DE2738363A1 - D-homosteroide - Google Patents
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- DE2738363A1 DE2738363A1 DE19772738363 DE2738363A DE2738363A1 DE 2738363 A1 DE2738363 A1 DE 2738363A1 DE 19772738363 DE19772738363 DE 19772738363 DE 2738363 A DE2738363 A DE 2738363A DE 2738363 A1 DE2738363 A1 DE 2738363A1
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Description
Patentanwälte
Dr. Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer
8000 München 80
2 5· Λυ
2 5· Λυσ, 1977
RAN 4104/146
D-Homosteroide
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der Formel
JH3
CO 111 "39 J. „171a
in der ROJ" Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Methyl; R91 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R a Hydroxy oder Acyloxy und R
Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder Chlor be-
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Me/17.6.1977
deuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen
die Ordnungszahl von R < R sein soll; und wobei die punktierte 1,2-Bindung eine
fakultative C-C-Bindung darstellt, entzündungshemmende Wirkung haben.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit entzündungshemmender
Wirkung, welche eine Verbindung der Formel I* als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung
dieser pharmazeutischen Präparate.
Die folgenden Verbindungen der Formel I'
,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
110,lTa-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion und
6a-Fluor-110,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion
sind bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der belgischen Patentschrift 797 412 beschrieben ist.
Unter den Verbindungen der Formel I' sind diejenigen
der Formel
R6
in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung; R Wasserstoff,
in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung; R Wasserstoff,
q Fluor, Chlor oder Methyl; R Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom; R Hydroxy, Acyloxy,
Fluor oder Chlor und R a Hydroxy oder Acyloxy
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- Tr -
bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen
1, ,6
11 9
die Ordnungszahl von R < R sein soll und, falls in einer ll,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in einer ll,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll,
die Ordnungszahl von R < R sein soll und, falls in einer ll,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in einer ll,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll,
neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen,
araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren
sind, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure,
Undecylensäure, Oelsäure, Cyclopenty!propionsäure, Cyclohexylpropionsäure,
Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C,_7-Alkanoyloxygruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen R Hydroxy darstellt. Weiterhin sind solche
Verbindungen bevorzugt, in denen R Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt. Eine andere, bevorzugte Untergruppe stellen
die Verbindungen der Formel I mit einer 1,2-Doppelbindung dar.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I
sind:
llß-Butyryloxy-lTa-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
llß-Trifluoracetoxy-lTa-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-
3,20-dion,
17a-Butyryloxy-ll3-trifluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-ll3-trifluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
809811/0712
lTa-Butyryloxy-llß-hydroxy-D-homopregna-l^-dien-S^O-dion,
6a-Fluoro-110,lVa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Chloro-110,lVa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Fluoro-17a-hydroxy-110-trifluoracetoxy-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-6a-fluoro-110-trifluoracetoxy-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-6a-fluoro-110-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
lTa-Valeroyloxy-ea-chloro-llO-hydroxy-D-homopregna-l^-
dien-3f20-dion,
9-Fluoro-110,lTa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9-Chloro-110,ITa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dionf 9-Bromo-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-110,lTa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9-Chloro-110,ITa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dionf 9-Bromo-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-17a-hydroxy-ll0-propionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-fluoro-110-propionyloxy-D-homopregna-
1,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-17a-hydroxy-110-tri fluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
^a-Butyryloxy-g-fluoro-llO-trifluoracetoxy-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-fluoro-110-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3r20-dion,
9-Chloro-110-hydroxy-17a-propionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,2O-dion,
9-Chloro-110-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-
3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-chloro-ll0-fluoro-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
110,17a-Dihydroxy-6a-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
^a-Butyryloxy-llO-hydroxy-ea-methyl-D-homopregn^-en-
3,20-dion,
110,17a-Dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 809811/0712
lTa-Butyryloxy-llO-hydroxy-oa-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Methy1-110,^a-dipropionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-110, lTa-dihydroxy-ea-methyl-D-hornopregn^-en-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-fluoro-llß-hydroxy-öa-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
9-Fluoro-110,^a-dihydroxy-oa-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-110-hydroxy-6α-methyl-17a-valeroyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
110,17a-Dibutyryloxy-9-chloro-6a-methy1-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-6a-fluoro-110,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Difluoro-110,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Difluoro-llß-hydroxy-l73-PrOPiOHyIoXy-D-HOmOPrSgDal,4-dien-3,20-dion,
6a-Chloro-9-fluoro-110,17a-divaleroyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-110-fluoro-17a-hydroxy-6α-methyl-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-110-fluoro-6α-methyl-17a-valeroyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
9,HO-Dichloro-ea-methyl-17a-propionyloxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
9-Chloro-6a,110-difluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-chloro-6a,110-difluoro-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a, 9, llO-Trichloro-^a-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion,
6a, 9-Dichloro-110-f luoro-^a-valeroyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion.
