DE2614079C2 - D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Steroidcarbonsäuren der D-Homo-Reihe und deren Derivate der Formel
(I)
in der R[hoch]6 Wasserstoff, Fluor oder Methyl; R[hoch]9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor; R[hoch]11 (kleines Alpha-H, kleines Beta-OH) bedeutet, wenn R[hoch]9 = Wasserstoff ist, oder (kleines Alpha-H, kleines Beta-OH) oder (kleines Alpha-H, kleines Beta-Fluor) bedeutet, wenn R[hoch]9 = F oder Cl ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R[hoch]9 und R[hoch]11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R[hoch]11 </= R[hoch]9 gilt; R[hoch]17a Hydroxy, C[tief]1-7-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy und R[hoch]20 Wasserstoff, C[tief]1-4-Alkyl oder Halo-C[tief]1-4-alkyl und die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung bedeuten.
Beispiele von C[tief]1-7-Alkanoyloxygruppen sind solche, die sich von Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure oder Oenanthsäure ableiten lassen. C[tief]1-4-alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Besonders bevorzugt sind Methyl und Äthyl. In gleicher Weise ist die Bezeichnung Halo-C[tief]1-4-alkyl zu verstehen. Der Ausdruck "Halo" umfasst, sofern er nicht ausdrücklich enger definiert ist, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Halo-C[tief]1-4-alkylresten sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, kleines Beta-Fluoräthyl, kleines Beta-Chloräthyl und kleines Beta-Bromäthyl.
Bei 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I soll, wie erwähnt, das Halogenatom in 11-Stellung eine kleinere oder höchstens gleich große Ordnungszahl wie das 9-ständige Halogenatom besitzen. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen R[hoch]11 (kleines Alpha-H, kleines Beta-OH) darstellt. Eine andere, bevorzugte Untergruppe stellen die Verbindungen der Formel I mit einer 1,2-Doppelbindung dar.
Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
11 kleines Beta,17a kleines Alpa-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure,
11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure,
9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta, 17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure,
9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta, 17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure,
6 kleines Alpha-9 kleines Alpha-Difluor-11 kleines Beta-17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure,
11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-6 kleines Alpha-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure,
die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester dieser Verbindungen sowie die 17a kleines Alpha-Acetate, -Propionate und -Butyrate, z.B. 17a kleines Alpha-Acetoxy-9 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester.
Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, dass man
a) ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2 Stellung dehydriert, oder
b) in einem D-Homosteroid der Formel
(II)
die 3-Hydroxy-großes Delta[hoch]5-Gruppierung zur 3-Keto-großes Delta[hoch]4-Gruppierung oxydiert, oder
c) ein D-Homosteroid der Formel
(III)
in 6-Stellung fluoriert und ein erhaltenes 6 kleines Beta-Isomer gewünschtenfalls zum 6 kleines Alpha-Isomer isomerisiert, oder
d) ein D-Homosteroid der Formel
(IV)
in 6-Stellung methyliert, oder
e) ein D-Homosteroid der Formel
(V)
einer HR[hoch]5-Abspaltung unterwirft, oder
f) an die 9,11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
(VI)
CIF, oder unterchlorige Säure anlagert, oder
g) ein D-Homosteroid der Formel
(VII)
mit Fluor- oder Chlorwasserstoff behandelt, oder
h) ein D-Homosteroid der Formel
(VIII)
mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert, oder
i) die 11-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
(IX)
zu 11 kleines Beta-Hydroxygruppe reduziert, oder
k) die 17a kleines Alpha-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel
(XI)
acyliert, oder
l) die Gruppe -COOR[hoch]20 in einem D-Homosteroid der Formel
(XII)
verestert oder umestert, oder
m) die 17a kleines Beta-Seitenkette eines D-Homosteroids der Formel
(XIII)
zur 17a kleines Beta-Carboxylgruppe abbaut, oder
n) die 1,2-Doppelbindung in einem D-Homosteroid der Formel
(XIV)
hydriert,
wobei in den vorstehenden Formeln R[hoch]6, R[hoch]9, R[hoch]11, R[hoch]17a und R[hoch]20 und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben; R[hoch]5 Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, R[hoch]61 Wasserstoff oder Methyl und R[hoch]62 Fluor oder Methyl darstellen.
Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I (Verfahrensvariante a) kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, Bacillus, Pseudomonas, Flavobacterium, Lactobacillus und Nocardia.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel II (Verfahrensvariante b) kann nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxyd (z.B. Jones´ Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxyd/Dicyclohexylcarbodiimid (wobei das primär erhaltene großes Delta[hoch]5-3-Keton anschließend zum großes Delta[hoch]4-3-Keton isomerisiert werden muss); oder mittels Pyridin/SO[tief]3 vorgenommen werden.
Die Fluorierung eines Steroids der Formel III in 6-Stellung (Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel IV kann durch Umsetzung mit einem Fluorierungsmittel fluoriert werden. Die Fluorierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel III in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Perchlorylfluorid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959, 1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d.h. Gemische von 6 kleines Alpha- und 6 kleines Beta-Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Isomerisierung eines erhaltenen 6 kleines Beta-Fluor D-Homosteroids, kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Die Methylierung gemäß Verfahrensvariante (d) kann z.B. dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Ausgangsverbindung der Formel IV in einen 3-Enoläther überführt (z.B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, wie Äthyl-orthoformiat, in Gegenwart einer Säure wie p-Toluol-sulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols; oder durch Behandlung der Ausgangsverbindung IV mit einem Dialkoxypropan, z.B. 2,2-Dimethoxypropan in Methanol-Dimethylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) und den Enoläther mit einem Tetrahalomethan, z.B. CBr[tief]4, CCL[tief]2Br[tief]2 oder CCL[tief]3Br zum Trihalomethyl-großes Delta [hoch]4-3-keton umsetzt. Das Trihalomethyl-großes Delta[hoch]4-3-keton kann mit Basen wie Collidin zum Dihalomethylen-großes Delta[hoch]4-3-keton dehydrohalogeniert werden, das wiederum durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. mit einem Pd/SrCO[tief]3-Katalysator in das 6 kleines Alpha-Methyl-großes Delta[hoch]4-3-keton übergeführt werden kann.
Eine andere Methylierungsmethode besteht darin, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel IV wie oben beschrieben, in einem 3-Enoläther überführt und diesen in an sich bekannter Weise zu einem entsprechenden 6-Formylderivat umsetzt, die Formylgruppe mit Natriumborhydrid zur Hydroxymethylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt schließlich unter Spaltung des Enoläthers dehydratisiert, wobei ein D-Homosteroid der Formel
(XV)
in der R[hoch]9, R[hoch]11, R[hoch]17a und R[hoch]20 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten wird.
Solche 6-Methylen-Zwischenprodukte können auch durch Überführung von Verbindungen IV in ein 3-Enamin, z.B. das 3-Pyrrolidinium-enamin, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd und Wasserabspaltung mittels Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Die so erhaltenen 6-Methylen-D-homosteroide der Formel XV können in an sich bekannter Weise katalytisch, d.h. mittels der bekannten Hydrierungskatalysatoren zu den entsprechenden 6-Methylverbindungen hydriert werden.
Eine HR[hoch]5-Abspaltung aus einer Verbindung der Formel V (Verfahrensvariante e), d.h. eine Dehydratisierung oder eine Dehydrohalogenierung, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Dehydratisierung kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Base durchgeführt werden. Die Dehydrohalogenierung kann mittels Basen, z.B. organischen Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Zwecks Durchführung der Verfahrensvariante f) und g) löst man das Ausgangsmaterial VI bzw. VII zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt das auszulagernde Reagenz einwirken. Unchlorige Säure wie zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z.B. aus N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid, und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure. Die Variante g) wird vorzugsweise zur Herstellung von 9-Fluor-11-hydroxy-D-homosteroiden der Formel I benutzt.
