DE2442616A1 - Neue d-homo-steroide - Google Patents
Neue d-homo-steroideInfo
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Description
SGHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz Berlin, den 3· September 1974
Neue D-Homo-steroide
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame D-Homosteroide,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese D-Homo-steroide enthalten.
Die neuen D-Homo-steroide sind gekennzeichnet durch die allgemeine
Formel I
COOR „
worin -
die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
X ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder eine Methylengi-uppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe,
eine ß-Alkanoyloxymethylengruppe, oder
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Brunn·· Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mitleiatenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des AufsicMsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG-D-1 Berlin 65-Postfach 65 031t
Postscheck-Konio: Berlin-Wesl 11 75-101, Bankleitzahl 100100 10
Eorllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1087006 00, Bankleitzahl 100 400
Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Mr.2-f1/5003, Bankleitzahi 100700
Berliner Handels-Gesellscriaft — Frankfurtar Bank —, Berlin,
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M DE IV
SCHERING AG
— 2 — ' Gewerblicher Rechtsschutz
falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe
oder eine ß-Chlorraethylengruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R0 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe
und
R_ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen
Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten.
Unter einer ß-Alkanoyloxymethylengruppe Z und einer Alkanoyloxygruppe
R0 soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden,
die sich von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
(wie zum Beispiel der Ameisensäure, der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure oder der Capronsäure) ableitet.
Unter einem Kation einer physiologisch verträglichen Base R„
soll beispielsweise das Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Kation verstanden werden·
Unter den Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols R„
soll vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwass«r·
Stoffrest verstanden werden, der 1 bis l8 Kohlenstoffatome besitzt. Dieser Rest kann aliphatisch oder cycloaliphatisch,
— 3 —
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SGHERING AG
3 - Gewerblicher Rechtsschutz
gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
Als mögliche Substituenten an der Gruppe R« seien beispielsweise
genannt:
niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe,
Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenylgruppe,
Cycloalkylgruppem, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
Hydroxygruppen,
nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-,
Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe,
eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und deren Natrium-
und Kaliumsalze," Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel
die Methylamino-, Dimethylamine-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder
Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate,
Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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SCHERING AG
2U2616
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R- eine Gruppe verstanden werden,
die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
.Als Gruppen
seien beispielsweise genannt:
die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-,
Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-i, Propinyl-, 3-Aminopropyl-,
Butyl-, sek.-Butyl-, tert*-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-,
Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-,
Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentyl
methyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-,
Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-,
3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe,
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen
D-Homo-steroide ist dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
COOR.
(II),
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Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
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!J DC IV
SCHERINGAG
worin , X, Y, Z, R1, R0 und R_ die obengenannte
Bedeutung besitzen, .
mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, oder
b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CHO
(III),
in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser
Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oder
c) daß man zur Herstellung von Δ * -D-Homo-steroiden der allgemeinen
Formel I die in der 1,2-Position gesättigten D-Homösteroide
der allgemeinen Formel I dehydriert, oder
-6 -
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Gewerblicher Rechtsschutz
d) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen
Formel I, mit Z in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethylengruppe
und
Y in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV
(IV),
worin -. , X, R1, R und R_ die obengenannte Bedeutung
besitzen, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet,
oder
β) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen
Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms,, an eine
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Sctiwartzkoppen Sitz dor Gesellschaft·. Berlin und Berakamen
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Verbindung der allgemeinen Formel V
worin ---- , X, R-, R„ und R_ die obengenannte Bedeutung
besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert
und gevünschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene
Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert, und gewünschtenfalls
die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt,
oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
In der Deutschen Offenlegungsschrxft 2 204 36I werden 20-Oxopregnan-21-säure-Derivate
beschrieben, die sich von den
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13 DE IV 26420
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- 8 - Gewerblicher Rechtsschutz
2AA2616
D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I im wesentlichen
dadurch unterscheiden, daß sie keinen D-Homo-Ring besitzen. In dieser Offenlegungsschrift wird beschrieben, daß man die
vorbekannten Pregnansäure-Derivate aus den entsprechenden 20-Hydroxy-pregnan-21-säure-Derivaten herstellen kann, indem
man diese in einem inertem Lösungsmittel mit oxydierenden Schwermetalloxyden wie Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd
oxydiert. Der Beschreibung und den Ausfiihrungsbeispielen der Deutschen Offenlegungsschrift 2 204 3°1 kann man entnehmen,
daß es bei dem in dieser Schrift beschriebenen Oxydationsverfahren nicht erforderlich ist, auf die Einhaltung der speziellen
Reaktionsbedingungen zu achten.
Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I lassen sich grundsätzlich ebenfalls aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen
der allgemeinen Formel II herstellen, indem man diese gemäß Verfahrensvariante a) in einem inerten Lösungsmittel
mit oxydierenden Schwermetalloxyden wie Mangan(IV)-oxyd
oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es aber erforderlich, durch eine genaue Kontrolle
der Reaktionsbedingungen darauf zu ächten, daß nur die zur
- q -609812/0942 .
SCHERINGAG
Umsetzung erforderliche Menge Oxydationsmittel verbfaucht
wird, weil die gebildeten D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bekannten Pregnansäure-Derivaten
unter den angewendeten Reaktionsbedingungen meist wenig stabil sind und sehr leicht oxydativ zu Verbindungen der allgemeinen
Formel VI
(VI),
gespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in
solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet
werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform,
- 10 -
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ic»r?n?.d:»?r,;C;h.rlslian Bruhn ' Han3-Jüraen Hamann · Dr. Heinz Hannse
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83 DE IV
SCHERING AG
— 10 — Gewerblicher Rechtsschutz
Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol,
Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon
oder Acetophenon oder vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie
Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann beispielsweise
unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder
Blei(IV)-oxyd durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd,
wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich
ist.
Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante a) erfolgt vorzugsweise
bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und 50 °C.
Um zu gewährleisten, daß nur die zur Oxydation benötigte Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd verbraucht wird, ist es
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hahnse Postanschrift; SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstensctieid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-WesS 1175-101, BankleiUahl 10010010
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERINGAG
*" ~* Gewerblicher Rechtsschutz
zweckmäßig, jeweils in einem Vorversuch der Reaktionsmischung in zeitlichen Abständen Proben zu entnehmen, diese analytisch,
zum Beispiel mittels Dünnschichtchromatographie zu untersuchen und so die optimale Reaktionszeit zu ermitteln. Die
optimale Reaktionszeit ist sehr von der Struktur der eingesetzen 20-Hydroxyverbxndungen abhängig, sie beträgt normalerweise
5 bis 30 Minuten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.
Andererseits ist es aber auch möglich, durch Vorversuche zu ermitteln, wieviel Blei(IV)-oxyd oder aktives Mangan(IV)-oxyd
zur Oxydation erforderlich ist.
Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten
herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(ll)-acetat und rührt sie mehrere Tage
lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches
aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.
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— 12- Gewerblicher Rechtsschutz
Dieses Geraisch kann chromatographisch oder durch fraktionierte
Kristallisation getrennt werden oder ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß
Variante a) verwendet werden.
