DE2646994A1 - Neue steroide - Google Patents
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Description
Patentanwälte
Dr Fr?-nz Lederer
Dip!.-!ng.R«F.Meyer
8000 München 80' Uucile-Grahn-SU. 22, TeU (089) 4729«
1 8. Okt. 1976 2646994
RAN 4104/142
Neue Steroide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue D-Homosteroide
der Formel
R6
2 6
worin R Wasserstoff oder Chlor; R Wasser-
stoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R Wasser-
21
stoff, Hydroxy oder Acyloxy und R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder einen
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Sulfat- oder Phosphatrest, oder den Rest einer Di- oder-Tricairbonsäure, gegebenenfalls in Form
eines wasserlöslichen Salzes, darstellen.
Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten
aliphatischen Monocarbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure
mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-,
Butter-, Capron-, Oenanth-, Undecylen-, OeI-, Cyclopentylpropion-,
Cyclohexylpropion-, Phenylessig- und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C, --Alkanoylgruppen. Ein Rest einer
Di- oder Tricarbonsäure kann sich z.B. ableiten von der Oxal-,
Malon-, Bernstein-, Fumar-, Aepfel-, Wein- oder Zitronensäure,
vorzugsweise von der Bernsteinsäure. Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkalisalze wie Na-,
K- oder Ammoniumsalze in Frage.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I
6 9
sind diejenigen, in denen R Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff
oder Fluor, R a Hydroxy oder C-, --Alkanoyloxy und R
Hydroxy, C, g-Alkanoyloxy oder Halogen darstellen.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:
6a-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
.
6cc-Fluoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3,11,20-trion,
trion,
6a-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4
dien-3,ll,20-trionf
6a,9-Difluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien
3,11,20-trion,
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9-Fluoro-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregnä-l/4-dien-3,11,20-trion,
9-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
9-Bromo-17af 21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3/11,20-trion,
9-Chloro-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-ihomopregna-l, 4-dien-3,11,20-trion,
9-Bromo-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
9-Chloro-6a-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
9-Bromo-6a-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
21-Hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
9-Fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
ea-Fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
21-Hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
6a,9-Difluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
9-Fluoro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-6a-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,ll,20-trion,
2-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-17a,21-dihydroxy-6α-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-6ct, 9-dif luoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
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2-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-6α-Inethyl-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-21-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-6a-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-9-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-6a,9-difluoro-21-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-9-fluoro-21-hydroxy-6α-methyl-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
sowie deren 17a- und/oder 21-Ester der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Bernsteinsäure,
Phosphorsäure und Schwefelsäure bzw. deren Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
2 ^l-Dichloro-lTa-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
21-Chloro-lVa-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion
,
21-Chloro-6a-fluoro-lTa-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
21-Chloro-17a-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
21-Chloro-9-fluoro-17 a-hydroxy-2-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
2,21-Dichloro-6a,9-difluoro-17a-hydroxy-D-homopregnal,4-dien-3,11,20-trion
und deren 17a-propionate, Acetate, Butyrate und Valerianate.
17a,21-Diacetoxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
17a,21-Dipropionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
17a,21-Dibutyryloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-triont
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D-Homoprednison-21-sulfat, D-Homoprednison-21-phosphat,
Natrium-D-homoprednison-21-sulfat,
Kalium-D-homoprednison-21-phosphat,
trion,
17 a, 21-Dibutyryloxy-9 - fluoro-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
9-Fluoro-17a,21-divaleryloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
9-Fluoro-D-homoprednison-21-sulfat/
9-Fluoro-D-homoprednison-21-phosphat,
g-Fluoro-D-homoprednison-^l-hemisuccinat,
Ammonium 9-fluoro-D-homoprednison-21-sulfatf
Kalium 9~fluoro-D-homoprednison-21-phosphat, Natrium g-fluoro-D-homoprednison^l-hemisuccinat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise
in einem D-Homosteroid der Formel
HO
CH9-R210
c=o
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worin R Wasserstoff, Halogen oder Acyloxy darstellt und R , R , R und Rx/£l
die oben angegebenen Bedeutungen haben, die 11-Hydroxygruppe oxydiert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
CH0-R
I 2
c=ro
17a
worin R6, R9, R17a und R21 die oben
angegebenen Bedeutungen haben, in 2-Stellung chloriert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
worin R6, R9, R17a und R21 die oben
genannten Bedeutungen haben,
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in 1,2-Stellung dehydriert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
worin R , R , R und R a die oben genannten
211 Bedeutungen haben und R Wasserstoff
oder Hydroxy darstellt, in 21-Stellung halogeniert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
17a
VI
worin R2, R6, R9 und R17a die oben genannten
Bedeutungen haben und R Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Dijodmethyl darstellt,
mit einem Acylierungsmittel behandelt, oder
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- r-
,20
f) in einem D-Homosteroid der Formel VI die Gruppe r"^ in
eine Gruppe -CH2-R überführt, worin R ein Sulfat- oder Phosphatrest
ist, oder
g) eine Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I,
mindeste
verseift, oder
verseift, oder
in dem mindestens einer der Reste R a und R Acyloxy ist,
h)
Formel
Formel
die 17a(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der
-R21
worin R , R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben,
zur Hydroxyketongruppierung oxydiert.
