DE2442615A1

DE2442615A1 - Neue d-homo-steroide

Info

Publication number: DE2442615A1
Application number: DE2442615A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Kerb; Robert Dr Nickolson; Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-09-04
Filing date: 1974-09-04
Publication date: 1976-03-18
Also published as: AU8421375A; BE833064A; JPS5154544A; NL7510430A; DK397375A; SE7509786L; GB1524241A; IE42049B1; IE42049L; DD123610A5; IL47988A0; FR2283672A1; ES440691A1; US4025563A

Description

Die Erfindung betrifft neue D-Homo-steroide und ein Verfahren· zu ihrer Herstellung. Die neuen D~Honio-steroide sind pharraakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere durch eine antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen und dariiberhinaus wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Substanzen.

Die neuen D-Homo-steroide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

die Bindtjng =l.^l^z. eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,'

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— 2 —

SCHERING AG

_— 2 — Gewerblicher Rechtsschutz

Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, oder - falls Y ein Chloratom darstellt - auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe _f

R₁ ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe,

R_p ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe und

R„ und Rr₁ eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, oder gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten.

Unter einer ß-Alkanoyloxymethylengruppe Z und einer Alkanoyloxygruppe R soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel der Ameisensäure, der Essigsaure, der Propionsäure, der Buttersäure oder der Capronsäure) ableitet.

Unter niederen Alkoxygruppen R_ und R, sollen vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 'i Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel die Methoxygruppe, die Athoxygruppe, die Propyloxygruppe oder die Butyloxygruppe) verstanden werden.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen D~Homo-steroide ist dadurch gekennzeichnet,

daß man in an sich bekannter Weise

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Gewerblicher Rechtsschulz

a) D-Homo-steroide der allgemeinen Formel II

CH=R_P

C=O

(II),

, X₁ Y, Z, R und R die gleiche Bedeutung wie

in Formel I besitzen und R_ eine in.eine Aldehydgruppe oder deren Acetale überführbare Gruppe darstellt, in die Aldehyde oder deren Acetale überführt, oder

1 k
b) zur Herstellung von Δ * -D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I dehydriert, oder

c) zui' Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Z in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethylengruppe und Y in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms,

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Gewerblicher Rechtsschutz

ein Epoxyd der allgemeinen Formel III

CHR₃R₇₄

(III),

worin =^z^=-~ , X, R-, R_p, R,. und R. die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, oder

d) zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel 1 mit Y in der Bedeutung eines Chloratoniß, an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CHR₃R₄

(IV),

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Gewerblicher Rechtsschutz

worin , X, R , R , R und R. die obengenannte Bedeutung

besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert

und gewünschtenfalls freie Hydroxygruppen verestert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, wie dies in der Deutschen Auslegeschrift 1. 257.1'jtO, in den deutschen Of fenle gungs Schriften 2.260.303 und 2.26'i.OO3 und in den US-Patentschriften 3-519.659 und 3·519·66θ beschrieben ist. Diesen Publikationen kann man auch entnehmen, welche Subs ti tu en ten R^ die Ausgangsvcrbinduxigci für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) tragen können«

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind und die am Bed spiel typischer Vertreter in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I herstellen:

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- O - Gewerblicher Recliisschulz

das llß-Hydroxy-3, 20-dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien~21-al „

das llß, 17aa-Dihydroxy-3t 20-dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien-21-al,

das 6a-Fluor-llß-hydroxy-3 j 20-dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien™ 21-al,

das 6α-Fluor-llß,17aα-dihydroxy-3 » 20-dioxo~D-homo-l,kprognadien-21-al,

das 9o!-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxo-D-homo-l, 4-j)regnadion.-21-al,

das 9a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy«3,20-dioxo-D-homo-l,kpregnadicn~21-'al,

das 9a-Chlor-llß-hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al,

das 9a-Chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-D-homO"l,4~ pregnadien-21-al,

das llß-Fluor-9«-chlor-3 s 20-dioxo-D-homo-l, '!»pregnadien-21-al,

das llß-Fluor-9a-chlor-17aa-hydroxy~3)20-dioxo-D-horao-1,4-pregnadien-21~al,

das 9«jllß-Dichlor-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al,

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SCi-ERiNGAG

Gewerblicher Rechtsschutz

das 9a, llß-Dichlor-17aa-hydrOxy~3, 20~dioxo-D~homo-l, *ipregnadien-21-al,

das llß-IIydroxy- 31 20-dioxo-6a-methyl~D-hoino~l, 4-pregnadien 21-al,

das llß, 17aa-Dihydroxy-3i 20~dioxo-6a-metliyl-D-homo--l, kpregn.adien-21-al,

das llß-Hydroxy-3 » 20-dioxo-6a', l'/cc-dimnthyl-D-homo-l, ''i-21-al,

das 11ß,17aα-Dihydroxy»3,20-dioxo-6α,^a-dimethyl-D 1,''i-pregnadien-21-al,

das Ga-Fluor~llß-hydroxy-3 ι 20-dioxo-17o!-methyl-D-horao-l, 4-pregnadien~21-al, · .