80981 1/0712
Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man
ein D-Homosteroid der Formel
H3
17a
R6
mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in
11-Stellung hydroxyliert, oder
in einem D-Homosteroid der Formel
III
das Jod durch Wasserstoff ersetzt, oder
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c) ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung
dehydriert oder
d) an die 9,11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der
Formel
R6
Cl2, ClF, BrF, BrCl oder unterchlorige oder unterbromige Säure
anlagert, oder
e) ein D-Homosteroid der Formel
mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, oder
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- a 19
f) eine Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I,
in dem mindestens ein Rest R a oder R Acyloxy ist, verseift,
oder
g) ein 63-Isomeres eines 6-Fluor-, Chlor- oder Methyl-D-Homosteroids
der Formel I zum 6a-Isomeren isomerisiert, oder
h)
ein D-Homosteroid der Formel
11
?l
in 6-Stellung fluoriert oder chloriert, oder
i) eine llp-oder 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid
· der Formel I, in der mindestens ein Rest R oder R a Hydroxy
ist, acyliert, oder
j) in einem D-Homosteroid der Formel
CHo
co
B61*
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17a
VIII
.. Hf _
5 4
die 3-Hydroxy-A -Gruppierung zur 3-Keto-A -Gruppierung oxydiert,
oder
k) die !!-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
unter Schutz der 3- und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert,
oder
1) die 17a(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der allgemeinen
Formel
R6
zur Hydroxyketongruppierung oxydiert, oder
m) ein D-Homosteroid der Formel VI in 6-Steilung methyliert,
oder
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η) die 170-Aethinylgruppe in einem D-Homosteroid der
Formel
>11
17a
Xl
zur Acety!gruppe umwandelt, oder
ο) ein D-Homosteroid der Formel
in 4-Stellung dehydriert,
robe
,17a
,17a
PH3 CO
17a
XII
6 9 11 wobei in den obigen Formeln R , R , R ,
und die punktierte 1,2-Bindung die angegebene Bedeutung haben, und R Wasserstoff
oder Methyl darstellt.
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Die Hydroxylierung einer Verbindung der Formel II gemäss Verfahrensvariante a) kann mittels für die mikrobielle 11-Hydroxylierung
von Steroiden an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Hierfür kommen Mikroorganismen der taxonomischen
Einheit Fungi und Schizomycetes insbesondere der Untereinheiten
Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können auch auf chemischem Wege,
z.B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z.B. durch Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikro-Organismen
erhaltene zellfreie Enzympräparate verwendet werden. Geeignete Mikroorganismen für die 110-Hydroxylierung sind insbesondere
solche der Genera Curvularia, z.B. C. lunata NRRL 2380 und NRRL 2178; ATCC 13633, 13432, 14678, IMI 77007,
IFO 2811; Absidia, z.B. A. coerula IFO 4435; Colletotrichum, z.B. C. pisi ATCC 12520; Pellicolaria, z.B. P. filamentosa
IFO 6675; Streptomyces, z.B. S. fradiae ATCC 10745; Cunninghamella, 2.B. C. bainieri ATCC 9244, C. verticellata
ATCC 8983; C. elegans NRRL 1392 und ATCC 9245, C. blakesleeana ATCC 8688, 8688a, 8688b, 8983, und C. echinulata ATCC 8984;
Pycnosporium, z.B. sp. ATCC 12231; Verticillium, z.B.
V. theobromae CBS 39858; Aspergillus, z.B. A. quadrilieatus JAM 2763; Trichothecium, z.B. T. roseum ATCC 12519; und Phoma,
z.B. sp. ATCC 13145.
Der Ersatz eines Jodatums in einer Verbindung der Formel III durch Wasserstoff gemäss Verfahrensvariante b) kann
durch Behandlung der Verbindung II mit Reduktionsmitteln, wie NaHSO3, erfolgen.
Die 1,2-Dehydrierung eines 1,2-gesättigten D-Homosteroids
der Formel I (Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels
Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd,
2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen
für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex
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ATCC 6946; Bacillus, z.B. B. lentus ATCC 13805 und B.
sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505;
Flavobacterium, z.B. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.
Zwecks Durchführung der Verfahrensvariante d) und e) löst man das Ausgangsmaterial IV bzw. V zweckmässigerweise in
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt das anzulagernde Reagens einwirken. Unterchlorige
oder unterbromige Säure wird zweckmässigerweise im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z.B. aus N-Brom- oder N-Chloramiden
oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid,
und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure. Die Variante e) wird vorzugsweise zur Herstellung von 9-Fluor-llhydroxy-D-homosteroiden
der Formel I benutzt.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der
Formel I (Verfahrensvariante f) kann in an sich bekannter Weise z.B. mit wässrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung oder
NaHCO,-Lösung bewerkstelligt werden.