Die Hydroxylierung einer Verbindung der Formel VIII gemäß Verfahrensvariante h) kann mittels für die mikrobielle 11-Hydroxylierung von Steroiden an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Hierfür
kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können auch auf chemischem Wege, z.B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z.B. durch Bestrahlung erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate verwendet werden. Geeignete Mikroorganismen für die 11 kleines Beta-Hydroxylierung sind insbesondere solche der Genera Curvularia, Absidia, Colletotrichum, Pellicolaria, Streptomyces, Cunnighamella, Pycnosporium, Verticillium, Aspergillus, Trichothecium und Phoma.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante i) werden zunächst die Ketogruppe der Verbindung IX in 3-Stellung und die Gruppe -COOR[hoch]20 geschützt. Die 3-Ketogruppe kann durch Ketalisierung oder, falls eine 1,2-Doppelbindung anwesend ist, auch durch Bildung eines Enamis geschützt werden. Eine 20-Carboxylgruppe kann durch Umsetzung mit Äthanolamin oder 2,2-Dimethylaziridin [Tetrah. Letters 30, 3031 (1972)] als Oxazolin geschützt werden. Diese Schutzgruppen können durch saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein großes Delta[hoch]1,4-3-Keton kann mit einem sek. Amin in Gegenwart von TiCl[tief]4 in ein großes Delta[hoch]1,3,5-3-Enamin überführt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe (Verfahrensvariante k) kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin oder Triäthylamin oder in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht. Es ist auch möglich, ein 17a kleines Alpha-Hydroxy-17a kleines Beta-carbonsäure-D-homosteroid der Formel XI mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Steroidcarbonsäure zu überführen und dieses gemischte Anhydrid sauer oder basisch (z.B. mit wässriger Essigsäure bzw. wässrigem Pyridin) zu behandeln, wodurch man das gewünschte 17a kleines Alpha-Acyloxyderivat der Ausgangsverbindung XI erhält.
Die funktionelle Abwandlung der Gruppe -COOR[hoch]20 (Verfahrensvariante I) kann z.B. in einer Veresterung einer 20-Carboxylgruppe oder einer Umesterung einer veresterten 20-Carboxylgruppe bestehen. Alle diese Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Veresterung kann z.B. durch Behandlung der freien Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan in Äther; oder mit einem O-Alkyl-N,N´-dicyclohexylisoharnstoff in einem aprotischen Lösungsmittel; oder durch Umsetzung eines Salzes der Säure, z.B. eines Alkalisalzes, mit einem Alkylhalogenid oder -suflat, z.B. Methyl- oder Aethyljodid bzw. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, erreicht werden.
Die Umesterung einer veresterten Carboxylgruppe, z.B. der Austausch einer durch R[hoch]20 dargestellten Alkylgruppe gegen eine andere Alkylgruppe kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Perchlorsäure, durchgeführt werden. Verbindungen, in denen R[hoch]20 eine Halogen-substituierte Alkylgruppe darstellt, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Salz einer D-Homosteroidcarbonsäure der Formel XII mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid, z.B. Lithiumchlorid in Dimethylformamid, behandelt. Halogenalkylester können auch dadurch erhalten werden, dass man die D-Homosteroidcarbonsäure mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoff, zweckmäßig in Gegenwart eines Katalysators, wie ZnCl[tief]2 umsetzt.
Der Abbau der 17a kleines Beta-ständigen Seitenkette in einem D-Homosteroid der Formel XIII (Verfahrensvariante m) kann beispielsweise mit Perjodsäure in einem Lösungsmittel wie Methanol oder mittels Natriumbismutat bewerkstelligt werden.
Die Hydrierung einer 1,2-Doppelbindung in einem D-Homosteroid der Formel XIV (Verfahrensvariante n) kann katalytisch, z.B. mit Pd oder Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin, insbesondere antiinflammatorisch wirksam. Dabei weisen sie ein gutes Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung zu Effekten mineralo- oder glucocorticoider Natur auf. In der folgenden Tabelle sind für drei Verbindungen die Ergebnisse von Standard-Tests zusammengefasst, die die Wirkungen der Verbindungsklasse belegen. Die durchgeführten Tests lassen sich folgendermaßen beschreiben.