das 6a-Fluor-llß, 17aα-dihydroxy-3 , 20-dioxo-17a-nie-fchyl-D~liomo 1,4-pregnadien-21-al, ' .

das 9a-Fluor-llß-hydroxy-3, 20"dioxo-17o.-methyl~D*Iionio-l, ^i-pregnadien-21-al, '

das 9a-Fluor-llß,17aa-dihyd.roxy-3, 20-dioxo-17o:-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-al,

das 6a,9a~Difluor-llß-hydroxy-3»20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,^-pregnndien-23-al,

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8 - Gewerblicher Rechtsschutz

das 6a, 9cc-Dif luor-llß, 17aa-dihydroxy-3» 20-dioxo-17a-metbyl-D-homo-1,^-pregnadien-ai-al,

das 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy~3, 20-dioxo~17a-methyl-D-homo-1,4~pregnadien-21-al und

das 6a-Fluor-9a-chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17a~ methyl-D-homo-1,4~pregnadien-21-al,

sowie die 21-Mono-methylacetale, 21-Mono-äthylacetale, 21-Moiio-butylacetale , 21, 21-Dimethylacetale, 21, 21-Diätbylacetale oder 21,21-Dibutylacetale dieser Aldehyde.

Die neuen: D-Homo-stei-oide der allgemeinen Formel I sind pharma« kologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere durch eine antiinflammatorxsche Wix^ksamlceit auszeichnen.

Die erfindungsgemäßen D-Homo-steroide haben den Vorzug, daß sie im Körper in anderer Weise metabolisiert werden als die bekannten Steroide, so daß sie oft eine günstigere Dissoziation zwischen erwünschter antiinflammatorischer Wirksamkeit und unerwünschten Nebenwirkungen zeigen.

Darüberhinaus sind die neuen D-homo-steroide wertvolle Zwischenprodukte, die sich insbesondere zur Herstellung der bisher

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Gewerblicher Rechtsschutz

unbekannten D-IIomo-steroide der allgemeinen Formel V

COOR,

(V)₁

eignen,

worin ..=_=_=_=. , X, Y, Z, R und R die obengenannte Bedeutung

JL t-i

besitzen und R,- ein Wasserstoff atom oder den Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols (wie zum Beispiel ein n-Alkan-1-ol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen) darstellte

Die Bedingungen, unter denen man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in D-Homo-steroide der allgemeinen Formel V überführen kann, sind am Beispiel typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Die zuvor unbekannten D-Homo-steroide der allgemeinen Formel V sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine

10. -■

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SCHERING AS

_ χΟ — Gewerblicher Rechtsschutz

ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirksam .sind. Dariiberhinaxis zeichnen sich diese D-Hoino-steroide oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungaintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischcn Zubereitungen eine relativ gute Stabilität. Die D-Homo-steroide der allgemeinen Formel V werden ebenso wie diejenigen der allgemeinen Formel I im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten, antiinf lamma tori sell wirksamen Kortikoide.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen¹Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktderrnatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et eni, Rosacea, Erythematodos cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haut erkrankungen..

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in di.e gewünschte Applikationsform, wie zürn Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise

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JLIL -Gewerblicher Rechtsschutz

eine Wirkstoffkonzentration von O₁OOl % bis 1 % verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln.und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung.

■ - 12 ~

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12 - Gev.'orbiichci FtecMEsehuii

Beispiel 1

a) Zu 45 g Magnesiumspänen in l'lOO ml absolutem Äther werden I3O ml Methyljodid zugetropft. Nachdem das Magnesium gelöst ist, setzt man langsam 2500 ml absolutes Tetrahydrofuran zu und destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von 55 C erreicht hat. Dann kühlt man die Mischung auf 20 C, setzt 7 g Kupfer-(I)-chlorid und eine Lösung von 100 .ς 3ß-Acetoxy-D-homo~5 , 17 (1.7a)-dien-20-cm in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 40 Minuten lang bei 20 ⁰C.