Die Isomerisierung eines 63-Isomeren einer 6-substituierten
Verbindung der Formel I insbesondere einer 63-Fluor- oder Chlorverbindung, (Verfahrensvariante g) kann durch Behandlung
mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie SaIzsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen
werden.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel VI in 6-Stellung (Verfahrensvariante h) kann in an sich bekannter Weise
durchgeführt werden. Ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel VI kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel,
wie einem N-Chloramid oder -imid (z.B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden [vgl. J. Am. Chem. 72,
4534 (1950)]. Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise
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dadurch vorgenommen, dass man ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel VI in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das
3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor [vgl. J. Am. Chem. Soc. 8^, 1230 (I960)]; mit einem N-Chlorimid [vgl. J. Am. Chem.
Soc. £2, 1230 (1960); 77.» 3827 (1955)] oder Perchlorylfluorid
[vgl. J. Am. Chem. Soc. 81., 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959,
1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit
in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen LO Isomerengemische, d.h. Gemische von 6a- und 6/3-Halogensteroiden
gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Acylierung einer lift-und/oder 17a-Hydroxygruppe (Verfahrensvariante
i) kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch
.5 Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
Pyridin oder Triäthylamin, und eines geeigneten Katalysators, wie p-Dimethylaminopyridin, oder in Gegenwart eines starken
Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden.
!0 Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige
organische Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, in Betracht. Arbeitet man in basischem Milieu in Gegenwart von p-Dimethylaminopyridin, so kann die lli-Hydroxygruppe
!5 selektiv neben der 17a-Hydroxygruppe acyliert werden.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel VIII (Verfahrensvariante
j) kann nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxyd (z.B.
Jones'Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxyd/Dicyclohexylcarbodiimid
(wobei das primär erhaltene
5 4
Δ -3-Keton anschliessend zum Δ -3-Keton isomerisiert werden
muss) ; oder mittels Pyridin/SO., vorgenommen werden.
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Zur Durchführung der Verfahrensvariante k) werden zunächst die Ketogruppe der Verbindung IX in 3- und 20-Stellung
geschützt, z.B. als Semicarbazon. Die 3-Ketogruppe kann, falls ei
1,2-Doppelbindung anwesend ist, auch durch Bildung eines
Enamins geschützt werden. Die Schutzgruppen können durch
1 4 saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein Δ ' -3-Keton kann
auch mit einem sek. Amiη in Gegenwart von TiCl4 in ein Δ ' ' 3-Enamin
überführt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Netallhydriden,
wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Die Oxydation der 17(20)-Doppelbindung einer Verbindung
der Formel X (Verfahrensvariante 1) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Amin-N-oxyd-peroxyd in
tert.-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären
Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxid-peroxid
und das Triäthylaminoxid-peroxid. Andererseits kann man mit Oxydationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17,20-Glycol
oxydieren und letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxydieren.
Die Methylierung gemäss Verfahrensvariante m) kann z.B.
dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Ausgangsverbindung der Formel VI in einen 3-Enoläther überführt (z.B. durch Behandlung
mit einem Orthoameisensäureester, wie Aethyl-orthoformiat, in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure,
gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols; oder durch Behandlung der Ausgangsverbindung VI mit einem Dialkoxypropan,
z.B. 2,2-Dimethoxypropan in Methanol-Dimethylformamid
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) und den Enoläther mit einem Tetrahalomethan, z.B. CBr4, CCl2BR3 oder CCl3Br zum
Trlhalomethyl-Δ -3-keton umsetzt. Das Trihalomethyl-Δ -3-keton
4 kann mit Basen wie Collidin zum Dihalomethylen-Δ -3-keton
dehydrohalogeniert werden, das wiederum durch katalytische
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Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. mit einem Pd/SrCO.,-
4 J
Katalysator in das 6a-Methyl-A -3-keton übergeführt werden kann,
Eine andere Methylierungsmethode besteht darin, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel VI, wie oben beschrieben,
in einen 3-Enoläther überführt und diesen in an sich bekannter Weise zu einem entsprechenden 6-Formylderivat umsetzt,
die Formylgruppe mit Natriumborhydrid zur Hydroxymethylgruppe
reduziert und das Reaktionsprodukt schliesslich unter Spaltung des Enoläthers dehydratisiert, wobei ein D-Homos te ro i'd
der Formel
17a
VII
in der R9, R11 und R
die
oben genannten Bedeutungen haben, erhalten wird.
Solche 6-Methylen-Zwischenprodukte können auch durch
Ueberführung von 1,2-gesättigten Verbindungen VI in ein 3-Enamin,
z.B. das 3-Pyrrolidinium-enamin, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd und Wasserabspaltung mittels Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure
hergestellt werden. Die so erhaltenen 6-Methylen-D-homosteroide der Formel VII können in an sich bekannter
Weise katalytisch, d.h. mittels der bekannten Hydrierungskatalysatoren zu den entsprechenden 6-Methylverbindungen
hydriert werden.