zur Hydroxyketongruppierung oxydiert.
Die Oxydation der 11-Hydroxygruppe in einer Verbindung
II (Verfahrensvariante a) kann z.B. mittels CrO3/Eisessig oder
CrO3/Pyridin oder Jones1 Reagens vorgenommen werden.
Die Chlorierung eines D-Homosteroids der Formel III (Verfahrensvariante b) kann z.B. durch Behandlung mit Chlor,
insbesondere einer Lösung von Chlor in Eisessig oder Propionsäure, und anschliessender Dehydrochlorierung, z.B. mit einer
organischen Base, wie Pyridin, Collidin oder Dimethylanilin, ' vorgenommen werden.
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Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel IV
(Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln
wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon,
Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung
sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B.
B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas,
z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia,
z.B. N. opaca ATCC 4276.
Die Halogenierung eines D-Homosteroids der Formel V in
21-Stellung (Verfahrensvariante d) kann dadurch erfolgen, dass
211 man eine solche Verbindung, in der R Wasserstoff ist,
4 gewünschtenfalls unter Schutz eines 3-Keto-A - bzw. eines 3-
1 4
Keto-Δ ' -systems, beispielsweise in Form eines 3-Enaminiumsalzes wie eines 3-Pyrrolidinium-enamins, in saurer Lösung mit elementarem Chlor, Brom oder Jod umsetzt. Die Halogenierung kann aber auch, ausgehend von einer Verbindung mit einer OH-Funktion in 21-Stellung, geeigneterweise über das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhalogenid, wie NaF, NaCl oder LiCl, oder mit Tetrachlorkohlenstoff in Tripheny!phosphin/ Dimethylformamid erfolgen.
Keto-Δ ' -systems, beispielsweise in Form eines 3-Enaminiumsalzes wie eines 3-Pyrrolidinium-enamins, in saurer Lösung mit elementarem Chlor, Brom oder Jod umsetzt. Die Halogenierung kann aber auch, ausgehend von einer Verbindung mit einer OH-Funktion in 21-Stellung, geeigneterweise über das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhalogenid, wie NaF, NaCl oder LiCl, oder mit Tetrachlorkohlenstoff in Tripheny!phosphin/ Dimethylformamid erfolgen.
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a- und/oder 21-Stellung eines D-Homosteroids der Formel VI (Verfahrensweise
e) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder -anhydrid,
z.B. Acetylchlorid oder Bernsteinsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
HClO4 oder HCl, vorgenommen.
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Die selektive Einführung einer Acylfunktion in 21-Stellung
kann durch Austausch eines 21-Halogenatoms in einer Verbindung
der Formel VI gegen eine Acyloxygruppe, beispielsweise durch
Erwärmen der Verbindung VI, in der R Halogenmethyl ist, mit einem entsprechenden Alkalimetall- oder Ammoniumacylat, in
Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure, z.B. mit Kaliumacetat
in Eisessig, erfolgen.
In einer speziellen Ausführungsform kann man eine Methylfunktion
in 20-Stellung zunächst in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Jod in eine Dijodmethylgruppe überführen und das
Reaktionsprodukt mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit Eisessig
in Gegenwart einer Base wie Diäthylamin umsetzen.
Die Einführung eines Phosphat- oder Sulfatrestes in 21-Stellung eines D-Homosteroids kann gemäss Verfahrensvariante f)
dadurch erfolgen, dass man in Analogie zu der unter e) beschriebenen Verfahrensvariante eine Verbindung der Formel VI
mit einem Phosphat oder Sulfat, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydrogenphosphat
oder -sulfat bzw* mit SO3 in Pyridin umsetzt.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel I (Verfahrensvariante g) kann in an sich bekannter Weise
z.B. mit wässrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung bewerkstelligt werden.