Anschliessend kühlt man das Gemisch auf 0 C, tropft in die Mischung 230 ml 2-n-Schiefölsäure und extrahiert sie anschliessend mit Essigester« Der Extrakt wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Den so erhaltenen Rückstand versetzt man unter Erwärmen mit 300 ml Pyridin und 15Ο ml Acetanhydrid und lässt die erhaltene Lösung l6 Stunden lang bei Raumtemperatur stellen. Anschliessend giesst man die Mischling in Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und löst in Methylenchlorid, Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand

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Gewerblicher Rechtsschutz

aus Methylenchlorid-Esaigester umkristallisiert. Man
erhält 75,6 g 3ß-Acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 212 - 213 °C„

b) 30 g 3ß-Acetoxy-17a»methyl-D-homo-5-pi'egnen-20-on worden mit 3OO ml Eisessig versetzt und auf kO - k5 °C erwärmt. Dann, tropft man in die Mischung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 7?9 mi Brom in υθ ml Eisessig« Man laßt
die Reaktionsiüischung erkalten, gießt sie in eiskalte
KaliuDiacetat-Lösung, saugt das ausgefallene Produkt ab,
löst dieses in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser, dampft sie im Vakuum bei 40 C Badtemperatur zur Trockne ein und erhält das 5»6,21-Tribrom~3ß~acetoxy-17o£~methyl-D-homo-prcgnan-20-ori als Rohprodukt.

c) Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 8OO ml Aceton

80 g Natriumiodid versetzt und in der Dunkelheit l6 Stunden lang bei 20 C -gerührt. Anschliessend versetzt man die
Reaktionsmischung mit eiskalter Natriumthiosulfatlb'sung, filtriert das ausgeschiedene Jodid ab, löst es in Essig« ester, wäscht die Essigesterphase mit Waswer und engt
sie im Vakuum ein.

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Gewerblicher Recht s schut ζ

d) Der so erhaltene Rückstand wird in 420 ml Dimethylformamid gelöst, mit 24 ml Eisessig und 42 ml Triäthylaiain versetzt und 4,5 Stunden lang unter Stickstoff bei HO⁰C gerührt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmis drang auf Raumtemperatur erkalten, giesst sie in eiskalte ITatriumchloridlösung, filtriert das ausgefällte Produkt

ab und löst es in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 19,5 S 3ß,21-Diacetoxy-17cc-methyl-D-homo-5~pregnc.u-20-on^ welches nach Umkrictalli sation aus Äther-Penta/n bei 135,5'- 137,5°C schmilzt.

e) 24,4 g 3ß,21~Diaceto>cy-17a-methyl-D-homo-5~pregnen-20-on werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, mit 250 ml l%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung versetzt und 25 Hinuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 3 ml Eisessig zu, engt sie "im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Tetrahydrofuran auf und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und. man erhält 15,8 S 3ß, 21-Dihydroxy~17«-methyl-D-homo-5-pi-ⁱegnen.-20-on vom

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Gewerblicher Rechtsschutz

Schmelzpunkt 198 - 202°C.

f) 11,7 g 3ß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit I50 ml Dimethylformamid, 20 ml Acetanhydrid und 1,1 g Bleidiacetat versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Mischung in eiskalte Natriumchloridlösung, saugt das abgeschiedene Produkt ab und löst es in Mothylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid-D iisopropy ."lather umkristallisiert, und man erhält 11,6 g 3ß~Hydroxy-21-acetoxy-17oc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 188.,5 - 191°0.

g) 20,5 g 3ß~Hydroxy-21-acetoxy-17i^T--methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit 5OO ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon versetzt und zum Sieden erhitzt, bis einige ml abdestil^iert sind. Dann setzt man der Mischung eine Lösung von 4,4 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, erhitzt die··

- Mischung eine weitere Stunde so stark, dass stets etwas Lösungsmittel abdestilliert.

Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Essigester, wäscht die Essigesterphase mit l~n-Schwefelsäure und V/asser und engt sie im Vakuum ein,- Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule

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G e werbl i cli or Re ch t s s chii 17,

gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 15,7 S 21-Acetoxy-17a-methyl~D~homo-^/4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200,5 - 202⁰C.

h) Ein 2 l~Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120⁰C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Corn steep liquor, 1% Sojapuder und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (KRRL 2380)beimpft und 72 Stunden bei 30 C auf einem Rotationsscliüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1·- Ferment er aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121⁰C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5?? Stärkezucker und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 l/Min.) 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 2'I- Stunden gcrminiert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 1,25 Sojapuder und 0,005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 3 g 21--Aceto>:y~17a-· methyl~D~homo~4~pregnen~3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid zugegeben.