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-W-
Die Hydratation gemäss Verfahrensvariante η) kann in
Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie p-Toluolsulfonamid-Quecksilber,
oder mit Quecksilbersalzen aktivierten sauren Ionenaustauschern vorgenommen werden.
Ein gesättigtes D-Homosteroid der Formel XII kann in 4-Stellung oder 1,4-Stellung durch Bromierung und nachfolgende
Dehydrobromierung dehydriert werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben
sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel I z.B. zur Behandlung entzündlicher
Erkrankungen, wie Ekzemen Verwendung finden.
Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0% eines D-Homosteroids der Formel I enthalten. Die
tägliche Dosis kann zwischen 0,05 bis 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung
schwanken. Der Anteil an aktivem D-Homosteroid der Formel I in topischen Präparaten liegt im allgemeinen im Bereich von 0,0001
bis 5 Gew.%, vorteilhafterweise im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25%.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischer oder anorganischen
inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Salben oder
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenen-
809811/0712
falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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100 mg 110, 17a-Acetoxy-D-homopregn-4-en-20-in-3-on und 2OO mg Quecksilber p-toluolsulfonamid wurden in 5 ml
Alkohol 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Chromatograhie des Rückstandes an Kieselgel gab llß, ^a-Diacetoxy-D-homopregn^-en- 3,20-dion,
UV: ε242 = 16250
NMR: Signale bei
δ = 1,08 ppm (S) 3H ?
NMR: Signale bei
δ = 1,08 ppm (S) 3H ?
| 1,24 " | (S) | 3Hj | 18-Me, 19-Me |
| 2,02 " | (S) | 3H1 | -COCH3 und |
| 2,09 " | (S) | ||
| 2,13 H | (S) | 3h/ | 2X-OOCCH3 |
| 5,47 " | (m) | IH | Hlxeq |
| 5,7O " | (m) | IH | H4 |
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
werden:
3ß,llß,17a-Trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-in wird nach
Oppenauer zu llß,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-20-in-3-on
oxidiert und dieses anschliessend in Essigsäureanhydrid und Essigsäure in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure
zum ll3,17a-Diacetoxy-D-homopregn-4-en-20-in-3-on umgesetzt.
1 g ll/3-Acetoxy-6a-f luoro-D-homopregna-4,17a (20) -dien-3-on,
22 ml t-Butanol, 1,5 ml Pyridin, 4,3 mg Osmiumtetroxid und 5,3 ml N-Methylmorpholinoxid-wasserstoffperoxidlösung
(L.Fieser, M.Fieser, Reagents for Organic Synthesis 690 (1967))
wurden bei 25° gerühx±Q .Nach 24 Stunden wurden 2,5 mg
Osmiumtetroxid und 3,0 ml N-Methylmorpholinoxid-wasserstoffperoxidlösung
zugefügt. Nach weiteren 24 Stunden wurden unter Rühren 20 ml 2N Salzsäure 1,5 g Thioharnstoff sowie 50 ml
Methylenchlorid zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab ll0-Acetoxy-6ct-f luoro-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion
Smp. 2O2-2O3°C. UV: E234 = 15900, [a]ß = +98°
(in Dioxan, c = 0,1%).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
ll3-Hydroxy-D-homopregna-4,17a(20)-dien-3-on wird in
Aether und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure zum 3,110-Diacetoxy-D-homopregna-3,5,17a(2O)-trien umgesetzt
Durch Behandlung mit Perchlorylfluorid und anschliessende Isomerisierung erhält man daraus ll3-Acetoxy-6a-fluoro-D-homopregna-4,17a(20)-dien-3-on.
400 mg 113,^a-Diacetoxy-Sö-hydroxy-D-homopregn-S-en-20-on
wurden in 5 ml Cyclohexanon und 30 ml Toluol zum Sieden erhitzt. 5 ml wurden abdestilliert. Nach Zugabe von
600 mg Aluminium-tritert.butylat wurde während 6 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde
auf 2N Salzsäure gegossen und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Kochsalzlösung neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel
gab 110,17a-Diacetoxy-D-homopregn-4-en-3,2O-dion, das mit
dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
30,llß-Dihydroxy-D-homoandrost-S-en-lTa-on werden mit
Aethinylmagnesiumbromid in THF am Rückfluss umgesetzt.
Chromatographische Reinigung des Reaktionsgemisches gibt 17aß-aethinyl-30, 11/3,17aa-trihydroxy-D-homoandrost-5-en
Smp. 232-234°C, [a]D = -77° (c = 0,1% in Dioxan).
Daraus erhält man mit Quecksilber-p-Toluolsulfonamid
in siedendem Alkohol 30,llß,17a-Trihydroxy-D-homopregn-5-
en-20-on, Smp. 244-247°C [a]ß -101° (c = 0,1% in Dioxan).