1. Vasokonstriktionstest
Es wird die antiinflammatorische Wirkung an der experimentell hyperämisierten Haut nachgewiesen (Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)). Dabei wird der Grad der Vasokonstriktion in Abhängigkeit von der Zeit (nach 4 und 8 Stunden) visuell beurteilt. Der Farbwert der hyperämisierten, nicht behandelten Haut wird mit 0, der der nicht hyperämisierten Haut mit 100 bewertet. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 0,1 % verwendet.
2. Mausohr-Test
Männlichen Mäusen (25 - 30 g) wurden die Prüfsubstanzen, gelöst in Crotonöl, mit einem Druck von 600 g 15 Sekunden auf das rechte Ohr aufgetragen. Das linke Ohr diente als Kontrolle. 4 Stunden später wurden die Tiere getötet, und vom behandelten und unbehandelten Ohr an gleicher Stelle mit einer Stanze Gewebe entnommen und gewogen. Ermittelt wurde die EC[tief]50, d.h. diejenige Konzentration, bei der eine, verglichen mit einer Kontrollgruppe, 50%-ige Ödemhemmung auftrat.
3. Filzpellet-Test
Weiblichen Ratten (90 - 110 g) wurden in Äthernarkose 2 Filzpellets unter die Haut (Scapularegion) implantiert. Die Prüfsubstanzen wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tage der Implantation, oral verabreicht. Am 5. Tage wurden die Tiere getötet, das gebildete Granulom abgetragen, getrocknet und gewogen. Ermittelt wurde die ED[tief]40, d.h. diejenige Dosis bei der eine 40%ige Hemmung des Granulationsgewichtes auftrat. Ferner wurden Thymus- und Nebennierenfrischgewicht sowie die Gewichtsänderungen bestimmt.
4. Thymolyse-Test
Es wurden die im Filzpellet-Test eingesetzten Ratten verwendet. Ermittelt wurde die ED[tief]50, d.h. diejenige Dosis, die eine 50%ige Reduktion des Thymusgewichts bewirkte.
5. Adjuvans-Pfotenödem
Die Versuche wurden an weiblichen Lewis-Ratten (130 - 150 g) durchgeführt. Das Ödem wurde durch subplantare Injektion von Mycobacterium butyricum in die rechte Hinterpfote ausgelöst (0,5 mg M. butyrium/0,1 ml dickflüssigesParaffin). Die Prüfsubstanzen (suspendiert in 0,5 % Traganth/0,9 % NaCl) wurden unmittelbar vor und 24 Stunden nach der Ödemsetzung verabreicht. Der Pfotendurchmesser wurde vor und 48 Stunden nach der Ödemsetzung gemessen. Die ED[tief]50, d.h. die Dosis, bei der eine 50%ige Ödemhemmung auftritt, wurde graphisch ermittelt.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutante oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglyole, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen.
Als Richtlinie für die Zusammensetzung topischer Präparate kann etwa 0,01 - 1 % Gehalt an einer Verbindung der Formel I gelten. Bei systemischen Präparaten können etwa 0,1 - 10 mg Wirkstoff pro Applikation vorgesehen werden.
Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z.B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
950 mg D-Homohydrocortison wurden in 47 ml Methanol mit 1,42 g Perjodsäure in 9,5 ml Wasser versetzt und unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Niederschlages eingeengt; dann wurde mit ca. 200 ml Wasser vollständig gefällt, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure; Smp. 274 - 275°C (aus Alkohol/Äther); UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15'300; [kleines Alpha][tief]D = + 92° (c = 0,103 % in Dioxan).
In analoger Weise erhielt man
aus 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta, 17a kleines Alpha,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
die 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta-17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure vom Smp. 273 - 274°C;
UV: kleines Epsilon[tief]239 = 14'900;
[kleines Alpha][tief]D = + 32° (c = 0,1% in Dioxan);
aus 11 kleines Beta,17a kleines Alpha,21-Trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20 dion
die 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure vom Smp. 237 - 238°C;
UV: kleines Epsilon[tief]243 = 14'600;
aus 6 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion
die 6 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure;
UV: kleines Epsilon[tief]243 = 14'900.