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_ 17 - Gewerblicher Redilsscriiitz

Nach 23 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Metliylisobutylketon. ansgerührt und der Extrakt bei 50 °C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und aus Essigester unter Zusatz von Α-Kohle umkristallisiert, wobei 608 mg reines llß, 21-Dihydroxy-17oc-methyl-D-homo-^/±-pregnen-3» 20-dion vom Schmelzpunkt 200,3 C erhalten werden.

i) Ein 2 1-Erlenineyerkolbcn, der 5OO ml einer 30 Minuten bei 120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % repton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO._s eingestellt auf pH 6,5 j enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 2k Stunden bei 30 C geschüttelt. Mit dieser Vox'kultur wird dann ein 20 1 - Fermenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121 C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0_s1 % Stärkezucker, eingestellt auf pK 7,0, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaximmittel wird bei 29 C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer

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Gewerblicher Rechtsschutz

Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 3 g llß, 21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-ⁱi-pregnen-3, 20-dion in 150 ml Dimethylformamid zu.

Nach 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinlialt zweimal mit je 10 1 Methylisobuty!keton extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand vrird zur Entfernung des Silikonöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton/Diisopropyläiher in GegexUvax t von A-KoIiIe unJcri stalli.~ siert, und inan erhält 2,2 g llß, 2i~Dihyd.roxy-17ci-rnet'hyl-D-homo-1, 4-pregnadien~3 » 20-dion vom Schmelzpunkt 159 C.

j) 1 g llß, 21-Dihydroxy-17a-möthyl-D-homo~l, 4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Methanol und 300 mg Kupfer-· (11)-» acetat versetzt und 30 Minuten .long unter Ihirchleiten von Luft geinihrt. Dcinn verdünnt man die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,1 g llß-Hydroxy~3 t 20~dioxo-17ci~iite thyl-D-hoino-l, 'l-prcgnadien-21-al air! Rohprodulct,

Ic) Der so dargestellte Aldehyd wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Kaliumcyanid, 1 ml Eiaeütiig und 2 g aktivem

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— 19 " Gewerblicher Rechtssciiuir

2U2615.

Mangan-(IV)-oxyd versetzt und 3° Minuten lang bei 20 C gerührt. Dann saugt man die anorganische Substanz ab, mischt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Filtrate mit Wasser, engt sie im Vakuum ein, chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält den llß-IIydroxy-3 , 20-dioxo-17oc-methyl-D-homo-l»'i-pregnaclien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 172 « 17^t C (Aus Ilexan-Acetorj)

Beispiel 2

a) Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 5OO ml einer 30 Mimi.ten bei 120 C im Autoklaven sterilisierten"Nährlösung aus 1 % Corn steep liquor, 1 So Sojapuder und 0,005 /6 Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, Λ·τΐι~α mit einer L yo ph i Heul tür· von Curvularia lunata (NRRL 23ΟΟ) beimpft und 72.Stunden bei 30 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Ferraenter, der mit 15 1 eines bei 121 C und 1,1 atu sterilisierten Mediums ■aus 1 % Corn steep liquor, 0,5 % Stärkezucker und 0,005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält_s beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als AntischaummitteD. wird bei 29 C Tintcr Belüftung (10 1/Minute)., 0,7 atü Druck und Rühren

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(220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stxmden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1 % Corn steep liquor, 1,25 % Sojapuder und 0,005 % Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 6 g 21-Acetoxy-D-homo-4~pregnen-3, 20-dion in 3OO ml Dimethylsulf oxyd zugegeben.

Nach 44 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50 C Badtemperatur in Vakuum eiiigeuampf c. Der-Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls nochmals mit Hexan gewaschen und durch Digerieren mittels Aceton/-Isopropyläther in ein kristallines Rohprodukt (3»1 g) überführt, das in dieser Form zur anschliessendcn Dehydrierung eingesetzt wird.