Die Oxydation der 17a(20)-Doppelbindung einer Verbindung
der Formel VII (Verfahrensvariante h) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Amin-N-oxyd-peroxyd in
tert.-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid
vorgenommen werden. Beispiele von tertiären Amin-N-oxyd-peroxyden sind das N-Methylmorpholin-N-oxyd-peroxyd und
das Triäthylaminoxyd-peroxyd. Andererseits kann man mit Oxydationsmitteln
wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17a,20-Glykol
oxydieren und letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxydieren.
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Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in
den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Verbindungen der Formeln V, VI und VII können aus entsprechenden, bekannten Verbindungen mit einer 11-Hydroxygruppe
durch Oxydation der letzteren in Analogie zur Verfahrensvariante a) hergestellt werden. Verbindungen der Formel II mit einer
1Ia-Hydroxygruppe können aus entsprechenden 11-unsubstituierten
Verbindungen mittels Mikroorganismen, die Steroide in lla-Stellung
hydroxylieren, erhalten werden»
Die Verbindungen der Formel I sind endokrin, insbesondere anti-inflammatorisch sehr wirksam. Die hohe Wirksamkeit
erscheint überraschend, nachdem bekannt war, dass das D-Homocortisonazetat nur 1/3 bis 1/2 der Hormonaktivität des Cortisonazetats
aufweist (J. Am. Chem. Soc. 80, 3398).
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale
Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi
arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form,
z.B. als Salben\ oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen,. Gegebenenfalls sind
sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Als Richtlinie für den Dosisbereich topischer Präparate kann etwa 0,01-1%, bei systemischen Präparaten etwa 0,1-10 mg
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pro Applikationseinheit gelten.
Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I
mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/
oder flüssigen Trägermaterialien, wie z.B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form
bringt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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1,2 g 21-Butyryloxy-lli3,17a-dihydroxy-D-homopregnal,4-dien-3,2O-dion
wurden in 110 ml Aceton bei 5° mit 0,9 ml Jones-Reagens versetzt und 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe
von 1 ml Methanol wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Eiswasser
aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösungen wurden mit
verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton
und Kristallisation der reinen Fraktionen aus
Methanol wurden 730 mg 21-Butyryloxy-17a-hydroxy-D-homopregnal,4-dien-3,ll,20-trion
erhalten. Smp. 120-122°, [ct]D = +140° (c = 0,109% Dioxan), UV: S339 = 13'5OO.
Analog wurden hergestellt:
aus 21-Acetoxy-llß , ^a-dihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion
das 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
Smp. 230-231° (Aceton-Hexan), [a]ß = +162° (c = 0,103% in Dioxan); UV e0QQ = 13'9OO
aus 21-Acetoxy-lla,17a-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-
1,4-dien-3,20-dion
das 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6α-methyl-D-homopregna-l,A-dien-3,ll,20-trion, Smp. 157-159° (Aceton-Hexan)
das 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6α-methyl-D-homopregna-l,A-dien-3,ll,20-trion, Smp. 157-159° (Aceton-Hexan)
aus 21-Acetoxy-9-f luoro-11/3,17a-dihydroxy-D-homopregna-
1,4-dien-3,20-dion
das 21-Acetoxy-9-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,ll,20-trion, Smp. 227°, [a]D = +142° (c = 0,101% in Dioxan), UV: ε — ,- = 15'3OO
das 21-Acetoxy-9-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,ll,20-trion, Smp. 227°, [a]D = +142° (c = 0,101% in Dioxan), UV: ε — ,- = 15'3OO
aus 9-Fluoro-llj3-hydroxy— 17a, 21-di (propionyloxy) -D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
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-illdas
9-Fluoro-17a,21-di(propionyloxy)-D-homopregna-1,4-dien-3,ll,20-trion,
Smp. 170-171° (Aceton-Hexan), UV: ε236 = 15'400, [a]D = +72° (c = 0,1% in MeOH)
aus 9-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20
dion,
das 9-Fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
Smp. 252-253°C, UV: E335 = 15'200,
[a]D = +92° (Dioxan, c = 0,1%)
aus 17a,21-Di(butyryloxy)-9-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregnal,4-dien-3,20-dion,
das 17a,21-Di(butyryloxy)-9-fluoro-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
Smp. 129-131°C, UV: ε235 = 15'600,
[a]D = +50° (Dioxan, c = 0,1%).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
11/3,17a, 21-Trihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion
wird in Pyridin mit Buttersäureanhydrid zum 21-Butyryloxy-11/3,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,
4-dien-3 ,20-dion umgesetzt, Smp. 244-246°C, UV: C343 = 14*380, [a]D = +111° (in Dioxan,
c = 0,1%).
