioxan wird unter Stickstoffatinosptuire mit 1,6 ml Diäthylaniinoschwefeltrifluorid versetzt und 2 Stunden bei 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskalte Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen, in Essigester aufgenommen, neutral gewaschen, nachextrahiert, die organische Phase getrocknet und im Wasserstrahl vakuum eingedampft. Der

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Ruckstand wird in kleiner Menge Methylenchlorid gelöst und an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chrornatographiert. Durch Eluieren mit einem gemisch von Hexan-Essigester (2:1) erhält man 9a-Chlor-6a,llß-difluor-17 ^l-dihydroxy-löcc-methyl-l ,4- -pregnadien-3,20-dion-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 252-254° schmilzt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,5 g 9a~Chlor-6a-fluor-llß,17,21- -trihydroxy-loa-methyl-l/f-pregnadien-S ,20-dion-21-valerat in 15 ml absolutem Dioxan wird bei 4-6° unter Argonatmosphäre mit 1,3 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskalte Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Methylenchlorid aufgenommen und neutral gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der kristalline Rückstand in venig Methylenchlorid aufgenommen und an 50-fachen Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Das mit Hexan-Essigester (3:l)eluierte 9a-Chlor-6a,ll/3-difluor-17 ,21-dihydroxy-16a- -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-valerat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Acetori bei 170-173°.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 5 70 mg 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß, 17 ^l-trihydroxy-loa-methyl-l,4-pregnadicn-3,20-dion-17,21-dipropionat in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 10 ml Methylenchlorid wird auf ca 4° abgekühlt, mit 0,4 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und 2 Stunden bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eiswasser gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organischem Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene 2,9a-Dichlor- -6a ,11/3-dif luor-17 ,21-dihydroxy~16a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-dipropionat schmilzt nach chromatographischer Reinigung und anschliessender Umkristrallisation aus Methylenchlorid/Aether bei 164-165°.

Beispiel 5 Eine auf -40° abgekühlte Lösung von 500 mg 2,9a-

-pregnadien-3,20-dion-21-trimethylacetat in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,4 ml Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und 2 1/2 Stunden bei -40° bis -30° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf eine eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

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Durch Chromatographie an 40-fächer Gewichtsnienge Kieselgel mit Toluol-Essigester (95:5) als Lösungsmittel und durch anschliessende Kristallisation aus Essigester-Hexan wird das bei 226-228° schmelzende 2,9a-Dichlor-6a ,llß-difluor-17 ^l-dihydroxy-loa-iriethyl-l ,4-pregnadien-3 ,20-dion-21- -trimethylacetat: erhalten.

Beispiel 6

In analoger Weise, wie im Beispiel 4 oder 5 beschrieben, wird das 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß, 17 ,21- -trihydroxy-löa-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17,21- -athylorthopropionat in das 2,9a-Dichlor-6a,llß-dif:luor- -17 ,Zl-dihydroxy-loa-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion- -17,21-athylorthopropionat, Smp. 200-202^ umgewandelt.

Beispiel 7

In analoger Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, wird das 9a-Chlor-llß,17,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-dipropionat in das 9a-Chlor-llß-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-dipropionat, Smp. 160-162°, umgewandelt.

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Claims

27A1067 Patentansprüche.

1. J Verfahren zur Herstellung von 9a-C'hlor-ll^- ^Fluorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dflss man ein 9a-Chlor-ll/i-hydroxy-steroid mit einer Verbindung der Formel FoSX, worin X eine von einem sekundären Ami.η abgeleitete Aminogruppe bedeutet, umsetzt.

2. Verfahren genniss Anspruch 1 zur Herstellung vpn Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

St

worin St den restlichen, gegebenenfalls substituierten und/oder

anderv/eitig modifizierten Teil des SteroidgerUstes darstellt, R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, einen

gegebenenfalls substituierten Niederalkylidenrest, eine gegebenenfalls verütherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem V/assers toff atom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenfalls substituierten Niederalkylrest, und R einen Niederalkylidenrest, eine gegebenenfalls veriltherte oder veresterte tlydroxyl-

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ORIGINAL INSPECTED

gruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, wobei anstelle je eines der genannten Wascerstoffatome der Reste R und R eine

χ y

16,17-Doppelbindung vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel Il

(H)

worin St, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, χ y

einsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Produkte im Rahmen der Endstoffe der Formel I ineinander in an sich bekannter Weise umwandelt.

3. Verfahren gem-iss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Aminoschwefeltrifluorid, dessen Aminogruppe eine Diniederalkylamino- oder eine gegebenenfalls Oniederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N¹-Niederalkylpiperazinogruppe ist, umsetzt.