Eine Probe dec Rohproduktes wurde aus Acetcm/Ather zum llß_S"21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3₁ 20-dion vom Sclimelapunkt IÖ8/19I - 195 °C tiinkristallisiert.

b) Ein 2. l-Erlenmeyerkolfoen, dex* 5OO ml einer "}0 Minuten bei 120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSOj, eingestellt auf

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ο η Gewerblicher Rechtsschutz

pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC I3805) beimpft und 24 Stunden bei 30 °C geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Fernientor, der mit 15 1 eines bei 3 21 °C und 1,1 atü sterilisierten. flüssigen Nährmediums aus 0,2 % lief eextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0,1 % Stärkezucker, eingestellt auf pH 7»0j enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel v.ird bei 29 "C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Standen setzt man eine Lösung von 6 g llß, 21-Dihydroxy-D-homo-.4-pregii.eii~3 , 20« dion in 100 ml Dimethylformamid zu.

Nach 42 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobuty.1 keton extrahiert und der Extrakt im'Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entferntmg des Siliconöls mit Hexan gewaschen und nach Behandlung mit Aktivkohle in methanolischer Lösung zweimal aus Aceton/Äther zu 3 g llß, 21-Dihydroxy~D~homo-l, 4-pregnadieii~3, 20-dion vom Schmelzpunkt I70/173 - 174 °C umkristallisiert_o

c) 8OO mg llß,21-Dihydroxy-l,4~pregnadien-3s20~dion werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,6 ml Acetanhydrid und 112 mg Bleidiacetat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ana chi ie s send wird in Kx sifa s scr gefa3.lt,"

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das Produkt abgesaugt, mit Was£3er gewaschen und getrocknete Nach Umkristallisation aus Aceton/llexan erhält man 820 ng llß~IIydroxy-21-acetoxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion vom Schmelzpunkt 192 - 193 °C.

d) 76O mg 21~Acetoxy-llß~hydroxy»D~homo-l, 4--pregnadien-3> 20-dion werden in 4 ml Dimethylformamid und 0,76 ml Pyx-idin gelöst und O.38 ml Möthansulfonsäurechlorid zugetropft. Anschliessend wird 1,5 Stunden bei 80 C gerührt. Danach kühlt man auf 20 C ab, gießt in Eiswasser und saugt daß ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält nach Umkrista1lisa tion aus Aceton» Hexan 65O mg 21-Acetoxy~D-homo~l,4,9(11)-pregna-trien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 135 - I36 °C.

e) 374 mg 21-Acetoxy-D-hoino-pregna~l,4,9(ll)-trien-3,20-dion werden in 9 nil Tetrahydrofuran gelöst, 535 rag N«Dro;nsuccinimid augegeben, auf 0 «· 5 C gekühlt und 3,3 RiI ln-Perchlorsäure zugetropft. Ilan rührt snschliessend 30 Miniiten bei 20 C, giesst in eiskalte Kati'iurasulfi lösung, Saugt das axis g'e fäll te Produkt ab und löüt es in Methylenchlorid» Die Methyleiichloridlösung wir*d mit Wasser gewaschen

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— 2 3 - Gewerblicher Rechtsschutz

und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5 20 mg rohes 21-Acetoxy-9a-brom-ll"ß-hydroxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3 ι 20-dion.

f) 520 mg des rollen Bromhydrins -worden in 25 ml Äthanol mit 1,25 g Kaliumacetat 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Man giesst das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäaeht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach Unikristal !isation ans Cyclohexan erhält man 320 mg 21-Acetoxy-9ß,llß-epoxy-D~homo-l, 'i-pregnadien-3, 20» dion vom Schmelzpunkt 152 - 153 ^ ·

g) 320 mg 21-Acetoxy-9ß,1iß-epoxy-D-homo-l,Ί-pregnadien» 3,20-dion werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer auf - 20 C gekühlten Mischung von 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Fluorwasserstoff gegeben. Man rührt die Mischung 19 Stunden lang bei Raumtemperatur und giesst sie dann in kaliumacetathaltiges Wasser. Daß ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton I69 mg 9a-Flüo-r"--llßhydroxy-P-.l-acotoxy-D-homo-l, 4-prcgnadien~3» 20-dion vom Schmelzpunkt 227 - 228 °C.