•Es ist grundsätzlich möglich, die D-Homo-steroide der allgemeinen
Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Weise herzustellen, daß man diese in einem Alkohol mit
einer zur Umsetzung benötig'ten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes,
wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd oder aktivem Mangan(IV)-oxyd umsetzt,
die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt sind aber in der Regel äußerst
unbefriedigend. Überraschenderweise erzielt man bessere Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der
allgemeinen Formel III, oder deren Hydrate oder Hemiacetale in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von k bis 7
gepufferten Alkohol mit Luftsauerstoff oder aktivem Mangan(IV)-oxyd
oxydiert.
Die Ausbeuten lassen sich zusätzlich noch dadurch verbessern, wenn man die Oxydation unter den obengenannten Bedingungen
- 13 -
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SCHERINGAG
- 13 - Gewerblicher Rechtsschutz
in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchführt.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b)
kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Für diese Verfahrensvariante verwendet man Luftsauerstoff oder
aktives Mangan(lV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise
verwendet wird (L.F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London,
Sydney I967, Seite 637 ff). '
Für diese Verfahrensvariante kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische oder cycloaliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum
Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Cyclohexanol,
Isopropylalkohol, Butanol, Butan-2-ol, Pentanol, Benzylalkohol
oder Oktanol verwenden.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als
Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid,
verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung
III. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt,
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daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren
(wie zum Beispiel: Schwefelsäuret Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff)
, Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder
Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt·
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart dipolarer
aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipoiare
aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid,
N-Methylacetamid, DimethyIacetamid, N-Methylpyrrolidont Dime
thylsulfoxyd, SuIfolan, Dimethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid
oder n-Alkylcyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung III 2 ml bis 200 ml eines
Gemisches verwendet, welches aus 5 % bis 50 % niederem Alkohol
und 50 % bis 95 % dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.
Das Verfahren wird zweckmäßig'erweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20 C und +100 C und vorzugsweise bei
einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und +50 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktions-
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609812/0942 ■
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SCHERINGAG
— 15 - Gewerblicher Rechtsschutz
temperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwendung von Luftsauerstoff
5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd 1 bis 30 Minuten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise,
indem nan die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(II)-acetat und Luftsauerstoff
in einem niederen primären Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen
Gemische der freien Aldehyde und deren Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanzen für das
erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c),
d) und e) sowie die gewiinschtenfalls durchzuführenden Folgereaktionen
können "beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deutschen Offenlegungsschrift
2 264 003 beschrieben sind. -
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren
werden nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind und die am Beispiel typischer Vertreter in den
609812/0942 " l6 "
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~ 16 - Gewerblicher Rechtsschutz
2U2616
nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich
beispielsweise folgende D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I herstellen:
die llß-Hydroxy-3j 20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säure,
die llß,17aa-Dihydroxy-3,20~dioxo-Dvhomo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 6<x-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3 f 20-dioxo-D-homo-l,kpregnadien-21-säure,
die 9o£-Fluor-llß-hydroxy-3i 20-dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien-21-säure,
die 9a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 9oc-Chlor-llß-hydroxy-3,20„dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien-21-säure,
die 9a-Chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-D-horao-l,kpregnadien-21-säure,
- 17 -
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn -.Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHEMING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 60 0311
Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleltzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100100
Vorsitzender des AufsichIsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconlo-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/6008, Barikleitzahl 100 700
Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamon Berliner Handcls-Gesollschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Cliarlottonburg 93 HFtB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3ü2, Bankleitzahl VJO 2U2
ti DE tv 26SX)
SCHERINGAG
_ 17 - Gewerblicher Rechtsschutz
die llß-Fluor-9a-chlor-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien.-21-säure,
die llß-Fluor-9a-chlor-17aa-hydroxy-3,20-di.oxo-D-homo-1,^-pregnadien-21-säure,
die 9a,llß-Dichlor-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 9a,llß-Dichlor-17aa-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die llß-Hydroxy-3i20-dioxo-6a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-D-homo-l,kpregnadien-21-säure,
die llß-Hydroxy-3, 20-dioxo-6a, 17a-dimethyl-D-homo-l,'tpregnadien-21-säure,
die llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a,17a-dimethyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien.-21-sau.re,
.
- 18 -609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift:.SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65Ό311
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/5ÖG8, Bankleitzahl 10070000
ra.^..p...ii..i..i, t,„.ii„ ,._h n«»t···· Ftnrllnnr Handnls-Gooolliichnft — FranWurtor Bank — - Borlln.
SCHERING AG
_ iß - Gewerblicher Rechtsschutz
die 9α-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo- i
1,d-pregnadien-21-säure,
die 9a-Fluor-llß,17aa-diyhdroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-3äure,
die 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,
^t-pregnadien-21-säure,
die 6a,9a-Difluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy~3,20-dioxo-17ct-metliyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure
und
die 6a-Fluor-9a-chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17amethyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
sowie die Methyl-, Äthyl-, Aminoäthyl-, 2-Methoxyäthyl-,
Propyl-, Propenyl-, 3-Hydro-propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, selc- Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-,
2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-,
Benzyl-, Menthyl-, Octyl- und Decylester, dieser Säuren.
Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I sind
pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine
609812/0942 - 19 -
cn.. w~. n„.,.H--1..». q.„ii„ ,,„,ι η··«!,.»·· Rnriincr HAnrinis-GncoliEchaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERING AG
— 19 — Gewerblicher Rechtsschutz
ausgeprägte antiinf laminator is ehe Wirksamkeit besitzen, während
sie systemisch praktisch unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese D-Homo-steroide oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer
aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch
wirksamen Kortikoide.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen
Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis
vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis j
Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die
gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen,
Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise
609812/0 9 42 ~20~
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Or. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach C50311
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Stellv.: Dr. Herbort Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konlo-Nr. 108 700-3 00. Bankleltzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkospen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/50G8, Bankleitzahl 100 70000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesollschaft — Frankfurter Bank -, Berlin
Handelsregister: AG Charloltenburg93HRB283u.AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-302, Bankleltzahl 100?0200
S3 DE IV 20*25
SCHERING AG
_ 20 - Gewerblicher Rechtsschutz
eine'Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe
auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung.
- 21 -
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Brunn'· Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin CS · Postisch 650311
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesollschaft - Frankfurter Bank-, Bsrlln,
Handelsregister: Aß Charlottenburg S3 HRS 283 u.-AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
' Γ3 DE IV JiSO
SCHERING AG
a) Zu k5 g Magnesiumspänen in l400 ml absolutem Äther werden
130 ml Methyljodid zugetropft. Nachdem das Magnesium gelöst
ist, setzt man langsam 2500 ml absolutes Tetrahydrofuran zu und destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von
55 °C erreicht hat. Dann kühlt man die Mischung auf 20 °C, setzt 7 g Kupfer-(I)-chlorid und eine Lösung von 100 g
3ß-Acetoxy-D-homo-5,17(l7a)-dien-20-on in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung kO Minuten lang
bei 20 °C.