Beispiel 2
Eine Lösung von 120 mg 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure und 0,13 ml Träthylamin in 3,1 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurde bei 0°C tropfenweise mit 0,88 ml Acetylchlorid versetzt und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonatlösung, 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 3,1 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml Diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der dabei ausgefallene Niederschlag abgenutscht, in Wasser gelöst, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure vom Smp. 167 - 170°C (aus Aceton/Hexan) erhalten;
UV: kleines Epsilon[tief]241 = 13'900;
[kleines Alpha][tief]D = + 39° (c = 0,1 % in Dioxan);
In analoger Weise wurde hergestellt:
aus 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester,
Smp. 235 - 237°C (aus Äther);
UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15´750;
[kleines Alpha][tief]D = + 49° (c = 0,1 % in Dioxan);
aus 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
die 17a kleines Alpha-Acetoxy-9 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
Smp. 232 - 234°C;
UV: kleines Epsilon[tief]240 = 15´200;
[kleines Alpha][tief]D = + 6° (c = 0,108 % in Dioxan);
aus 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
die 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure vom Smp. 251°C (Zers.).
UV: kleines Epsilon[tief]243 = 14'500;
[kleines Alpha][tief]D = + 25° (c = 0,1 % in Methanol);
aus 6 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta-17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
die 17a kleines Alpha-Acetoxy-6 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure vom Smp. 208°C (aus Aceton/Hexan).
UV: kleines Epsilon[tief]243 = 14'650;
[kleines Alpha][tief]D = + 21° (c = 0,1 % in Methanol).
Beispiel 3
50 mg 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und bei 0° mit 2,6 ml 0,06N ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben und das Gemisch eingedampft. Filtration an 1 g Aluminiumoxid gab 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester vom Smp. 186 - 188°C (aus Äther), UV: kleines Epsilon[tief]243 = 15'750,
[kleines Alpha][tief]D = + 95° (c = 0,1 % in Dioxan).
In analoger Weise wurde hergestellt:
aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester,
Smp. 235 - 237°C (aus Äther);
UV : 15'750;
[kleines Alpha][tief]D = + 49° (c = 0,1 % in Dioxan);
aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-9-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-9-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester,
Smp. 244 - 245°C;
UV: kleines Epsilon[tief]240 = 15'100;
[kleines Alpha][tief]D = + 14° (c = 0,1 % in Dioxan);
aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester vom
Smp. 235-237°C;
UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15'100;
[kleines Alpha][tief]D = + 13° (c = 0,1 % in Dioxan);
aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-6 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-6 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester vom Smp. 238 - 239°C;
UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15'550;
[kleines Alpha][tief]D = + 31° (c = 0,1 % in Methanol);
aus 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure
der 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester,
UV: kleines Epsilon[tief]241 = 14'900;
[kleines Alpha][tief]D = + 48° (c = 0,102 % in Dioxan).
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,2 g 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure und 4,2 ml Triäthylamin in 86 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurde bei 0° unter Argon tropfenweise mit 29 ml Propionylchlorid versetzt und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Noch vorhandene Reste von Propionsäure wurden durch wiederholtes Abdampfen mit Toluol entfernt. Die 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-Carbonsäure wurde als nicht-kristalliner Schaum erhalten. UV: kleines Epsilon[tief]241 = 15´000; [kleines Alpha][tief]D = + 37° (c = 0,1 % in Dioxan).
Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
aus 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure
die 9 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure. Smp. 221°C.
UV: kleines Epsilon[tief]240 = 14'500;
[kleines Alpha][tief]D = + 11° (c = 0,1 % in Dioxan).
Beispiel 5
420 mg 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure, 0,5 ml Triäthylamin und 0,5 ml n-Butyljodid wurden in 10 ml Aceton 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäurebutylester vom Smp. 150-151°C (aus Aceton/Hexan) erhalten wurde. UV: kleines Epsilon[tief]241 = 16'150; [kleines Alpha][tief]D = + 41° (c = 0,104 % in Dioxan).
In analoger Weise wurde
aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure und Methyljodid
der 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester (identisch mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung) hergestellt.