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Gewerblicher Rechtsschutz

2U2615

h) 3 S 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid versetzt, auf -5 C gekühlt und eine Lösung von 0,l8 g Kali\imhydroxyd in 6 ml Methanol zugetropft. Dann rührt man die Mischung noch 6o Minuten lang bei 0 C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, -wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und kristallisiert den Rücke!tand aus Hsxan/Acctcn ue, Man erhält 2,4 g 9<x-Fluor-llß, 21-dihydroxy-D-horno-l , 'ipregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197 - 199 °C

i) Unter den Bedingungen des Beispiels Ij) werden 1 g 9ff~ Fluor-llß, 21-dihydroxy~D-homo~l, 'i-pregnadien-3 % 20-dion umgesetzt und man erhält 1,1 g 9^~i^rluor-3.1ß-hydroxy»3, 2C-dio3co-D-homo-l,'i-pregnadien-21-al als Rohprodukt.

j) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 k), jedoch unter Verwendung von Butanol anstelJ.e des Methanols, werden 1 g 9a-Fluor~llß-hydroxy-3, 20~dioxo-D-hoino~l, 4-pregnadien~ 2.1-al umgesetzt und man erhält den 9«-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxo"D-homo-il, 4"pregnadien~21~säure-butylcöter vom Schmelzpunkt 121 - 123 °C.

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Gewerblicher Rechisschuiz

Beispiel 3

a) 11 ß, 21-Dihydroxy-D-homo-l, 'l-pregnadien-3 ι 20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels Ij) umgesetzt und man erhält das llß-Hydroxy-D-homo-1,4~pregnadien-21~al als Rohprodukt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wi.rd unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) umgesetzt und man erhält den llß-I-fydroxy-3 , 20-dioxo-D-homo-l, ^fl-prpgnadien-21-säure-»butylester vom Schmelzpunkt 103 - 10'±,5 °C.

Beispiel h

a) Eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen, 72,5 g Methyljodid und 1000 ml Äther) wird mit 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und solange destilliert, bis das. Destillat einen Siedepunkt von 50 C erreicht hat_e Dann kühlt man die erhaltene Suspension auf 20 C ab, versetzt sie mit h g Kupfer-(I)-chlorid und einer Lösung von 50 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5,17(l7a)~pregnadieii-20-on in 2000 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man arbeitet die Reaktionsinischung wie üblich auf, kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um und erhält 32,5 g 3ß-Kydroxy«17<J·'-methyl-D^homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 207 - 209 ⁰C,

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— 26 - Gewerblicher R-scIiisschutz

b) 10 g 3ß~Hyclroxy~17a-inethyl~D~homo-5"pregneri»20-on werden in 1000 ml Tetrahydro furtin suspendiert und tropf enweise mit einer Lösung von 3»6 ml Brom in 10 ml Eisessig versetzt (Dauer ca. 15 Minuten). Anschliessend arbeitet man die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1 b) beschrieben und erhält das 3ß-Hydroxy-5»6_t21-tribrom--17tt~metbyl~ D~homo~pregnan~20-on als Rohprodukt.

c) Das «ο erhaltene Tribromderivat wird unter den im Beispiel 1 c) beschriebenen Bedingungen mit 3OO ml Aceton und 35 S Natriumiodid umgesetzt und aufbereitet, und man erhält dia 21.~Jodidverbinäxi:ng als Rohprodukt.

d) Das 21-Jodid wird in 1^0 ml Dimethylformamid gelöst, mit

8 ml Eisessig und Ik ml Triäthylamin versetzt und 11 Stunden lang bei 90 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 1 d) beschrieben, und erhalt k,k & 3ß-liydroxy-21-acetoxy-17oi-met}iyl-I")«rhomo~5"Pi"ögnen-20-on₁ welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/DiisopropylMther bei I88 ~ I90 C schmalzt.

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— 27 - Gewerblicher Rechtsschutz

e) In eine auf -30 C gekühlte Lösung von 3 ml Fluorwasserstoff und 3 ml Dimethylformamid werden 470 mg N-Bromsuccinimid eingetragen. Dann gibt man in die Mischung anteilweise eine vorgekühlte Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on in 8 ml Methylenchlorid, rührt die Mischung 10 Minuten lang bei -30 C, gießt sie in eiskalte Kalium-hydrogen-carbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridpliase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 627 mg 6ß~Fluor-5oc~broni-3ß-hydroxy-21-acetoxy~17a~methyl-D~homo-5tt-P^r'c:gnan-20-on vom Schmelzpunkt l60,5 C (Zersetzung),

f) 300 mg 6ß-Fluor-5a-broin-3ß-hydroxy-21-acetoxy-17a~methyl~ D-homo~5ct-pregnan-20-on werden in 10 ml Aceton mit 0,19 ml Jones-Reagenz (enthaltend pro Liter 267 g Chrom(VI)-oxyd, 23O ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser) tropfenweise versetzt und die Mischung 10 Minuten lang bei 20 C gerührt. Anschlieascnd gießt man das Gemisch in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 298 mg 6ß-Fl\tor-5oc-brom-21-acetoxy-