Anschliessend kühlt man das Geraisch auf 0 G1 tropft in
die Mischung 23Ο ml 2~n-Schwefelsäure und extrahiert sie
anschliessend mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Den so erhaltenen Rückstand versetzt man unter Erwärmen mit 300 ml Pyridin und I50 ml Acetanhydrid und lässt die
.erhaltene Lösung l6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend giesst man die Mischung in Eiswasser, saugt
das ausgefallene Produkt ab und löst in Methylenchlorid, Die Methylenchloridlöaung wird mit verdünnter Schwefelsäure
und Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand
- 22 -
609812/0-9 42
Vorstand: Dr. Christian Bnihn · Har.s-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannes Postanschrift: SCHERING AG · D-I Be-Iin 65 -Postfach 65 0311
Karl Otto Mitlelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst VVitzol Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Barikieitzahl 10310010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis _ . Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 7Ct-SOO. Bankleilzahl 100 «0 W
Vorsitzender des Auislcfitsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 7OC00
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bonkamon Berliner Handcle-Gesollschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
SCHERINGAG
aus Methylenchlorid-Essigester umkristallisiert. Man erhält 75,6 g 3ß-Acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-P**egnen-20-on
vom Schmelzpunkt 212 - 213 °C.
t>) 3° S 3ß-Acetpxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden
mit 300 ml Eisessig versetzt und auf 40 - k5 °C erwärmt.
Dann tropft man in die Mischung "innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 7,9 ml Brom in 60 ml Eisessig. Man läßt
die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in eiskalte Kaliumacetat-Lösung, saugt das ausgefallene Produkt ab,
löst dieses in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser, dampft sie im Vakuum bei kO C Badtemperatur zur
Trockne ein und erhält das 5*6,21-Tribrom-3ß-acetoxy-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on
als Rohprodukt.
c) Das so. erhaltene Rohprodukt wird mit 8OO ml Aceton und
80 g Natriumiodid versetzt und in der Dunkelheit l6 Stunden lang bei 20 .C ^gerührt. Anschliessend versetzt man die
Reaktionsmischung mit eiskalter Natriumthiosulfatlösung,
filtriert das ausgeschiedene Jodid ab, löst es in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser und engt
sie im Vakuum ein.
- 23 -
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Kamann-Dr. Heinz H3nnse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach JS5 0311
Karl Otto Miüelstcnscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI - Posistihedi.Konto . Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmia Berlinor Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00. BanhloiUahl 100 400
Voreinander dos Aufsichlsrats: Oy. Eduard v. Schwartekoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5O03. Bankleitzanl 100 700 UO
SCHERIInDAG
iewerblicher (echt s schutz
24Λ2616
d) Der so erhaltene Rückstand wird in 420 ml Dimethylformamid
gelöst, mit 24 ml Eisessig und 4-2 ml Triethylamin
versetzt und 4,5 Stunden lang unter Stickstoff bei 1100C
gerührt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, giesst sie in eiskalte Natriumchloridlösung,
filtriert das ausgefällte Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine
Silicagelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 19,5 g 3ß»21-Diacetoxjr-17oc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on^
welches nach TJmkristallisation aus Äther-Pentan
bei 135,5"- 137,5°C schmilzt. '
. e) 24,4"g 3ß,21-Diacetoxy-17a-methyl-D-homo--5-pregnen-20~on
werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, mit 250 ml l%iger
methanolischer Kaliumhydroxydlösung versetzt und 25 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der
Reaktionsmischung 3 ml Eisessig zu, engt sie *im Vakuum
ein, nimmt den Rückstand in Tetrahydrofuran auf und engt
die erhaltene Lösung im Vakuum ein.. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält 15,8 g
3߻21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom
609812/0942 -> 24 -
Vorstand: Hans Jürgen Hamann - Katl Otto MUtelstenscheid Te!e«: 1017?7a »chb d -Telegr»mme: Scheringchcmio Berlin
Dr. Gorliard R.TipiJ ■ Dr. Horst VVilzcl --'_-". .
Stell».: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse ' PostEclieefc-Konto: Berlin-West 1175 ' · ■ . ·
Vereinender dos Aufsichtirais: Dr. Eduard *. SchwarUkoppen · " "
Sitz der Gesellschaft: flcrlin und Berokamon - -- - , '
Handolsrogisler: AG Charlotlenburg 93 HKD 283 u. AG Kamen 5HRB7I
SCHERiNGAG
^ 24· _·
Gewerblicher . " * Rechtsschutz
Schmelzpunkt 198 - 2020C.
f) 11,7 g 3ß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on
werden mit 150 ml Mmethylformamid, 20 ml Acetanhydrid
und 1,1 g Bleidiacetat versetzt und 90 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Mischung
in eiskalte Natriumchloridlosung, saugt das abgeschiedene Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Der Me-'
thylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid-D ii ε opropy lather umkristallisiert, und
man erhält 11,6 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17oc-methyl-D-■
homo-5~pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 188,5 - 191°C.
g) 20,5 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-2-0-on
werden mit 500 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon versetzt
und zum Sieden erhitzt, bis einige ml abdestil^iert sind. Dann setzt man der Mischung eine Lösung von 4-,4- g
Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, erhitzt die··"
. Mischung eine v/eitere Stunde so stark, dass stets etwas
-x Lösungsmittel abdestilliert.
Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Essigester, wäscht die Essigesterphase mit 1-n-Schwefelsäure
und V/asser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
609812/0942 -25-
Vorstand: H.->ns-JOrgen Ha-.iann · Karl OUo Mitlolstcnscheid Telex: 101 ?77a schb d -Tciecramme: Schcrinacliemio Herlin
Dr. Cciliard Rasp* · Df. Hör ti Witjol
Sicllv.: Dr. Cr.r.^i.an [l/u'.o · Dr. Heinz Haniso Po&tscheck-Konto: Berlin-Wei,! 11 75
Vortitzcndor des Auiüchtsrats: Or. Ed-ar-J v. SchwjrUkoppcn ·
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
-ar
gereinigt, aus AcetortHexan umkristallisiert und man
. erhält 15,7 g 21-Aceto:xy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 200,5 - 2020C.
h) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten
bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Corn steep liquor, 1% Sojapuder und 0,005% Sojaöl, eingestellt
auf pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380)beimpft und 72 Stunden
bei 300C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt.
Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1- Fermenter aus . rostfreiem Stahl, der mit I5 1 eines bei 121°C und 1,1 atü
sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5%
Stärkezucker und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2,
enthält, beimpft. Unter Zugabe von·Silicon SH als Antischaummittel
wird bei 29°C unter Belüftung (10 l/Min.) 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert.
1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums
aus 1% Corn steep liquor, 1,25 Sojapuder und 0,005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet.
Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 3 g 21-Acetoxy-17amethyl-D-homo-4-pregnen-3$20-dion
in I50 ml Dimethylformamid zugegeben.
609812/0942
Vorstand: Hans-jDrgen Hamann ■ Karl Otto Mitlelstenscheid Tele«: J 81 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Rsspö · Dr. Herst Witzel „ . , „ „,..., .. _,.
Stell/.: Dr. Cnns'.ian Bruhn · Dr. Η«·ηζ Hannse ·. Postscheck-Konto: Berlin-Wesl Il75.