Dieses wird mit Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge Perchlorsäure in Essigester zum 30,110,17a-Triacetoxy-D-homopregn-5-en-20-on
umgesetzt. Daraus erhält man durch partielle Verseifung mit Kaliumcarbonat in Methanol 110, ^a-Diacetoxy-SO-hydroxy-D-homopregn-S-en^O-on.
4,9 g 9-Fluoro-ll0,17a-dihydroxy-21-iodo-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
80 ml Aether, 80 ml Benzol, 40 ml Wasser und 40 ml gesättigte Natriumhydrogensulfitlösung wurden
bei 25°C während 30 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit Essigester verdünnt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen
wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Filtration
an Kieselgel und Kristallisation aus Aceton-Hexan gab 9-Fluoro-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
329
Smp. 268-269°C, UV: e.,,Q = 15200, [α] = +67° (in Methanol,
c = 0,1%).
Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden, indem man 9-Fluoro-D-homoprednisolon, Smp. 241-246°C, talD +101
(c = 0,1% in Dioxan), UV: ε238 = 14540, durch Umsetzen mit
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Methansulfonylchlorid in Pyridin ins 9-Fluoro-llß,17adihydroxy-21-methansulfonyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
überführt und dieses mit Natriumiodid in Aceton zum 9-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-21-iodo-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
umsetzt. Smp. 190°C (Zersetzung), [α] = +118° (in Dioxan, c = 0,1%), UV: C338 = 15750.
Auf analoge Weise erhält man
aus 6a-Fluoro-ll3,17a-dihydroxy-21-jodo-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 175-177°, UV: E343 = 15830, [a]D = +121° (c = 0,1% in Dioxan)
das 6a-Fluoro-ll/3,17a-dihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, 2O-dion,
Smp. 183-184°,
(c = 0,1% in Dioxan)
dion, Smp. 183-184°, UV: C343 = 14400, [a]D = +56°
aus 6α, 9-Dif luoro-llß, ^a-dihydroxy^l-iodo-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
Smp. 189-190°, UV: ε338 = 16750, [a]D = +115° (c = 0,1% in Dioxan)
das 6α,9-Difluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 230-231°, UV: C338 = 16000, [a]D = +57°
(c = 0,1% in Dioxan).
60 mg 9,llß-Epoxy-17a-hydroxy-D-homo-9ß-pregna-l,4-dien-3,20-dion
wurden in 1,5 ml Eisessig und 0,15 ml 37%iger Salzsäure 15 Minuten bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen
wurden zweimal mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus Aceton erhielt man 9-Chloro-llß,
17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion vom Smp. 265-270°
(Zers.); UV: C340 = 15080, [a]D = +94° (DMSO, c = 0,1%).
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340 mg ^a-Hydroxy-D-homopregna-l^, 9 (11)-trien-3, 20-dion
und 330 mg N-Chlorsuccinimid wurden in 3,5 ml einer Lösung aus 1 Teil Harnstoff und 1 Teil Fluorwasserstoff 6 Stunden bei
25 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Phasen wurden zweimal mit verdünnter Kochsalzlösung, welche 1% Natriumhydrogencarbonat und 1% Natriumsulfit enthielt,
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an
Kieselgel gab 9-Chloro-llß-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 296-297°, [a]D = +85° (Dioxan, c = 0,1%),
UV: ε238 = 15870.
1OO mg 9, llß-Epoxy-^a-hydroxy-D-homo^ß-pregna-l, 4-dien-3,20-dion
wurden in 2 ml einer Lösung von 1 Teil Harnstoff und 1,3 Teilen Fluorwasserstoff 1 Stunde bei 25 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid wie üblich extrahiert. Chromatographie des Rohproduktes
an Kieselgel gab 9-Fluoro-113,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
vom Smp. 268-269°. UV: C339 = 15200,
[a]D = +67° (c = 0,1% in Methanol).
Das Ausgangsmaterial, 9,110-Epoxy-17a-hydroxy-D-homo-90-pregna-l,4-dien-3,2O-dion,
Smp. 179-180°, UV: ε248 = 16060,
[α] = -15 (c = 0,1% in Dioxan), erhält man aus 9-Bromo-ll0,
17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dien und Kaliumacetat in Alkohol nach mehrstündigem Erhitzen zum Rückfluss.
170 mg 17a-Hydroxy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion
und 130 mg N-Bromacetamid wurden in 8,2 ml Dioxan und 1,65 ml Wasser mit 0,84 ml lO%iger Perchlorsäure versetzt. Nach
15 Minuten wurden 435 mg Natriumsulfit zugegeben und das
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- 29- -
Reaktionsgemisch mit Wasser und viel Methylenchlorid verdünnt.
Die wässerige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösungen wurden zweimal mit verdünnter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 9-Bromo-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
schmolz bei 215° unter Zersetzung. UV: ε242 = 14050, [a]D = +91° (DMSO, c = 0,09%).