Beispiel 6
900 mg 11 kleines Beta-Hydroxy-17a kleines Alpha-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure wurden in 3 ml DMF mit 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 und 48 Stunden wurden nochmals 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan zugegeben. Nach insgesamt 72 Stunden wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen, mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 11 kleines Beta-Hydroxy-17a kleines Alpha-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäurechlormethylester vom Smp. 180 - 181°C, UV: kleines Epsilon[tief]242 = 17'350, [kleines Alpha][tief]D = + 82° (c = 0,104 % in Dioxan).
Beispiel 7
500 mg 11 kleines Beta-Hydroxy-17a kleines Alpha-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäurechlormethylester wurden in 65 ml Acetonitril mit 1 g Silberfluorid versetzt und gerührt. Nach 3 Tagen wurde nochmals 0,5 g Silberfluorid zugegeben. Nach weiteren 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und durch Kieselgel filtriert. Das Eluat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 11 kleines Beta-Hydroxy-17a kleines Alpha-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäurefluormethylester vom Smp. 171°C, UV: kleines Epsilon[tief]240 = 23'700, [kleines Alpha][tief]D = + 59° (c = 0,101 % in Dioxan).
Beispiel 8
360 mg 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 250 mg Selendioxid wurden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen Die Essigesterlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 17a kleines alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester vom Smp. 235 - 237°C (identisch mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung).
Beispiel 9
Ein Nährboden, bestehend aus 0,15% Cornsteep, 0,5% Pepton und 0,5% Glucose in destilliertem Wasser, pH 7,3 wird mit einem Mikroorganismus des Genus mit Arthobacter beimpft. Man lässt die Kultur 24 Stunden bei 28° anwachsen und setzt dann eine Lösung von 25 mg 11 kleines Beta, 17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäure in 1 ml wässrigem Methanol zu. Nach einer Inkubationsdauer von 48-72 Stunden wird das Mycel vom Substrat getrennt und mit Wasser gewaschen. Das mit dem Substrat vereinigte Waschwasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeitung des Extraktes lieferte 11 kleines Beta,17a kleines Alpha-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure (identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt).
Beispiel 10
505 mg 17a kleines Alpha-Acetoxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,9(11)-trien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester (Smp. 228-229°C, hergestellt aus 17a kleines alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester gemäß Beispiel 7, zweiter Abschnitt) und 445 mg N-Chlorsuccinimid wurden mit 5,1 ml Harnstoff HF-Lösung (1 Mol Harnstoff : 4 Mol HF) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Äther-Hexan chromatographiert. Nach Kristallisation aus Aceton-Hexan erhielt man reinen 17a kleines Alpha-Acetoxy-9-chlor-11 kleines Beta-fluor-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester vom Smp. 215-216°C, UV: kleines Epsilon[tief]236 = 15'400, [kleines Alpha][tief]D = + 46° (c = 0,1 %).
Beispiel 11
2,5 g 17a kleines Alpha-Acetoxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,9(11)-trien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurden in 100 ml Dioxan und 10 ml Wasser mit 1,73 g N-Bromacetamid und 11,1 ml 10%iger Perchlorsäure versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 9 g Natriumsulfit in 90 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 17a kleines Alpha-Acetoxy-9-brom-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 1,5 g trockenes Kaliumacetat wurden in 150 ml Alkohol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, auf Wasser gegossen und mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe 17a kleines Alpha-Acetoxy-9 kleines Beta, 11 kleines Beta-epoxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurde in 30 ml einer Lösung von 1,25 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Harnstoff 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 17a kleines Alpha-Acetoxy-9-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester (identisch mit der in Beispiel 3 erhaltenen Substanz).
Beispiel 12
1,05 g 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurden in 10 ml Orthoameisensäuremethylester und 10 ml Methanol mit 10 ml p-Toluolsulfonsäure in etwas Methanol versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin wurde das Gemisch auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines alpha-propionyloxy-D-homoandrosta-3,5-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurde in 35 ml DMF und 3,5 ml Wasser bei 0°C während 20 Minuten mit Perchlorylfluorid begast. Das Gemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 40 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 ml 30%igem Bromwasserstoff in Eisessig versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und verdünnter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel lieferte 6 kleines Alpha-Fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homopregn-4-en-17a kleines Beta-Carbonsäuremethylester. UV: kleines Epsilon[tief]334 = 15'900.