Vorsitzender do3 Ai,f5ich!sra!3: Dr! Eduard v. Schwartzkoppen ' ·
SCHERING AG
Nach 23 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt
zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt
und der Extrakt bei 50 0C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und aus Essigester unter Zusatz von Α-Kohle umkristallisiert, wobei 608 mg reines llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3»20-dion vom Schmelzpunkt 200,3 C erhalten werden.
zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt
und der Extrakt bei 50 0C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und aus Essigester unter Zusatz von Α-Kohle umkristallisiert, wobei 608 mg reines llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3»20-dion vom Schmelzpunkt 200,3 C erhalten werden.
i) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten
bei 120 0C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO^, eingestellt auf pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von
Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 2k Stunden bei 30 0C geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein
20 1 - Ferraenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0,1 % Stärkezuckerj eingestellt auf pH 7iO, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer
bei 120 0C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO^, eingestellt auf pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von
Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 2k Stunden bei 30 0C geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein
20 1 - Ferraenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0,1 % Stärkezuckerj eingestellt auf pH 7iO, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer
- 27 -
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG . D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
S". °"° M*'tolst^che'd. Dr. Gerhard Raspo-Dr. Horst W,tzel . postsd,eck.Konto: Berlin-West 11 7S-101. Bankleltzakl 1t» 10010
•blellV.. Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.1G3 7006CO.eankleitzahl 100 400 CKJ
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Scfiwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleittahl 100 700 CO
SCHERING AG
iff* - Gewerblicher Rechtsschutz
Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 3 g llß^l-Dihydroxy-^oc-raethyl-D-homo-^-pregnen-S, 20-dion
in 150 ml Dimethylformamid zu·
Nach 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylxsobutylketon extrahiert und der Extrakt
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung
des Silikonöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton/Diisopropyläther in Gegenwart von Α-Kohle umkristallieiert,
und man erhält 2,2 g llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 159 C.
j) 1 g llß,21-Dihydroxy-17α-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3t20-dion
werden mit 250 ml Methanol und 3OO mg Kupfer-(II)-acetat
versetzt und ^O Minuten lang unter Durchleiten von
Luft gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorxdphase mit Ammonium- S
chlorid-Lösung und Wasser, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,1 g llß-Hydroxy-3 » 20-dioxo-17«-methyl-D-homo~l,4-pregnädien--"21-al
als Rohprodukt.
k) Der so dargestellte Aldehyd wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Kaliumcyanid, 1 ml Eisessig und 2 g aktivem
6098 12/0942 '
V°^'gnd: f Dr· CMsli.-in P.ruhn · Hans-Jürgen Hamsnn ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHr.RING AG · D-1 Berl'in 65 · Postfach 65 0311
Stell·/ · Dr'tifttt-rrt"*"-' ' "' '"' ''^ ^'' ii<J>"*'' v<lt/el ' rostschock-Konto: Berlin-West 11 75-1-01. lV.inicleiU3hl 1(X) ICfl[10
., " Ί C' '''[ :""iS Berünor Cornnicrrbank AG, iicrlin, Kc-nlo-dr. 1C'J7K:'O. ßi'iWi-l-'äihl 103-iOOCO
Vorsilzor.dtr d'.-j /-Ll-UiLr11Io: Dr. E rj .-rd v. Sctiv.nrl/^rpon berliner Di5cor::-j-U: rtkAG, b'jrlin, Κοη!-.ί,ν.?-·,1Λ·.-.·8,Βα';ΛίΕ·ΐ·."ΐΙ KO/wOöC-
Silzdcr Gc-.ri:·.·.'.-.'!: ßorlm vr.J (:. <': -n.on tioflir.r.-r Hentf-.-u-C-s.-jlisUiatt - FrimUur'.cr bjrik-, Horlin,
MandL'lsit-ciiüvr ■ AG Chnrloü'.n'jur^ '.-i Hi(Li 2UJ u. AG Kamen IiHB 0061 KoMo-Nr. 1 :-3i2, üar.kloiUahl 1Oü2u2OO
t.1 DE IY !«50
SCHERING AG
Mangan-(IV)-oxyd versetzt und ^O Minuten lang bei 20 C
gerührt. Dann saugt man die anorganische Substanz ab, mischt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Filtrate mit
Wasser, engt sie im Vakuum ein, chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält den llß-Hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 172 - 17^ °C (Aus Hexan-Aceton)
a) Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei
120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Corn steep liquor, 1 % Sojapuder und 0,005 /6 Sojaöl, eingestellt
auf pH 6,2, enthält, wird mit einer LyophiHeultür
von Curvularia lunata (NRRL 2300) beimpft und 72 Stunden bei 30 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit
dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Ferraenter, der mit
15 1 eines bei.121 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums
aus 1 % Corn steep liquor, 0,5 % Stärkezucker und 0,005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, beimpft. Unter
Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 C unter Belüftung (10 l/Minute), 0,7 atü Druck und Rühren
-29 -
609812/09A2
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürqen Kamann · Dr.HoInz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin £5 · Postfach 650311
Kar Otto Mm0IMenSCi1Cd - Dr. Gerhard ftosF«5 ■ Dr. Horst Witzol Postsd,e<*-Konto: Borlin-WoM 11 75-101. OanklelUahl 1»10010
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a . mlS ' Berliner Commewbanfc AG. F.orltn. Konlo-Nr. 1« IVX Cv. ClanUc-II/ahl 100 ty, co
Vorsitzender dts Aufsiciitr,rnl3: Dr. Eduard v. Sriiwartzkoppen Borlinor Disconlo-Eiank AG, Üurlin. Konlo-Nr. 2-11 '^:3. (!.-.nkici^ohl 109 7MM
Sitz der GosallLctiaft: Eailln und Birqküinon Borlinor Hand-ts-GcseMschalt - Fr?nk)ufter Dink -. fn-rlin,
Handct.ir63iMi.-r: AG CliarUHtcnburg S3 HHU283 U. AG Kamen ΗΠΒ0Ο01 Konto-Hr. 14-Ü.2, BnnkleiUah! 100?ü2 00
Il OE IV W-ΊΆ
SCHERINGAG
(220 Umdrehungen pro Minute) 2k Stunden germiniert.
1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in l4 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1 %
Corn steep liquor, 1,25 % Sojapuder und 0,005 % Sojaöl
überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 6 g 21-Acetoxy-D-homo-/l-pregnen-3,20-dion
in 3OO ml Dimethylsulfoxyd zugegeben.
Nach kk Stunden Kontaktzeit wird der Ferraenterinhalt zweimal
mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50 °C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der-.
Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls nochmals mit Hexan gewaschen und durch Digerieren mittels Aceton/-Isopropyläther
in ein kristallines Rohprodukt (3,1 g) überführt, das in dieser Form zur anschliessenden Dehydrierung
eingesetzt wird.
Eine Probe des Rohproduktes wurde aus Aceton/Äther zum
llß-tf21-Dihydroxy-D-homo-^-pregnen-3r20-dion vom Schmelzpunkt
188/191 - 195 0C umkristallisiert.
b) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei
120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 %
Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO^, eingestellt auf
609812/0942 - 30 -
Vorstand: Dr. ChrK!ian Bruhn.· Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERINaAG · CtI Berlin 65 · Postfach 6S0311
Karl Otlo Mitlclslar.vche.d · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst W.teel Postschock^onlo: Berlin-West 1175-101. Banklcitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berlinor Commerzbank AG. Berlin. Koito-Nr. 103 7CO5C0. Bankleitzahl 1C0 «0
Vorsitzender des Auls.cMsrats: Dr. Eduard v. SciiwartzKoppen Berliner Discon'.o-BankAG. Berlin. Komo-Nr. 241/C003, Bankleitzahl 1C0 700
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pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus
lentus (ATCC I3805) beimpft und 2k Stunden bei 30 0C geschüttelt.
Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Fermenter, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten
flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep
liquor und 0,1 % Stärkezucker, eingestellt auf pH 7»O,
enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung und Rühren
germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden setzt man
eine Lösung von 6 g llß,21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion
in 100 ml Dimethylformamid zu.