Das Ausgangsmaterial, 17a-Hydroxy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion,
Smp. 190-191°, UV: S339 = 15500, [α] = -80°
(c = 0,1% in Dioxan), erhält man aus 110,17a-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
beim Umsetzen mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Pyridin und DMF.
1 g 9-Fluoro-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
375 mg 4-Dimethylamino-pyridin, 5 ml Triäthylamin und 5 ml Propionsäureanhydrid wurden 2 Stunden bei 25 unter
Argon gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde 10 Minuten gerührt, danach auf 2N Salzsäure gegossen und dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab 9-Fluoro-17a-hydroxy-ll0-propionyloxy-D-homopregna-l,4-
dien-3,20-dion, Smp. 201-202°, UV: e_,fl = 15500, [α] = +93°
(Dioxan, c = 0,1%).
Beispiel 10 30
490 mg 9-Fluoro-17a-hydroxy-ll0-propionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
wurden in 5 ml Buttersäure und 2 ml Trifluoressigsaureanhydrid 4 1/2 Stunden bei 40° gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 5%iges wässeriges Pyridin gegossen, nach 10 Minuten mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und verdünnter Kochsalzlösung neutral
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-Vt-
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab 17a-Butyryloxy-9-fluoro-llßpropionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
vom Smp. 199-200°, UV: e238 = 16550, [a]D = +71° (Dioxan, c = 0,1%).
In analoger Weise erhält man:
aus 9-Chloro-llß-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
das 17a-Butyryloxy- f-chloro-llß-fluoro-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
Smp. 170-171°, UV: ε238 = 15750,
[a]D - +43° (Dioxan, c = 0,1%).
Beispiel 11 15
1 g 6a-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion und 660 mg Selendioxid wurden in 50 ml t-Butanol und
0,5 ml Eisessig 24 Stunden unter Argon am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung,
verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wurde neben
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 6a-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 183-184°C, UV: E342 = 14400,
[a]D + 56° (in Dioxan, c = 0,1%).
Beispiel 12 30
40 mg llß,17a-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 15 mg 4-(Dimethylamine)-pyridin, 0,2 ml Triäthylamin und 0,2 ml
ButterSäureanhydrid wurden 2 Stunden bei 25° unter Argon gerührt.
Nach Zugabe von 0,2 ml Wasser wurde 10 Minuten gerührt,
danach auf 2N Salzsäure gegossen und dreimal mit CH2Cl3 extrahiert.
Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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- VS -
Präparative Dünnschichtchromatographie gab nichtkristallines l^-Butyryloxy-^a-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion.
UV: ε 242 = 14000.
NMR 1,21 ppm S 3H
NMR 1,21 ppm S 3H
1,37 " S 3H J Me' Me
5,50 " m IH HaH.
5,50 " m IH HaH.
Ig 110,17a-Diacetoxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion wurde in
10 ml Orthoameisensäure-äthylester und 10 ml abs. Alkohol gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 1 ml Alkohol versetzt.
Nach 10 Minuten wurden 2 Tropfen Pyridin zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Das rohe 3-Aethoxy-110,17a-dihydroxy-D-homopregna-3,5-dien-20-on
wurde in 40 ml DMF und 4 ml Wasser solange mit Perchlorylfluorid begast bis
im Dünnschichtchromatogramm kein Enoläther mehr nachweisbar
war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand, ein Gemisch der beiden isomeren 110,17a-Diacetoxy-6-fluoro-D-homopregn-4-en-3,20-dione,
in lOO ml Eisessig und 1 ml 33% Bromwasserstoff in Eisessig 30 Minuten bei 25° stehengelassen.
Nach Zugabe von 5 ml Pyridin wurde im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel gab
110,17a-Diacetoxy-6a-fluoro-D-homopregn-4-en-3,20-dion, Smp.
236-237°C, [a]n = +25° (c = 0,1% in Dioxan), UV: ε_,- = 16100.
1,1 g 110,17a-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
wurden in 6,2 ml Pyridin und 0,474 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei -10° gelöst und 50 Minuten bei 0° unter Argon gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen
wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
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Natriumchloridlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Chromatographie an Kieselgel gab reines nichtkristallines 17a-Hydroxy-llß-trifluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion.
UV: C239 = 142OO, [a]ß = +84° (c = 0,1% in Dioxan).
1,2 g 17a-Hydroxy-ll/3-trifluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
wurden in einem Gemisch von 12 ml Buttersäure und 4,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 4 Stunden bei
50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf wässeriges Pyridin gegossen, 10 Minuten gerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert und
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel
gab reines 17a-Butyryloxy-llß-trifluoracetoxy-D-homopregnal,4-dien-3f20-dion
als Schaum. UV: ε24ο = 139ΟΟ, [α]β = +41°
(Dioxan, c = O,l%).