Beispiel 13
500 mg 3,11-Dioxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 70 ml Benzol und 5 ml Äthylenglykol 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Benzollösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3-Äthylendioxy-11-oxo-17a kleines alpha-propionyloxy-D-homoandrost-5-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurde in 25 ml Tetrahydrofuran und 12,5 ml Methanol gelöst, mit 600 mg Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt und 8 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3-Äthylendioxy-11 kleines Beta-hydroxy-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-5-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 15 ml Aceton 16 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel lieferte 11 kleines Beta-Hydroxy-3-oxo-17a kleines Alpha-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester, Smp. 150-151°C (Aceton/Hexan); UV: kleines Epsilon[tief]241 = 16'150, [kleines Alpha][tief]D = + 41° (c = 0,1 % in Dioxan).
Beispiel 14
200 ml 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 200 mg Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid wurden unter Wasserstoff in 4 ml Benzol und 4 ml Alkohol gelöst und über Nacht bei 20°C hydriert. Chromatographie an Kieselgel lieferte 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester. Smp. 235-237°C (Äther); UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15'750, [kleines Alpha][tief]D = + 49° (c = 0,1 % in Dioxan).
Beispiel 15
230 mg 17a kleines alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester und 80 mg 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan wurden in 17 ml Methoxyäthanol gelöst, mit 30 mg 5%iger Palladiumkohle versetzt und unter Wasserstoff solange geschüttelt bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde unter Argon abfiltriert und das Filtrat mit 1,3 ml 25%iger Salzsäure versetzt. Nach 1 Stunde wurde auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel lieferte 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-6 kleines Alpha-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester. UV: kleines Epsilon[tief]242 = 15'000.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
2,0 g 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Alpha-carbonsäuremethylester wurden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 ml Pyrrolidin 10 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei -10°C gehalten. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 2,0 g 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-pyrrolidino-D-homoandrosta-3,5-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester; UV: kleines Epsilon[tief]278 = 19'500.
2,0 g 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-3-pyrrolidino-D-homoandrosta-3,5-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester wurden mit einer Mischung von 11 ml Benzol, 50 ml Methanol und 4 ml 35%iger Formaldehydlösung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das durch übliche Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Methylenchlorid/Aceton (9 : 1) chromatographiert und lieferte 1,1 g reines 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-6 kleines Beta-hydroxymethyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester. 1,0 g dieser Substanz wurde in 50 ml Dioxan gelöst und mit 1 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie des Rohproduktes wurde reiner 17a kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Beta-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester erhalten. UV: kleines Epsilon[tief]261 = 11'200.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Salben unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Steroids als aktiven Bestandteil:
Beispiel 16
Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-%
flüssiges Paraffin 10,0 Gew.-%
weißes weiches Paraffin
zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit etwas flüssigem Paraffin in der Kugelmühle vermahlen, bis eine Teilchengröße von weniger als 5µ erreicht ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült. Die Suspension wird zu dem geschmolzenen farblosen weichen Paraffin bei 50°C hinzugegeben und gerührt, bis die Masse kalt ist, wobei man eine homogene Salbe erhält.
Beispiel 17
Aktiver Bestandteil 0,25 Gew.-%
Aluminiumstearat 3,2 Gew.-%
flüssiges Paraffin zur
Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Aluminiumstearat wird in flüssigem Paraffin durch Wirbelrühren dispergiert. Die Suspension wird unter weiterem Rühren erwärmt, wobei die Temperatursteigerung mit einer Geschwindigkeit von 2°C pro Minute durchgeführt wird, bis 90°C erreicht sind. Die Temperatur wird bei 90 bis 95°C 30 Minuten lang gehalten, bis sich ein Gel bildet. Dann wird rasch abgekühlt. Der aktive Bestandteil wird auf eine Teilchengröße von unter 5µ gemahlen, mit einem geringen Anteil des Gels verrieben und schließlich in den restlichen Teil des Gels eingearbeitet, wobei eine homogene Mischung erhalten wird.