Nach hl Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal
mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung
des Siliconöls mit Hexan gewaschen und nach Behandlung mit Aktivkohle in methanolischer Lösung zweimal aus Aceton/Ather
zu 3 g llß,21-Dihydroxy-D-homo~l,^-pregnadien-3120-dion
vom Schmelzpunkt I70/173 - 174 0C umkristallisiert.
c) 8OO mg llß,21-Dihydroxy-l,/Jr-pregnadien-3|20-dion werden
in 8 ml. Dimethylformamid gelöst, mit 1,6 ml Acetanhydrid
und 112 mg Bleidiacetat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser gefällt,
609812/0942
- 31 -
«?!n?id:«?-M91Y'3''!? ?'uh" " Mans-JQrgon Hamann . Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING A3 · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311
teilv Dr Hlrb T^ie ' " ' ^' *""' " Po»«»***-Konto: Berlin-West 117S-101. Bankleibahl 1C010010
Steilv Dr Hlrb T^
Un .." Λ' Λ . , ' . _ _. . _. Borlinar Commerzbank AG, Berlin, Konlo-Nr.iCSTCOeOO. Benklailzahl 100 400 00
VorsilzondordesAulslchlsrats^r.Eduardv.Schwartzkoppen Berliner Disco.-.lo-Bank AG, Dc-rlm, Konto-Nr.241/3003. BanKloilzatiliOO 700 CO
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Z442616
das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 820 mg
llß-Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,d-pregnadien-3, 20-dion
vom Schmelzpunkt 192 - 193 °C.
d) 760 mg 21-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3520-dion
werden in k ml Dimethylformamid und 0,76 ml Pyrxdin
gelöst und 0,38 ml Methansulfonsäureclilorxd zugetropft. Anschliessend wird 1,5 Stunden bei 80 C gerührt. Danach
kühlt man auf 20 C ab, gießt in Eiswasser und saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet es
im Vakuum. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 65O mg 21-Acetoxy-D-homo-l,^,9(ll)-pregna-trien-.
3,20-dion vom Schmelzpunkt 135 - I36 °C.
e) 374 mg 21-Acetoxy-D-homo-pregna-l,k,9(11)-trien-3»20-dion
werden in 9 nil Tetrahydrofuran gelöst, 535 mg N-Bromsuccinimid
zugegeben, auf 0 - 5 °C gekühlt und 3,3 ml
ln-Perchiorsäure zugetropft. Man rührt anschliessend 30
Minuten bei 20 C, giesstin eiskalte Natriumsulfitlösung, saugt das ausgefällte Produkt ab und löst es in Methylenchlorid.
Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen
- 32 -
60981 2/094 2
Voraland: Dr. Chr'stlan Bruhn · Hsns-Jüi^en Hamann · Dr. HoIn? Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Eerl'in 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittc-l^'.riscr.eid · Dr. Gerhard Kaspo ■ Dr. Horst WiUoI · PostscHeck-Konta: Bortln-W«t TI 75-101. BankloiaaW 10010010
Stcllv.: Dr. Hc.ri.ort Asmis Berliner Commerrt-shk AC-. Perlin. Konto-I.'r. 1C87CC-3W. Bar.klt-Ürahl 1CCa/i CO
Vorsitzender cli-ö Aiii^diiiiats: Dr. Eduard v. Echwarbkcppcn Berliner Disccinlo-Eii-.nk.AO, Berlin, Konio-f.r, Zl!.'£OCü. L<ank!CiL!.i!i! 1007C0CO
Σ,ίΙζ der &C3C-I!5chnfl: Berlin und G-ttjk.fr.cn Berliner Handols-Goicllicfiaft -- Frankfurter Bank -, Bariin,
Handolsrcgis:or: AG Cnarlottonburg93 HHU 203 u. AG Körnen HRB 0061 Kon!o-Nr. 14-3o2, BankloiUahl 100232'00
U DE IV 2f.5'Ä
SCHERING AG
2U2616
und im Vakuum eingeengt. Man erhält 520 mg rohes 21-Acetoxy^cc-brom-llß-hydroxy-D-homo-l,
4-pregnadien-3» 20-dion.
f) 520 mg des rohen Bromhydrins werden in 25 ml Äthanol mit
1,25 g Kaliumacetat 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Man
giesst das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im
Vakuum. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 320 mg 21-Acetoxy-9ß,llß-epoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 152 - 153 C.
g) 32Ο mg 21-Acetoxy-9ß,llß-epoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer auf - 20 C gekühlten Mischung von 2 ml Dimethylformamid
und 2 ml Fluorwasserstoff gegeben. Man rührt die Mischung 19 Stunden lang bei Raumtemperatur und giesst sie dann in
kaliumacetathaltiges Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhält
nach Umkristallisation aus Aceton 169 mg 9a-Fluor-llßhydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadieri-3»20-dion
vom Schmelzpunkt 227 - 228 0C.
6098 12/0942
Vorstand: Dr. Christian Brunn.· H3ns-JGrcjen Hamann ■ Dr. Holnz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG · D^-I Berlin CS ■ Peotiach 65 0311
Karl Otto WMtelstensü-eid · Dr. Gerhard Flaspo · Dr. Horst W.tzel Postscheckkonto: Berlin-West 11 75-101. Danklei'.ahl 100100 10
Stellv.: Dr. Herbert Asrnis o . ■ Berliner Co.r.rrerzbnnk AG, purlin. Konto-Nr. 1Ci ?;-~6CO. B?nv:eit?ahl 100 OD CO
Vorsitzendor dos Autiicritsrats: Dr. Eduard v.Scriwartzkoppen Berliner Discorilo-Eiank AG, berlin, Kon!a-Nr.2-!i/;v^. DjT'.loitiahl 100/^0
Sill dor Gcsellsciialt: Berlin und DcrgKamen Berliner Handels-Gcsoilschaft - Frankfurter Bank ~, Bürlin,
Handolsrogistor: AG Charlottenburo93HRB£83 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-302. Bankleitz&hl 100202 00
ft fr Iv ru«irt
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_ 3 3 _ ' Gewerblicher Rechtsschutz
h) 3 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,*t-pregnadien-3,20-dion
werden mit 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid versetzt, auf -5 °C gekühlt und eine Lösung von O,l8 g
Kaliumhydroxyd in 6 ml Methanol zugetropft. Dann rührt man
die Mischung noch 60 Minuten lang bei 0 0C1 neutralisiert
mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, engt sie im Vakuum
ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/Aceton um. Man erhält 2,4 g 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 197 - 199 C.
i) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) werden 1 g 9<x-Fluor-llß,21-dihydroxy-D-homo~l,4-pregnadien-3ι20-dion
umgesetzt und man erhält 1,1 g 9<*-Fluor~llß-hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-1,4-pregnadien-21-al
als Rohprodukt.
j) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 k), jedoch unter
Verwendung von Butanol anstelle des Methanols, werden -1 g 9«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al
umgesetzt und man erhält den 9cc-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 121 - 123 °C.
