DE1793750C3 - Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der PregnanreiheInfo
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Description
CH2-R
worin R die oben beschriebene Bedeutung zukommt und die Methylgruppe in 16-Stellung α-•
oder /5-Konfiguration haben kann, sowie die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen, nach an sich
bekannten Methoden auf biochemischem Wege in H/i-Stellung hydroxyliert und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen in 1(2)- und/oder 11-Stellung
dehydriert, und/oder hydrolysiert bzw. verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 14-6«-Fluor-16u-methyl
-17ft,21 - diol - 3,20 dioxo-pregnen oder einen
Ester davon oder deren 1-Dehydroderivate als Ausgangsstoffe verwendet.
OH
15 worin R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und
Y eine /i-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder eine Oxogruppe bedeuten, und die CH3-Gruppe in 16-Stellung «- oder /^-Konfiguration
haben kann.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellen wichtige pharmakologisch wirksame Verbindungen
dar. So weisen sie eine hohe antiinflammatorische und glucocorticoide sowie eine thymolytische Wirksamkeit
auf. Genannt sei z.B. das l'-4-6a-Fluor-
16« - methyl - ll/f,17«,21 - trihydroxy - pregnadien-3,20-dion,
das sich im Granulomtest an der Ratte als dem bis jetzt aufgefundenen stärksten antiinflammatorischen
Corticoid, dem Dexamethason, ebenbürtig zeigt. Während Dexamethason im allgemeinen nur
für Kurztherapien verwendet wird, eignet sich die genannte spezifische Verbindung der vorliegenden
Erfindung auch für Dauertherapien.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung der obengenannten Verbindungen ist
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
worin R die oben beschriebene Bedeutung zukommt, oder die entsprechenden 1 -Dehydroverbindungen nach
an sich bekannten Methoden auf biochemischem Wege in 11 /i-Stellung hydroxyliert und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen in 1(2)- und/oder 11-Stellung
dehydriert und/oder hydrolysiert bzw. verestert.
Die für die 11/f-Hydroxylierung verwendeten En-
zyme können mikrobiologischer Herkunft sein, wobei man die Ausgangsstoffe z. B. mit lebenden Mikroorganismen,
die Sauerstoff in 11/i-Stellung einzuführen
vermögen, aerob inkubiert. Die verwendeten
i7 93 750
Mikroorganismen sind ζ. B. solche der Gattung Curvularia, insbesondere Curvularia lunata, Cunninghamella
bladeslena, Cunninghamella bainieri, Cunninghamella
elegans, Cunninghamella echinulata. Zur Durchführung des mikrobiologischen Verfahrens kann
man die Ausgangsstoffe nut Kulturen der genannten Mikroorganismen unter an sich bekannten aeroben
Bedingungen inkubieren. Das Wachstum erfolgt in Oberflächenkultur oder, technisch vorteilhaft, submers,
wobei man schüttelt oder rührt. Die Kulturen enthalten assimilierbaren Kohlenstoff, insbesondere
Kohlenhydrate, sowie gegebenenfalls Wuchsstoffe, beispielsweise Maisquellwasser oder Bierwürze, und
anorganische Salze. Es sind somit natürliche, synthetische oder halbsynthetische Nährlösungen brauchbar.
Das praktisch einfachste Verfahren ist im folgenden geschildert, ohne daß die Erfindung durch diese
Angaben beschränkt sein soll: Man züchtet die Organismen in Apparaturen und unter ähnlichen Bedingungen,
wie sie bei der Antibiotika-Fabrikation als sogenanntes Tieftankverfahren bekannt sind. Nach
Entwicklung der Kulturen gibt man die genannten Ausgangsstoffe in feiner Dispersion oder Lösung,
beispielsweise in Methanol, Aceton oder Äthylenglykol zu und inkubiert weiter. Schließlich trennt man
vom Mycel ab, extrahiert das Filtrat und oder die Mycelmasse und isoliert aus dem Extrakt die 11 -Hydroxyverbindungen
in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entmischungs verfahren. Adsorption, Chromatographie,
Kristallisation, überführung in funktionell Derivate, wie Ester, u. dgl. Dieselben Umsetzungen
lassen sich auch durchführen, indem man die wirksamen Enzyme aus entsprechenden aeroben Kulturen
der genannten Organismen zuerst abtrennt und unter Ausschluß der wachsenden Kulturen verwendet. So
kann man z. B. das von entsprechenden aeroben Kulturen der genannten Organismen gebildete Mycel
abtrennen, in Wasser oder Pufferlösungen suspendieren, die genannten Ausgangsstoffe diesen Aufschlämmungen
zugeben und inkubieren.
An Stelle von Enzymen mikrobiologischer Herkunft können auch z. B. solche aus tierischen Organen,
insbesondere Nebennieren von Rindern oder Schweinen Verwendung finden. Das hierzu einzuschlagende
Verfahren, in erster Linie die Anwendung von Homogenaten ist ebenfalls an sich bekannt und wird in den
Beispielen näher beschrieben.
In den erhaltenen Verbindungen ohne 1(2)-Doppelbindung
läßt sich diese nachträglich einführen, insbesondere durch Dehydrierung mit Selendioxyd in
einem tertiären Alkohol, wie tertiärem Butyl- oder Amylalkohol, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären
Base wie Pyridin, oder mit Hilfe eines dehydrierenden Mikroorganismus, z. B. Corynebacterium
simplex.
Die Verfahrensprodukte werden normalerweise in Form ihrer Ester, insbesondere 21-Ester, erhalten.