Beispiel 18
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde aus 6 kleines Alpha,9-Difluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion die 6 kleines Alpha-9-Difluor-11 kleines Beta-17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure hergestellt; UV: kleines Epsilon[tief]238 = 16'450.
Beispiel 19
In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode wurde aus 6 kleines alpha,9-Difluor-11 kleines Beta,17a kleines Alpha-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure die 17a kleines alpha-Acetoxy-6 kleines Alpha, 9-difluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure hergestellt; UV: kleines Epsilon[tief]238 = 16'300.
Beispiel 20
In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Methode wurde aus 17a kleines Alpha-Acetoxy-6 kleines Alpha-9-difluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäure der 17a kleines Alpha-acetoxy-6 kleines Alpha,9-difluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester hergestellt; Smp. 291-292°C, UV: kleines Epsilon[tief]238 = 16'600, [kleines Alpha][tief]D = + 13° (c = 0,101 % in Dioxan).
Claims (4)
1. D-Homosteroide der Formel
(I)
in der R[hoch]6 Wasserstoff, Fluor oder Methyl; R[hoch]9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor; R[hoch]11 (kleines Alpha-H, kleines Beta-OH) bedeutet, wenn R[hoch]9 = Wasserstoff ist, oder (kleines Alpha-H, kleines Beta-OH) oder (kleines Alpha-H, kleines Beta-Fluor) bedeutet, wenn R[hoch]9 = F oder Cl ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R[hoch]9 und R[hoch]11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R[hoch]11 </= R[hoch]9 gilt, R[hoch]17a Hydroxy, C[tief]1-7-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy und R[hoch]20 Wasserstoff, C[tief]1-4-Alkyl oder Halo-C[tief]1-4-alkyl und die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung bedeuten.
2. 17a kleines Alpha-Acetoxy-9 kleines Alpha-fluor-11 kleines Beta-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17a kleines Beta-carbonsäuremethylester.
3. Verfahren zur Herstellung der D-Homosteroide nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2 Stellung dehydriert, oder
b) in einem D-Homosteroid der Formel
(II)
die 3-Hydroxy-großes Delta[hoch]5-Gruppierung zur 3-Keto-großes Delta[hoch]4-Gruppierung oxydiert, oder
c) ein D-Homosteroid der Formel
(III)
in 6-Stellung fluoriert und ein erhaltenes 6 kleines Beta-Isomer gewünschtenfalls zum 6 kleines Alpha-Isomer isomerisiert, oder
d) ein D-Homosteroid der Formel
(IV)
in 6-Stellung methyliert, oder
e) ein D-Homosteroid der Formel
(V)
einer HR[hoch]5-Abspaltung unterwirft, oder
f) an die 9,11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
(VI)
CIF oder unterchlorige Säure anlagert, oder
g) ein D-Homosteroid der Formel
(VII)
mit Fluor- oder Chlorwasserstoff behandelt, oder
h) ein D-Homosteroid der Formel
(VIII)
mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert, oder
i) die 11-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
(IX)
zu 11 kleines Beta-Hydroxygruppe reduziert, oder
k) die 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel
(XI)
acyliert, oder
l) die Gruppe -COOR[hoch]20 in einem D-Homosteroid der Formel
(XII)
verestert oder umestert, oder
m) die 17a kleines Beta-Seitenkette eines D-Homosteroids der Formel
(XIII)
zur 17a kleines Beta-Carboxylgruppe abbaut, oder
n) die 1,2-Doppelverbindung in einem D-Homosteroid der Formel
(XIV)
hydriert,
wobei in den vorstehenden Formeln R[hoch]6, R[hoch]9, R[hoch]11, R[hoch]17a und R[hoch]20 und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben; R[hoch]5 Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, R[hoch]61 Wasserstoff oder Methyl; und R[hoch]62 Fluor oder Methyl darstellen.
4. Pharmazeutische Präparate auf der Basis von D-Homosteroiden der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1.
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