- 34 -
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Vorstand: Dr. Chrisllan Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
KsH OHo MUtelsienschcd · Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst WiUeI Postsctiock,Kon!o: Berlin-West 11 75-101 BanklefUahl 10010010
SIeIIv.: Dr. Herbert Aims Berliner Commerzbank AG. Eorlin, Konto-Nr. 103 700500, DankleiUahl 1C0«0CO
VorsiUender dos Aul=ichlc.ral3· Dr. Edu3'd v. Sdiwartikoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5003, BankloiUahl 100 700
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Gewerblicher Rechtsschutz
a) llß^l-Dihydroxy-D-homo-l^i-pregnadien-Oi 20-dion werden
unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) umgesetzt und man erhält das llß-Hydroxy-D-horao-1,^-pregnadien-21-al
als Rohprodukt.
b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) umgesetzt und man erhält den llß-Hydroxy-3»
20-dioxo-D-homo-l, *b-pregnadien-21-säure~butylester
vom Schmelzpunkt I03 - 10^,5 0C.
a) Eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen,
72,5 g Methyljodid und 1000 ml Äther) wird mit 1000 ml
absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und solange destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von 50 C erreicht hat.
Dann kühlt man die erhaltene Suspension auf 20 C ab, versetzt sie mit k g Kupfer-(I)-chlorid und einer Lösung von
.50 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5»17(17a)-pregnadien-20-on in
2000 ml absoltitem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung
20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf, kristallisiert das Rohprodukt
aus Aceton um und erhält 32,5 g 3ß-Hydroxy-17a~
methyl-Dvhomo-5~pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 207 - 209 C.
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 r.srlin 65 ■ Postfach 65 0311
Karl Otto MttlelstcnschQid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanWeüzahl 10010010
Stcllv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin. KoMo-Nr. 1OS 70Ci 00. Bankleitzahl 1OTiX)CO
Vorsitzender des Autsiditarats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.ZWSOM. Bankioitzaiil 1007CO
<Ϊ||7 rlnr n»-:n!lcr)i9(t · R^rIm ηπΗ Οα'λΙ/.,μλπ O Il ti ι,ι- <~ Il κ... ι. C-... „t,|.,,,,.., n-,„t- Ctarlln
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b) 10 g 3ß-Hydroxy-17a-methyl~D-homo-5-pregnen-20-on werden
in 1000 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit.einer Lösung von 3,6 ml Brom in 10 ml Eisessig versetzt
(Dauer ca, 15 Minuten). Anschliesaend arbeitet
man die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1 b) beschrie ben und erhält das 3ß-Hydroxy-5,6,21-tribrom-17a-methyl-D-hömo-pregnan-20-on
als Rohprodukt.
c) Das so erhaltene Tribromderivat wird unter den im Beispiel
1 c) beschriebenen Bedingungen mit 300 ml Aceton und 35 S
Natriumiodid umgesetzt und aufbereitet, und man erhält die
21-Jodidverbiiidung als Rohprodukt.
d) Das 21-Jodid wird in l*iO ml Dimethylformamid gelöst, mit
8 ml Eisessig und l4 ml Triäthylamin versetzt und 11 Stunden
lang bei 90 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung
auf, wie im Beispiel 1 d) beschrieben, und erhält 4,^g
3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-»homo-5-p:regnen~20-on,
welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther
bei 188 - 190 0C schmilzt.
609812/0942
Vorstand: Dr Christian Bruhn ■ Hans-JSrqen Harnann ■ Dr. Helr.z Hannse Postanschrift: SCHERING'AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65031t · '
Kar OHo K.llc.Mensä-.cd · Dr. Gor,,a,d Haspe · Dr. Horst Witzol Poslsdieck-Konlo: Derlln-West 11 75-101. BankleltzaM V:010010
b.eiiy.. ur. Her bait Asmu . Berliner Commr-rrbank A(5, Berlin, Korito-Nr.iCiwKÖM, BankleitMlil 100 «0 Oj
VorsiUonder dt·» Aulolciitsrats: Dr. Eduard v. Schv.-artikoppon Borlinor Ü.scoi.to-UanlcAü. Bcilin, Konto-Nr.S-H/iC'^, La.-jkleiUahl ICO 7Ci Oa
SiU dor Gesellschaft: ΠοιΙιη und [Jerskarnon Berliner Hand· is-GescllschaJt - Frankfurter Bank-, Berlin.
Handciliiogisler: AG Charlotlariburg S3HRB283 u. AG Kamon HRB006I Konto-Nr. 14-3a2, Bankleitzanl 10020200
- j£ -■
Gewerblicher Rechtsschutz
e) In eine auf -30 0C gekühlte Lösung von 3 n»l Fluorwasserstoff
und 3 ml Dimethylformamid werden ^70 mg N-Bromsucciniraid
eingetragen. Dann-gibt man in die Mischung anteilweise eine vorgekühlte Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl~
D-homo-5-pregnen-20-on in 8 ml Methylenchlorid, rührt die Mischung 10 Minuten lang bei -30 °C, gießt sie in eiskalte
Kalium-hydrogen-carbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus Aceton
umkristallisiert, und man erhält 627 mg 6ß-Fluor-5a-brom~ 3ß-hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-5a-pregnan-20-on
vom Schmelzpunkt 168,5 °C (Zersetzung)·
f) 300 mg 6ß-Fluor~5a-bi-om-3ß-hydroxy-21-acetoxy-17ct-methyl-D-homo-5oc-pregnan-20-on
werden in 10 ml Aceton mit 0,19 ml Jones-Reagenz (enthaltend pro Liter 267 g Chrom(VI)-oxyd,
23O ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser) trppfenweise
versetzt und die Mischung 10 Minuten lang bei 20 C gerührt. Anschliessend gießt man das Gemisch in Eiswasser, saugt das
abgeschiedene Produkt ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im
Vakuum ein. Man erhält 298 mg 6ß-Fluor-5cc-brom-21-acetoxy-17oc-methyl-D..homo-5ci~pregnan-3,20-dion
als Rohprodukt.
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09812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn -Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · Cr-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otlo Miltolstonscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Borlln-West 11 75-101, Bankleitzahl KO10010
Stellv.: Dr. Herbert Asnis Berliner Commerzbank AG. Perlin, Konto-Nr. HS 7i.r", 00, Eanklrltrahl 1C0 400
Vorsitzendor dos AuWciUsrais: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Borlinor Disconto-üankAG, Pcrlin, Konto-Nr. UVUiS. Cankleitzahl 100 VuO W
Sitz dur Gesellschaft: Berlin und-Eiorgkamon Berliner Handels-Gosotlschafl - Frankfutter Bank -,Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 1Ί-Κ2, Bankloitzahl 100 202 00
u de iv wan
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g) Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Eisessig gelöst und 3 Stunden
lang bei 30 0C gerührt. Anschliessend versetzt man die
Mischung mit 100 mg Natriumacetat, rührt 10 Minuten lang bei 30 0C, giesst sie in Eiswasser, saugt das ausgeschiedene
Produkt ab und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt,
der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und man erhält 25O mg 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl~D-horao-d-pregnen-3,20-dion.
h) Unter den im Beispiel 1 h) beschriebenen Bedingungen werden 3 g 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3i20-dion
mit Curvularia lunata fermentiert, aufbereitet und man erhält das 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17ot-methyl-D-homo-4-pregnen~3,20-dion.