-5tf~P^regnan" 3i 20«dion a3.s Rohprodukt»

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- 28 - Gewerblicher Rechtsschutz

g) Dieses Rohprodukt wird in 5 nil Eisessig gelöst und 3 Stunden lang bei 30 C gerührt. Anschliessend versetzt man die Mischung mit 100 mg Natriumacetat, rührt 10 Minuten lang bei 30 ⁰C, giesst sie in Eiswasser, saugt das ausgeschiedene Produkt ab und nimmt es in Methylenchlorid atif > Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und man erhält 250 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-ⁱl-pregnen-3,20-dion.

h) Unter den im Beispiel 1 h) bepchrjebenen Bedingungen werden 3 g 6a-Fluor-21-acetoxy»17a-niethyl-D-homo-'i-pregnen--3» 20-dion mit Curvularia lunata fermentiert, aufbereitet und man erhält das 6a-Fluor~llß, 21~d.iliydroxy-17o:~methyl~D-hoinO" 'l-pregnen-3» 20-dion.

i) Unter den im Beispiel 1 i) beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g 6oc~Fluor~llß, 21-dihydro>:y-17«-methyl-D-homo~^/i-pregnen» 3,20-dion mit einer Kultur von Bacillus lentus umgesetzt, aufbereitet und man erhält das öcc-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17«-methyl-D-hoino-l, 'i-pregnadien-3 , 20-dion.

j) Unter den Bedingungen dos Beispiels 1 j) wird das 6a-Fluorllß, 21~dihydroxy-17o:-methyl~D-homo-l, 4-pregnadien-3i 20-dion umgesetzt und man erhält da55 6a-Fluor-l Iß-hydroxy-

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- 29 - Gewerblichsr Rechtsschuf?:

3,20-dioxo-17«-methyl-D-homo-l» 4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.

k) Unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) wird das 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a~methyl-D-homo-l,4-pregnndion-21-al umgesetzt und man erhält den 6ct-Fluor-llß-hydroxy-3 , 20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l, 4-pregnadien-21-säurebutylester.

Beispiel 5

a) 1 g 17aa,21-Dihydroxy-D"homo-^~pregnen-3»20-dion (Deutsch? Offenlegungsschrift 2.314.592) wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 250 mg Kupfer(II)-acetat versetzt. Man leitet 50 Minuten lang Luft durch die Mischung, rührt sie in Wasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 1,03 g 17aa-Hydroxy~D~homo--4-pregnen~21~al als Rohprodukt.

b) 5IO mg des so dargestellten Aldehyds werden in l8,3 ml Chloroform und 11,5 ^ml Methanol gelöst, mit 0,63 ml Eisessig und 115 mg Kaliumcyanid versetzt und ^O Minuten lang bei 20 C gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit

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Gewerblicher Rechissciiutz

Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein,, chroinatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält 157 mg 17aa-Hydroxy~ D-homo-4-pregnen-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 171 - 172 °C (aus Hexan/Aceton).

Beispiel 6

a) 1 g llß, 17aoc, 21-Trihydroxy»D-homo-l, ^;i-pregnadien~3, 20-dion werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 3°0 mg Kupfer(II)-acetat versetzt. Man leitet unter Rühren 2 Stunden lang Luft durch die Mischung, verdünnt sie mit 200 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase, engt sie im Vakuum ein und erhält das llß, 17ac-Dihydi"O3cy-D-hoiriO" 1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei I36 - l40 C schmilzt.

b) Der so dargestellte Alehyd wird in 8 ml absolutem Methanol

te

und 75 ml absolutem Acetonitril gelöst, die Lösung nacheinander mit 3 S wasserfreiem Calciumcarbonat, 1,6 ml Eisessig, 2 g aktivem Mangan(lV)-oxyd und 0,352 g Kaliunicyanid versetzt und 3 Minuten lang bei Räumtemperattir gerührt, Dann, saugt man die Mischung über eine Sinternutsche in 3OO ml Eiswasser, wäscht den Rückstand mit Chloroform, tremit die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mix

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— 31 ~ Gewerblicher Rechtsschutz

Chloroform, vereinigt die Chloroformphasen, wäscht sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und man erhält 570 mg llß,17aa~ Dihydroxy-3 1 20-dioxo-D-homo-l, k~pi^egnadien- 21- säurebutylester vom Schmelzpunkt 3 10 ·- 135 .C (aus Diisopropyläther).