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4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem symmetrisch substituierten Aminoschwefeltrifluorid, vorzugsweise mit Diä*thylaminoschwefeltrifluorid, Morpholinoschwefeltrifluorid oder Piperidinoschwefeltrifluorid umsetzt.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe umsetzt, in welchen man die gegebenenfalls vorhandenen freien Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen voi. übergehend schützt.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-pregnanderivaten ausgeht, worin mindestens eine der beiden Hydroxylgruppen durch eine mindestens 3 Kohlenstoffatome enthaltende Carbonsäure verestert ist.

7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten veresterte Hydroxylgruppen durch Hydrolyse freisetzt.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Produkten verätherte Hydroxylgruppen durch Hydrolyse freisetzt oder die 17a,20; 20,21-Bismethylendioxy-Gruppierung zur 17a ,21-Dihydroxy-20- -oxo-Gruppierung hydrolysiert.

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-♦-

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die 21-ständige durch eine organische Sulfons'dure veresterte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise gegen Chlor- oder Bromatom austauscht.

10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in 1,2-Stellung dehydriert.

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt und/oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlor-llß-fluor-steroide der allgemeinen Formel IA

(IA)

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- Jß -

-5- 27A1067

worin R₁- ein Wasserstof fatorn, ein α-orientierter Methylrest oder, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratoin, R^ eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls vereiterten Hydroxylgruppe, R₇ ein Wasserstoffatom, der Methylrest oder ein llalogenatom, Ry zwei Wasserstoffatome, der Methylenrest, ein Wasserstoffatom zusammen mit einem α- oder 0-orientierten Methylrest oder einrr a-orrentierten freien Hydroxylgruppe, R„ ein Wasser stoff a torn oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe, und

R,,. zwei Wasserstoffatome, eine gegebenenfalls hydratisierte oder acetalisierte Oxogruppe, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder verütherten Hydroxylgruppe ist, und in welchen in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-je eine Doppelbindung vorhanden sein kann, und in denen die gegebenenfalls vorhandene I6a,17u-Diolgruppierung durch eine Oxoverbindung der Formel R,,-CO-R,« » in welcher R.. und R^₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen den Tetraruethylen- oder Pentaraethylenrest bilden, ketalisiert bzw. acetalisiert sein k3nn, herstellt.

13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlor-llß-fluor-steroide der im Anspruch angegebenen Formel IA, worin R₁- ein Wasserstof f a torn over, wenn die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, ein Chloratom, R, eine Oxogruppe. R-, ein Wasserstoffatom, der

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Methylrest oder ein α-orientiertes Fluoratom, R zwei

Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom zusammen mit
einer α-ständigen Hydroxylgruppe oder einem /3- oder
α-ständigen Methylrest, R_q und R₁₀ unabhängig je eine
freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist, und in welchen
vorzugsweise die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, herstellt.

14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlor-llß-fluor-steroide der im Anspruch 12 angegebenen Formel IA, worin R₁., R^, R₇ und R,„ die im
Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben,

Rg ein Wasserstoffatom zusammen mit einer α-ständigen

Hydroxylgruppe und R eine Hydroxylgruppe bedeutet, und

in welchen die 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, in

Form der entsprechenden 16,17-Ketale, insbesondere derjenigen von Aceton, Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Acetophenon, herstellt

15. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-6oc,llß-difluor-17,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dicn-dipropionat, 2,9cc-Dichlor-

dion-21-trimethylacetat oder 2,9<x-Dichlor-6oc,llß-difluor-17,21 dihydroxy-loor-methyl-ljA-pregr.adien-S^O-dion-iy^l-äthylortho propionat herstellt.

16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlor-llß-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-

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methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-dipropionat herstellt.

17. 2,9a-Dichlor- 6«, llß-dif l

dihydroxy-loa-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-dipi'opi onat .

18. 2,9a-Dichlor-6a,llß-difluor-17,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,2O-diün-21-trimethylacetat .

19. 2,9a-Dichlor-6a,llp-difluor-17,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-athylorthopropionat.

20. 9a-Chlor-llß-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-niethyl-l,4-pregnadien· 3,20-dion-dipropionat.

21. Verbindungen der Formel I

CH.

(D

vor in St den restlichen, gegebenenfalls substituierten und/oder

anderweitig modifizierten Teil des SteroidgerUstes darstellt, R_x eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, einen

gegebenenfalls substituierten NiederalUylidenreet, eine

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gegebenenfalls verlltherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wassei'stoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrcst, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenfalls substituierten Niederalkylrest, und R einen Niederalkyliden-

rest, eiiie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe Eusfmmen mit einem Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, wobei anstelle je eines der genannten Wasserstoffatome der Reste R und R eine

χ y

IC, lV-Doppelbindung vorliegen kann, hergestellt nach dein Verfahren des Anspruchs 1 oder einem offensiehtliehen chemischen Aequivalent davon.

22. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 17-19 genannten Verbindungen.

23. Pharmazeutische Präparate enthaltend die im Anspruch genannte Verbindung.

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