i) Unter den im Beispiel 1 i) beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g 6a-Fluorrllßf21-dihydroxy-17cc-methyl-D-homo-^-pregnen-3,20-dion
mit einer Kultur von Bacillus lentus umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
j) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) wird das 6cc-Fluorllß,21-dihydroxy-17a-methyl~D-homo-l,
*l~pregnadien-3,20-dion umgesetzt und man erhält das 6<x-Fluor-llß-hydroxy-
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Vorstand: Dr. Chrhtlan Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holnz Hannse Postanschrift: SCHERING.AG · D-1 Berl'ln 65 · Postlacfi 65 0311
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Stolly.: Dr. Herbert Asms Berliner CommcrzbankAG, Berlin. Konto-NMOaTOCöOO, Bankleitzahl 100400 W
Vorsitzender des Aufsicr.tsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Berlinor Disconto-Bank AG, Eiarlin. Konto-Nr. 241/6003, Bankleitzahl 10070CO0
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3120-dioxo-17a-methyl-D-.homo-l1 4-pregnadien-21-al
als Rohprodukt.
k) Unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) wird das 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxb-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-al
umgesetzt und man erhält den 6oc-Fluor~llß~hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo-lf4-pregnadien-21-säurebutylester.
a) 1 g 17aa,21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion (Deutsche
Offenlegungsschrift 2.314.592) wird in 200 ml Methanol
gelöst und mit 250 mg Kupfer(Il)-acetat versetzt. Man leitet
50 Minuten lang Luft durch die Mischung, rührt sie in Wasser
ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und
man erhält 1,03 g 17aa-Hydroxy-D~hoino-4-pregnen-21-al als
Rohprodukt.
b) 510 mg des so dargestellten Aldehyds werden in l8,3 ml Chloroform und 11,5 nil Methanol gelöst, mit 0,63 ml Eisessig
und 115 mg Kaliumcyanid versetzt und 50 Minuten lang bei
20 C gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit
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29
_ -5 ο „ Gewerblicher Rechtsschutz
Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt
sie im Vakuum ein, chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält 157 mg 17acc-Hydroxy-D-homo-4-pregnen-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 171 - 172 °C (aus Hexan/Aceton).
a) 1 g llß,17aa,21-Trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 3OO mg
Kupfer(II)-acetat versetzt. Man leitet unter Rühren 2
Stunden lang Luft durch die Mischung, verdünnt sie mit. 200 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase, engt sie
im Vakuum ein und erhält das llß, 17act-Dihydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-21-al
als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei I36 - l40 0C schmilzt.
b) Der so dargestellte Aldehyd wird in 8 ml absolutem Methanol
und 75 rol absolutem Acetonitril gelöst, die Lösung nacheinander
mit 3 S wasserfreiem Calciumsulfat, 1,6 ml Eisessig, 2 g aktivem Mangan(lV)-oxyd und 0,352 g Kaliumcyanid
versetzt und 3 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann saugt man die Mischung über eine Sinternutsche in
3OO ml Eiswasser, wäscht den Rückstand mit Chloroform, trennt
die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mit
60981 2/0942 . ~ 4°-"
Vorstand: Dr. Christian Bruhn.· Hans Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto f/iltelstcnsche.d · Dr. Gerhard F'.aspe ■ Dr. Horst WHzel Postschocfc-KontofBerlln-West ii 75-101. Bankloibahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmia Berliner CornmerabaiikAG, Berlin; Konto-N·. 1C3 70C5G0, Bankl,·:·.--,-'«! 1CO<;OCO
Vorsitzender dos Aufsichtsrot3: Dr. Ed'jard v. Schwartzkoppon Borlincr Dlsconlo-ßankAG, Goriin. Konlo-I.r. 241/1CvS. BankleiUäiiHQO/tüCO
SiU dor GcialiscJialt: Berlin und Porgkamen Berliner Handols-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Borün,
Handelsregister: AG Charlottenbura 63 HRB 233 U. AG Kamon HRB0061 Konto-Nr. 14-362, BankloiUahl 10020200
U OE IV :
SCHERING AG
Chloroform, vereinigt die Chloroformphasen, wäscht sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Kieselgel
chromatographiert und man erhält 570 mg llß,17a«-
Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 110 - 115 °C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 7 ' ·
5j6 g llß, 21-DihydrQxy-17α-methyl-D-homo-l, 4t-pregnadien-3|20,dion
werden in 300 ml absolutem Methanol gelöst, mit
einer Lösung von 1,6 g Kupfer-II-acetat in 200 ml Methanol
versetzt und 200 Stunden bei 20-25 C gerührt. Anschließend .wird im Vakuum eingeengt, in Wasser gefällt und mit Methylenchlorid,
extrahiert. Die organische Phase wird mit Ammoniak und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so
erhaltene 20-Epimerengemisch des llß,2Q-Dihydroxy-17a-methyl~ 3-oxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester wird in
50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 30 g aktivem Mangan-IV-oxyd
versetzt und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird vom Manganoxyd abfiltriert, das Filtrat
eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan-Aceton (9+1) wird der llß-Hydroxy-17a-methyl-3,20-dioxo-D-horao-l,4-pregnadien-21-säuremethylester
eluiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 172-17^ °C.
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING· AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach &5 0311
Karl OtIo Mittelstcnscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · Postscheckkonto: Berlin-West 11 75-101, Bankleltzahl IC010010
SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7f»: 00. Bonkleitzahi 100 400 CO
Vorsitzender des Ai/fsichlsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Discomo-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 741/5CC8, Bankleit/anl 100 7&0
SlU dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handi-lü-GesellschaU - Fr.-inMurtor Bank-, Eierlin,
Handelsregister: AG Charlotleiibu,-gS3HRB233 u. AG Kamen ΗΠΒ0061 Konto-Nr. 14 2<Λ, Eankloi'j&hl lOOZißOO
«J OE IV J4C23
SCHERING AG
13 g 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17a-methyl~D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 1100 ml Äthanol mit 6,5 g Kupfer-II-acetat versetzt und 7 Tage bei 20-25 °C gerührt. Die Lösung
wird im Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniak und Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt
wird in 400 ml Aceton gelöst und auf 0-5 0C gekühlt und mit
26 ml Jones-Reagenz tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten
Reaktionszeit wird in Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Man
erhält so 7,2 g 6a-Fluor-17a-methyl-3,11,20-trioxo-D-homo-1,4-pregnadien~21-säure-äthylester.
Schmelzpunkt 118-120 C.
I1l6 g llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al
Rohprodukt wird in 8 ml absolutem Methanol und 75 ml
absolutem Acetonitril gelöst, 3 S wasserfreies Calciumsulfat, 1,6 ml Eisessig, 2_g Mangan-IV-oxyd und 0,352 mg Kaliumcyanid
nacheinander hinzugegeben und 3 Minuten bei 20 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine Sinternutsche in 3OO ml Eiswasser
gesaugt, der Rückstand mit Chloroform gewaschen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform
nachextrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
609812/0942 - h2 '
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift.: SCHERING AG · 0-1 Borlln 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbort Asrnis Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr.108700600, Bankle:tzahl 100400
Vorsitzander d^s Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarizkoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000
Sitz dor Gesollsdiati. Berlin und Bsrgkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —.Bariin.
SCHERING AG
— T^ — · Gewerblicher Rechtsschutz
im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (0,97 g) wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit 35-45 % Essigester-Hexan wurden 570 mg llß, 17aot-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
eluiert und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 110-115 °C.