1,1 g 17a-Butyryloxy-110-trifluoracetoxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
wurden in 55 ml Methanol und 4,2 ml Wasser mit 4,2 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt
und 48 Stunden bei 25 gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen.
Die Methylenchloridlösung wurde mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt
17a-Butyryloxy-ll/3-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion als
DC-reinen Schaum. UV: C344 = 13940, [a]D = +22° (Dioxan, c =
0,1%).
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Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 14-16 wurden
In Analogie zu Beispiel 14-16 wurden
aus
dion
das 17a-Butyryloxy-9-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 187-188°, UV: ^2\Q = 14oo°'
[a]D = +13° (Dioxan, c = 0,1%)
aus 6a,9-Difluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-
3,20-dion
das 17a-Butyryloxy-6a,9-difluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-
das 17a-Butyryloxy-6a,9-difluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-
l,4-dien-3,20-dion, Smp. 224-225°, UV: C338 = 164OO,
[a]D = +14° (c = 0,1% in Dioxan)
erhalten.
Beispiel 18
20
20
In Analogie zu Beispiel 14-16 wurde
aus 6a-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
das 17a-Butyryloxy-6a-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 168-169°, UV: G343 = 166OO,
[a]D = +13° (Dioxan, c = 0,1%)
erhalten.
30
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Wird an Stelle der im Beispiel 15 verwendeten Buttersäure die Essigsäure, Propionsäure bzw. Valeriansäure verwendet, so
erhält man analog zu Beispiel 14-16
aus 9-Fluoro-ll0,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
das 17a-Acetoxy-9-fluoro-110-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 232-233°, UV: ε,7Ο = 13900, [a]D = +29°
(c = O,l% in Dioxan)
das 9-Fluoro-ll0-hydroxy-17a-propionyloxy-D-homopregna-1,4-
dien-3,20-dion, Smp. 204-205°, UV: ε238 = 15100, [α]β =
+23° (c = 0,1% in Dioxan)
bzw. das 9-Fluoro-ll0-hydroxy-17a-valeroyloxy-D-homopregna-
bzw. das 9-Fluoro-ll0-hydroxy-17a-valeroyloxy-D-homopregna-
239
l,4-dien-3,20-dion, Smp. 144-146°, UV: εο,α = 154ΟΟ,
[a]D = +17° (c = 0,1% in Dioxan).
300 mg llß, ^a-Dihydroxy-o-methylen-D-homopregn^-en-S,20
dion, 150 mg Palladiumkohle (5%), 1,5 ml Cyclohexen und 15 ml Aethanol wurden 8 1/2 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht.
Das Gemisch wurde auf 25° gekühlt, mit O,75 ml 25%iger Salzsäure
versetzt und 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Chromatographie an
Kieselgel gab 110, ^a-Dihydroxy-ea-methyl-D-homopregn^-en-
3,20-dion, Smp 223-225°, UV: C343 = 141ΟΟ, [a]D = +46° (c
O,l% in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
113,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion wird in
siedendem Methanol mit Pyrrolidin zum ll0,17a-Dihydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)-D-homopregna-3,5-dien-20-on
umgesetzt. Daraus erhält man durch Reaktion mit Formalin in Benzol und Methanol das 110, ^a-Dihydroxy-öO-hydroxy-methyl-D-homopregn^-en-S, 20-dion.
Behandlung mit Salzsäure in Dioxan gibt Il0,17a-Dihydroxy-
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6-methylen-D-homopregn-4-en-3,20-dion.
Beispiel 21
Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei
120 im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Corn steep liquor, 1% Sojapuder und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2,
enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380) beimpft und 72 Stunden bei 30° auf einem Rotationsschüttler
geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein
20 1-Fermenter aus rostfreiem Stahl, der 15 1 eines bei 121°
und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5% Stärkezucker und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2,
enthält, beimpft. Unter Zugabe eines Siliconöls (Silicon SH)
als Antischaummittel wird bei 29° unter Belüftung (10 l/Min) 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert.
1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep
liquor, 1,25% Sojapuder und 0,005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet· Nach 12 Stunden wird eine
Lösung von 4 g 17aa-Acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in
100 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 52 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon
ausgerührt und der Extrakt bei 50 Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des
Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und durch Säulenchromatographie an Silicagel (Gradientenelution: Hexan + Hexan/
Essigester 1 + (1/1)) von unumgewandelten Ausgangsmaterial abgetrennt.
Das 17aa-Acetoxy-110-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,2O-
dion wurde aus Isopropyläther umkristallisiert; Fp. 234/235-237°, ε242 = 16700.
Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5% Pepton,
1,2% Corn steep und 0,2% MgSO4, eingestellt auf pH 6,5, ent-
809811/0712
hält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC 13805) beimpft und 24 Stunden bei 30° geschüttelt. Mit
dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Fermenter aus rostfreiem Stahl, der 15 1 eines bei 121° und 1,J, atü sterilisierten
flüssigen Nährmediums aus 0,2% Hefeextrakt, 1% Corn steep liquor und 0,1% Stärkezucker, eingestellt auf pH 7,0, enthält,
beimpft. Unter Zugabe eines Siliconöls (Silicon SH) als Antischaummittel wird bei 29° unter Belüftung und Rühren germiniert.
Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 1,6 g 17aa-Acetoxy-ll/3-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion
in 50 ml Dimethylformamid zu. Nach 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 ml Methylisobutylketon
extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen
und aus Aceton-Diisopropyläther in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert, und man erhält 17aa-Acetoxy-ll0-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 218/
219-220° und εο,. = 15100.
244
244
Die D-Homosteroide der Formel I1 können z.B. in Salben
wie folgt eingearbeitet werden:
D-Homosteroid 0,01-1 Gew.%
flüssiges Paraffin 10,0 Gew.% weisses weiches Paraffin zur
Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit etwa flüssigem Paraffin in der Kugelmühle vermählen, bis eine Teilchengrösse von weniger als 5 μ
erreicht ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült. Die Suspension
wird zu dem geschmolzenen farblosen weichen Paraffin bei 50° hinzugegeben und gerührt, bis die Masse kalt ist, wobei man eine
homogene Salbe enthält.
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Claims (14)
1) die 17a(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der allgemeinen
Formel ~u
yH3
CH
11 H3C
R6 zur Hydroxyketongruppierung oxydiert, oder
m) ein D-Homosteroid der Formel VI in 6-Stellung methyliert,
oder
n) die 170-Äethinylgruppe in einem D-Homosteroid der
Formel
R6
zur Acety!gruppe umwandelt, oder
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ο)
ein D-Homosteroid der Formel
R11 H3C I 17a
in 4-Stellung dehydriert,
6 9 11 wobei in den obigen Formeln R , R , R ,
R a und die punktierte 1,2-Bindung die
angegebene Bedeutung haben, und R stoff oder Methyl darstellt.
611
Wasser-
2. Verfahren nach Anspruch an D-H
Hydroxy ist.
Hydroxy ist.
1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt,
g
in denen R Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
in denen R Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1- 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I
herstellt.
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5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
,111
171a
.61
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
91 Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom; R a Hydroxy oder Acyloxy und R
Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder Chlor bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die
Ordnungszahl von R < R sein soll; und wobei die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative
C-C-Bindung darstellt, mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
JH3
CO
,17a
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in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung; R Wasserstoff, Fluor,
Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder
Chlor und R Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die Ordnungs-
11 9
zahl von R < R sein soll und, falls in einer 11,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in einer 11,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor ο
darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll,
zahl von R < R sein soll und, falls in einer 11,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in einer 11,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor ο
darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll,
mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit entzündungshenunender Wirkung, dadurch
gekennzeichnet, dass man 11/3,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,
20-dion, 11/3,17a-Dihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion
oder 6a-Fluor-ll/3,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion mit
einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.
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-IfS-
8. Pharmazeutisches Präparat mit entzündungshemmender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
der Formel
r R171 a
.61
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
91
Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R a Hydroxy oder Acyloxy und R Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder Chlor bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die Ordnungszahl von R < R sein soll; und wobei die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung darstellt.
Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R a Hydroxy oder Acyloxy und R Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder Chlor bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die Ordnungszahl von R < R sein soll; und wobei die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung darstellt.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 mit entzündungshemmender
Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel
CH3
CO
,11
17a
R6
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in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung; R Wasserstoff, Fluor,
ο Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder
Chlor und R Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die Ordnungs-
11 zahl von R < R sein soll und, falls in einer 11,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in
einer 11,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor
9 darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll.
10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 mit entzündungshemmender
Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 11/3,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion, llii,17a-Dihydroxy-D-homopregna-1,
4-dien-3,20-dion oder 6a-Fluor-ll/3, 17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion.
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-Homosteroide der Formel
R6
in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung; R Wasserstoff, Fluor,
Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R Hydroxy, Acyloxy, Fluor oder
Chlor und R a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei bei 9,11-Dihalogenverbindungen die Ordnungs-
zahl von R
sein soll und, falls in einer
11,17a-Dihydroxyverbindung R Wasserstoff oder in
einer ll,17a-Dihydroxy-4-enverbindung R Fluor
9
darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll.
darstellt, R Fluor, Chlor oder Brom sein soll.
12. D-Homosteroide gemäss Anspruch 11, in denen R Hydroxy
ist.
13. D-Homosteroide gemäss Anspruch 11 oder 12, in denen R"
Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist.
14. D-Homosteroide gemäss den Ansprüchen 11-13, die in 1,2-Stellung ungesättigt sind.
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