500 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,11,20-trion
und 350 mg Selendioxyd wurden in 25 ml t-Butanol und 0,25 ml Essigsäure 40 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Das erhaltene OeI wurde in Essigester aufgenommen und nacheinander
mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung,
verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wurde getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab
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21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
Smp. 230-231°, [α]β = +162° (c = 0,103% in Dioxan), UV:
13'900.
830 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion
wurden in 25 ml Methanol unter Argon mit 550 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt und 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,5 ml Eisessig in 1,2 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Wasser
gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösungen mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Nach Filtration an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton kristallisierten aus Aceton-Hexan
540 mg 17a,2l-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion
vom Smp. 222-224°, [a]Q = +147° (c = 0,093% in Dioxan),
UV: ε239 = 13'700.
Analog wurde
aus 21-Acetoxy-9-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-
dien-3,11,20-trion
das 9-Fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion, Smp. 248-249°; [α]β = +137° (c = 0,103% in Methanol); UV: S335 = 15'45O
das 9-Fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion, Smp. 248-249°; [α]β = +137° (c = 0,103% in Methanol); UV: S335 = 15'45O
hergestellt.
a) 500 mg 17a,21-Dihydroxy-9-fluoro-D-homopregna-1,4-dien-3,ll,20-dion,
2,5 ml Tetrahydrofuran, 0,5 ml Orthopropionsäure-triäthylester
und 25 mg p-Toluolsulfonsäure wurden während 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
von 1 Tropfen Pyridin wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
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und eingedampft.
b) Der Rückstand, 9-Fluoro-3,ll,20-trioxo-D-homopregnal,4-dien-17a,21-ylen-äthylorthovalerat,
wurde in 5 ml Methanol mit 1 ml 2N wässriger Oxalsäure versetzt und 20 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und verdünnter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
c) Das so erhaltene rohe 9-Fluoro-21-hydroxy-17a-propionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion,
1 ml Propionsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eis wurde noch ca. 30
Minuten weitergerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, •mit 2N kalter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 9-Fluoro-17a,21-di-(propionyloxy)-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
wurde an Kieselgel gereinigt und aus Aceton-Hexan kristallisiert, Smp. 170-171°, UV: zn^a = 15*400, [a]Q = +72°
(c = 0,1% in Methanol).
420 mg 17a,21-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion
und lf5 g Triphenylphosphin wurden in 8 ml DMF und
1,5 ml Tetrachlorkohlenstoff 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen
und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kiesel gel gab 300 mg 21-Chloro-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion.
Smp. 233-234°, [a]Q = +175° (c = 0,103% in
Dioxan), UV: E339 = 14«950.
709817/1082
110 mg S-Fluoro-^a^l-dihydroxy-D-homopregna-l^-dien-3,11,20-trion
wurden in 10 ml Chloroform und 1 ml Propionsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 1/2
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Chloroformlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet, eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Aus Aether kristallisierten 54 mg 9-Fluoro-17ahydroxy-21-propionyloxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion.
Smp. 20'
15*350.
15*350.
Smp. 204-205°, [a]Q = +139° (c = 0,100% in Dioxan), UV:
Zu einer Lösung von 0,416 g 21-Acetoxy-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
in 10 ml Methylenchlorid und 5 ml Aether gab man bei 0° eine Lösung von 78 mg Chlor in 1 ml
Propionsäure und liess die Mischung 18 Stunden bei +4° stehen. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Aether-Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter, verdünnter NaHCO-j-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen,
mit Na3SO4 getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Das
Rohprodukt löste man in 2 ml Pyridin und liess die Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde die Reaktionslösung mit 40 ml Methylenchlorid versetzt und anschliessend
mit eiskalter 2N HCl, Wasser, NaHCO3-Lösung neutral gewaschen.
Die Methylenchlöridlosung wurde dann mit Na3SO4 getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,44 g Rohprodukt, das auf 25 g Silicagel chromatographiert wurde. Mit Aether-Hexan wurde
vorerst wenig reines 21-Acetoxy-2-chlor-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
vom Smp. 241-243° eluiert. Die nachfolgenden Fraktionen lieferten reines 21-Acetoxy-2-chlor-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,ll,20-trion,
Smp. 228-230 . UV: ε246 = 13"800, [a]D = +130° (c = 0,1 in Dioxan).