300 mg llß,17aa-Dihydroxy-3t20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al
werden in 7»5 ml Acetonetril und 2,4 ml n-Propanol gelöst,
0,9 g wasserfreies Calciumsulfat, 0,48 ml Eisessig, 0,6 g Mangan·
IV-oxid und 0,105 g Kaliumcyanid nacheinander eingegeben und 6 Minuten bei 20 ° gerührt. Es wird aufgearbeitet und chromatographiert,
wie im Beispiel 9 beschrieben. Nach Uinkristallisatxon aus Äther-Pentari erhält man 119 mg llß,17aα-Dihydroxy-3120-dioxo-D-homo-l,
4~pregnadien~21-säure-propylester vom Schmelzpunkt
90-95 °c.
60 9 812/0942 - 43 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asrhis Berliner Comrrierzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleirzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Kon'.o-Nr. 241/6008, Bankloitzahl 100 700
Claims (11)
- Patentansprüchedie Bindung ; eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoylmethylengruppe, oder falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe,R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R0 ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxygruppe oder einefitAlkanoyloxygruppe und
R„ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch ver-609812/09 42- hh -Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Hülnz HannseKerl Otio Mitlelsienscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Kerbc-rl Asmls Vorsitzender dor, Auivrhtcrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Sitz dur Gc'j'jllcrVilt: Derlin und Bprgl-amonHandelsregister: A'j Charlottenburg S3 HRÜ 283 u. AG Kamon HRB 0061Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Dankleitzali! 10010010 Berliner Comrnerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100 7000 00, Bankleüz'hl 10OhOOOO Berliner Discontn-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/6003. Banklöitrahl 100700 CO Berliner Handeis-Gesüllscfiad - Frankfurter Bank —. Berlin,Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 0083 DE IV 24520SCHERING AG- 44 - Gewerblicher Rechtsschutzträglichen Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten, - 2. llß-Hydroxy-3i20~dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester,
- 3. 9a-Fluor-llß-hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
- 4. llß-Hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21~säurebutylester,
- 5. 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,
- 6. 17aa-Hydroxy-D-homo-4-pregnen-21-säure-butylester,
- 7. llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester,
- 8- 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester,
- 9. llß,17aa-Dihydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-8äure-methylester,- 45 -609812/0942Vorstand: Dr. Christian Brunn ι Hans-JOrgen Hamann · Dr. Holnz Hannao Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65- Postfach 65 0311Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Haspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankloitzahl 10010010StellV.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1O3 7MW0O, ßankleltzaht moiOOPOVorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. Σ41/ΜΧ58, BankleiUahl 100 700 COSitz der Geoollschatt: Berlin und Borgkamon Berliner Handa's-Gosellsciiaft - Frankfuiter Bank-, Berlin,Handelsregister: AG Cliarlottenbury 93 HRB203 U. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200-ns *SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz
- 10. llß,lyaa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-propylester,
- 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein D-Homo-steroid gemäß Anspruch 1 bis 10 enthalten,i—da Ai Verfahren zur Herstellung von D-homo-steroiden der allgemeinen Formel Iworin die Rieine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,- 46 -609812/09A2Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz HannseKarl Otto MiUclatenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmi3 Vorsitzender des Aufs-ditoiats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BerokamenHariJelcregisler: AG Charloltenburgäa HRB2B3 u. AG Kamen HRB0OS1Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311Postschock-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108700S00, Bankleitzahl 100 40000Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Kontc-Nr. 241/5008, Banfcleitzahl 100 700Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 10020200SCHERING AGGewerblicher RechtsschutzX ein Wasserstoffatorn, ein Fluoratom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoyloxymethylengruppe, oder falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe,R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R0 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe undR_ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IICOOR.(II),worin ,---.— , X, Y, Z, R-, R„ und R_ die obengenannte Bedeutung besitzen,609812/0942 ~ kl 'Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid - Dr.'Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI Stellv.: Dr. Herbert AsmisVorsitzander des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzkoppenCiI-/ Har nncollcrhafi· Ftartin tlnri RornkamflnPostanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 ■ Postfach 650311 Postscheck-Konto: Borlln-West 1175-101. Bankleiizahl 10010010' Berliner CommerzbankAG, Berlin, Konto-Nr. 108 700S00, Bankleitzahl 100 400 00 Berliner Discontc-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Handeis-Gesellschaft - Frankfurter Senk —, Berlin,SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutzmit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, oderb) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIICHO(HD,in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oderc) daß man zur Herstellung von Δ * -D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten D-Homosteroide der allgemeinen Formel I dehydriert, oder60 9812/09A2-48--Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürrien Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl OHo t.'.itiolstc-nscftGid · ür. Gerhard Raspo · Dr. Horst V/itzel Stellv.: Dr. Herbert AsmisVorcltzcncicr öc<, Aufsichtsrats: Dr. rduard v. SchwarUkoppen SIlZ dor G'.'-ClKc'n-i't: [I^rlin und Bcrr/rjman Handelsrcg:sl.r: AG Charlottonburg <jl MHiS 283 U. AG Kfimon HRD 0061Postanschrift: SCHERING AG · CM BeVIIn 65 · Poslfacli 650311 Postscheck-Konto: Berlln-V/ost 11 75-101, ßarikleitzahl 10010010 Borlinor Commcvbnrik AG. Berlin. KoMo-Hr. 108700500, UHr,?lsi!?nhl 1COA1X)OO Berliner Disconio-KsnkAG, Cwlin, Kon!o-Nr. 2A\l'jS:i, Eanfci'MlP'hl 1007WCiO Berliner Hanclüls-Gcscll&tiiaft — Frsnkluiler Bank —,Berlin, Konto-Nr. 14-3Ö2, Eianklcitzalil 1D0 2u2(yjη DE »-ii-SMSCHERING AGGewerblicher Rechtsschutzd) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I, mit Z in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethyiengruppe undY in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV0OR.(IV)1■worin ■_, X, R. , R0 und R_ die obengenannte Bedeutungbesitzen, mit Fluor\*asserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, oder .e) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms, an eine- '49 -0 9 8 12/0942Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz Hannse Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Haspe · Dr. Höret Witzel . Stellv.: Dr. Herbert Asmis ·Vorsllzonder des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppon SIU der Gesellschaft: Berlin und Berqkamen Handelsregister: AG Charlotionburg O'j HRB293 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Beilin 65 · Postfach &0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleltzah! 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108700GCO. Bankleitzahl 100 40000Berliner Disconlo-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5008. Barikleiizahl 100 700 Berliner Hanrfels-Gesoüschaft — Frsnkfurtor Bank —,Berlin, Konto-Nr. 14-M?-, Bankleitzahl 100 20200S3 DE tv 5«»SCHERiNG AGGewerblicher RechtsschuizVerbindung der allgemeinen Formel VCOOR.worin , X, R,, R2 und R„ die obengenannte Bedeutungbesitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiertund gewünschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, odtjr daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.609812/09A2Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz HannseKarl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerh3rd Raspe · Dr. Horst Witzel SIeIIv.: Dr. Herbert AsmisVorsitzender des Auf3icf!tsrat3: Dr. Eduard v. SohwartzkoppenSitz dor Gesellschaft: Berlin und BerukamenHandelsregister; AG CharlottenburgS3HnB283 u. AG Kamen HRB0061Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 1001C010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-fi"r. 10S 7C0S 00, Banklcilzahl 100 4X100Berliner DisccMo-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 7CO 00 Berliner Handels-Gosellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,Konto-Nr.K-342, Bankloitzahl 1002020013 DE IV asffl}
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