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Claims

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Patentansprüche

X./D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I

CHR₃R₄

C=O

■worin

die Bindung r^jir eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatora, ein Fluoratotn oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine Methylengruppe, eine Cnrbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoyloxymethylengruppe, oder falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylen·

gruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₀ ein V/asscrstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkaiioyloxygruppe und

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Gewerblicher Rechlssciiiil;:

Π und R_; eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe
oder gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten,

2. llß-Hydroxy-3 , 20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l, ^--pregnadien-·
21-al,

3 . 9a"

xy-3 , 20-dioxo-D-homo»l, 4-pregnadien-21~al

k . llß-Hydroxy-3 ι 20-dioxo-D-homo-l, 'i—pregnadien-21 -al

5. 6a-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxo-17ct-methyl~D~ho:no-i , k
pregnadien-21-al,

6 . 17aa-IIydroxy-D^homo-4-pr egnen-21-al,

7 . llß , 17aa-Dihydroxy--D-homo-l, 4~pregnadien-21-al _t

8. Arzneimittel, dadurch gekeruizeichnet, daß sie als V7irkstofi" ein D-Iiomo-steroid gemäß Anspruch 1 bis 7 enthalten,

ein Arzneimittel gemäß An-

zeichrifit, daß man —

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Gewerblicher Recht^sc

Verfahren zur Herstellung von D-horao-steroiden dor allgemeinen Formel I

(D,

die I3indung _^__^ eine Einfachbinduii^ oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoff a torn, ein Fluoratom oder eine Methylgruppo, Y ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder ein Chloxvi torn_} Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-

HydroxyinothyD eiigr\appe , eine ß-.A.llcanoylox'ymGth>lGngruppo oder, falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fl-uormethylengruppc oder eine ß-Chlormethylengruppe, R.. ein Wasserstoff atom oder eine Methylengruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Hyäroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe und

R„ und R. eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten,

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Gewerblicher

dadurch gekennzeichnet,

daß man in an sich bekannter Weise

a) D-Homo-steroide der allgemeinen Formel II

CH=R₅
C=O

(II),

worin -^.tl=. , X, Y, Z, R und R die gleiche Bedeutung vie in Formel I besitzen und R₁. eine in eine Aldehydgruppe oder deren Ketal überführbare Gruppe darstellt, in die Aldo· hyde oder deren Ketale überführt, oder

b) zur Herstellung von Δ ' -D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I₁ die in der 1,2-Position gesättigten D»Homo-steroidο der allgemeinen Formel I dehydriert, oder

c) zur Herstellung von D-lIomo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Z in der Bedeutung eine ß-IIydroxymethylongruppe und Y in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxycl der allgemeinen Formel III

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~ 36 .

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Gewerblicher Rechtsscriu'z

CHR₃R₄

(III),

worm r^zL

, X, R„ und R. die obengenannte

Bedeutung besitzen,mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet,
odor

d) zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedexitung eines Chloratoms an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV),

worin ^..--,v...-..- , X, R₁, R_g, R, und R. die obengenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert und gevrünschtehfalls freie Hydroxygruppen verestert.

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse

Karl Otto Mit'.elstenicfieid · Dr. Gerhard Fiappö · Dr. Horst Wilze!

Stellv.: Dr. Hei bort Asmis

Vorsitzender dos Aüfci^Msrats: Dr. Eduard v. Schwaitzkoppon Sitz dt.r Gns-Itecliifl: L'crlin und fierfikarrien

Handelsregister: AC-. Cii jrlotlenbury SiJ HRB f.i>3 u. AG K&inun HRti C'J51 PoMiiiirivl't: SCHLRI^G AG · D-I Estrlln es · Paslfath Κ·Γ311 Posts!iic*-Konto: üerlin-VVest 11 75-101. Bar.kleitzahl 1CX) 10010 Bailiner Ccnmc-izbanlf AG. Berlin, Konto-Nr. 1Γ8 7000 00. ß;nkle>Uahl 100-!00OO rji-ili'.cr DiSOO-itn-Gank AK₁ LüMiil, Konto-rii.P-ii/sOrj. B;.nklfiiUi:hl idü'/OOOO ncilii.t-r Hi"r.v^:v!'-'jt"f ü ■··"' -üU — Ir.nil hirtoi tunk - , ücrlin, ΚθΓι',ο-Nr. 1-I-3U, B...iiki.-.ί.νΙιΙ 100202 03

»: DC IV it'.?.