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0,5 g 17a-Hydroxy-21,21-dijod-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion
werden in 5 ml Aceton und 0,05 ml Wasser mit 0,5 g Dikaliumhydrogenphosphat und 0,03 ml 85%-iger Orthophosphorsäure
versetzt. Das Gemisch wird im Dunkeln während Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht. Dann werden 180 mg
Natriumbicarbonat in 2,5 ml Wasser zugegeben und das Aceton abgedampft. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure erhält man
D-Homoprednison-21-phosphat als amorphe Fällung. UV: £239 = 131OOO.
Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden indem man llj3,17a-Dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3 ,20-dion mit
Chromsäure in Aceton oxidiert und das dabei erhaltene 17a-Hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-trion (UV: ε?39 =
13'20O) in Methanol in Gegenwart von Calziumchlorid und Calziumcarbonat mit Jod umsetzt.
Eine Lösung von 1,5 g 9-Fluor-17acc,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
und 3,0 g Bernsteinsäureanhydrid in 30 ml Pyridin wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton-Hexan um. Man erhielt reines 9-Fluor-D-homoprednison-21-hemisuccinat;
UV: ε--,- = 151IOO.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der
Formel
2 6
worin R Wasserstoff oder Chlor; R Wasser-
stoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R a Wasser-
21
stoff, Hydroxy oder Acyloxy und R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder einen
Sulfat- oder Phosphatrest, oder den Rest einer Di- oder Tricarbonsäure, gegebenenfalls in Form
eines wasserlöslichen Salzes, darstellen,
dadurch gekennzeichnet, dass man
dadurch gekennzeichnet, dass man
in einem D-Homosteroid der Formel
HO
CZO
Ii
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- ν*
worin R Wasserstoff, Halogen oder Acyloxy darstellt und R2, R6, R9 und R17a
die oben angegebenen Bedeutungen haben, die 11-Hydroxygruppe oxydiert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
CH,-R
I 2
C=O
-.R
17a
c q -ι η-, ΟΙ
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in 2-Stellung chloriert, oder
ein D-Homosteroid der Formel
worin R6, R9, R17a und R21 die oben
genannten Bedeutungen haben, in 1,2-Stellung dehydriert, oder
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ein D-Homosteroid der Formel
CH2-R
17a
worin R , R , R und R a die oben genannten
211
Bedeutungen haben und R oder Hydroxy darstellt, in 21-Stellung halogeniert, oder
Wasserstoff
ein D-Homosteroid der Formel
Vl
R2,
9 17a
R und R die oben genannten
R und R die oben genannten
worin
Bedeutungen haben und R Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Dijodmethyl darstellt,
mit einem Acylierungsmittel behandelt, oder
,20
f) in einem D-Homosteroid der Formel VI die Gruppe R ~ in
eine Gruppe -CH2-R überführt, worin R ein Sulfat- oder Phosphatrest
ist, oder
709817/1062
g) eine Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I,
mindest« verseift, oder
in dem mindestens einer der Reste R a und R Acyloxy ist,
h)
Formel
Formel
die 17a(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der
-R 21
worin R , R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, zur Hydroxyketongruppierung oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R
9 17a
Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder Fluor, R
21 Hydroxy oder C, 7-Alkanoyloxy und R Hydroxy, C. fi-Alkanoyloxy
oder Halogen darstellen.
709817/1062
3. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit endokriner Wirkung,dadurch gekennzeichnet, dass man ein
D-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung
geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien
vermischt.
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4. Präparate mit endokriner Wikung gekennzeichnet, durch ein Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I gemäss
Definition in Anspruch 1.
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5· / D-Homosteroide der Formel
CH0 -
17a
2 6
worin R Wasserstoff oder Chlor; R Wasser-
stoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R a Wasser-
stoff. Hydroxy oder Acyloxy und R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder einen
Sulfat- oder Phosphatrest, oder den Rest einer Di- oder Tricarbonsäure, gegebenenfalls in Form
eines wasserlöslichen Salzes, darstellen.
6. D-Homosteroide der Formel I nach Anspruch 5, worin R
9 17a
Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder Fluor, R
21
Hydroxy oder C, .,-Alkanoyloxy und R Hydroxy, C.g-Alkanoyloxy oder Halogen darstellen.
Hydroxy oder C, .,-Alkanoyloxy und R Hydroxy, C.g-Alkanoyloxy oder Halogen darstellen.
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1366575A CH621132A5 (en) | 1975-10-22 | 1975-10-22 | Process for the preparation of D-homosteroids |
| CH976276 | 1976-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2646994A1 true DE2646994A1 (de) | 1977-04-28 |
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ID=25705283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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