Diese lassen sich durch milde Hydrolyse, beispielsweise mittels Alkalimetallbicarbonaten, -carbonaten
oder -alkoholaten, in die freien Hydroxyverbindungen überführen und anschließend, wenn erwünscht, wieder
verestern, insbesondere in 21-Stellung. Dazu verwendet
man Anhydride, Halogenide oder Thiolderivate von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder
cycloaliphatische^ von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. solchen mit 2 bis
12 Kohlenstoffatomen.
Die Ausgangsstoffe lassen sich z. B. durch Einführung von Fluor in die 6-Stellung einer entsprechenden
unsubstituierten Verbindung herstellen, vorzugsweise
dadurch, daß man l5-3-Ketale solcher unsubstituierter Verbindungen mit einer Persäure, wie
Perphthal- oder Perbenzoesäure, in das 5a,6a-Epoxy4
überführt und auf dieses Fluorwasserstoff einwirken läßt. Führt man die Behandlung mit Fluorwasserstoff
z. B. in niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen 0 bis 300C
ίο aus, so entstehen normalerweise direkt die. J*-3-Keto-6«-fluorpregnene.
Beim Arbeiten in neutralen Lösungsmitteln erhält man zusammen mit den Endstoffen die
3-Keto-5a-hydroxy-6/J-fluor-pregnane, die durch
Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in
die 14-3-Keto-6a-fluorpregnene verwandelt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
*° Beispiel 1
Die nachstehenden Lösungen »A«, »B« und »C«
werden unter Benutzung von destilliertem Wasser als Lösungsmittel zubereitet: Lösung »A« wird durch
Vermischen von 425 cm3 einer l,742%igen Dikaliumphosphatlösung (K2HPO4) und 75 cm3 l,38%iger
Mononatriumphosphatlösung hergestellt, Lösung »B« durch Verdünnen einer Mischung von 11 4,5%iger
Natriumchloridlösung, 40 cm3 einer 5,75%igen Ka-
liumchloridlösung und 10 cm3 19,1 %iger Magnesiumsulfatlösung
auf 51 und Lösung »C« durch Auflösen von 20,9 g Fumarsäure und 14,4 g Natriumhydroxyd
in 11 Wasser und Verdünnen bis auf 1,21.
Es werden sodann 475 cm3 von Lösung »A«, 4,321 von Lösung »B« und 1,21 von Lösung »C« vermischt.
Es werden sodann 475 cm3 von Lösung »A«, 4,321 von Lösung »B« und 1,21 von Lösung »C« vermischt.
Die Nebennieren von frisch geschlachteten Rindern werden entfettet und dann in einer Fleischhackmaschine
zerkleinert, bis eine homogeae Masse erhalten wird; zu 3 kg dieser Masse werden 61 der oben
beschriebenen Mischung der Lösungen »A«, »B« und »C« gegeben und kräftig gerührt.
Dannwerden3glö/i-Methyl-oa-fluor- l*-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,gelöst
in 16 cm3 Propylenglykol zugegeben, und die Mischung wird während 3 Stunden
bei 28 bis 37° gerührt; 801 Aceton werden zugegeben,
und es wird während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit zwei Portionen von je 101 Aceton gewaschen, die vereinigten Filtrato und Waschlösungen unter vermindertem Druck auf ungefähr 51 eingeengt, wobei zu beachten ist, daß die Temperatur nicht über 30° ansteigt. Der wäßrige Rückstand wird mit drei Portionen von je 41 Hexan gewaschen und das Hexan verworfen. Die Lösung wird dann mit zwei Portionen von 31 Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur, die unter Zimmertemperatur liegt, auf ein Volumen von 300 cm3 eingeengt.
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit zwei Portionen von je 101 Aceton gewaschen, die vereinigten Filtrato und Waschlösungen unter vermindertem Druck auf ungefähr 51 eingeengt, wobei zu beachten ist, daß die Temperatur nicht über 30° ansteigt. Der wäßrige Rückstand wird mit drei Portionen von je 41 Hexan gewaschen und das Hexan verworfen. Die Lösung wird dann mit zwei Portionen von 31 Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur, die unter Zimmertemperatur liegt, auf ein Volumen von 300 cm3 eingeengt.
Die eingeengte Lösung wird durch eine Kolonne einer Mischung von 90 g Silicagel und 50 g Kieselgur
(bekannt unter dem Handelsnamen Celit) durchgelassen und die Kolonne mit 31 Methylenchlorid und
dann mit einer Mischung von 900 cm Methylenchlorid und 100 cm3 Aceton gewaschen. Das Produkt
wird mit Mischungen von Methylenchlorid und
Aceton (80:20 und 70:30) von der Kolonne eluiert. Das Lösungsmittel dieser Fraktionen wird verdampft
und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das lö/J-Methyl-öa-fluor-hydrocortison.
Eine Lösung von 5 g 16)? - Methyl - 6a - fluor - hydrocortison
in 30 cm3 Pyridin werdet mit 5 cm3 Acetanhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen. Dann
wird in Eiswasser gegossen, die Mischung während V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und di;r Niederschlag
abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert.
Man erhält so das 16/J-Methyl-6a-fluor-hydrocortison-21-acetat.
15
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird eine Mischung von 10 g 16a-Methyl-6a-fluor-z1*-pregnen-17«,21
- diol - 3,20 - dion - 21 - acetat und 300 cm3 0,3%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung
während einer Stunde bei 0r unter Stickstoffatmo-Sphäre
gerührt, dann mit Essigsäure angesäuert, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser versetzt,
wobei sich das freie 16« - Methyl - 6« - fluor - I4 - pregnen-17«,21
-diol-3,20-dion in rohem Zustand ausscheidet; es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus Aceton—Hexan umkristallisiert.
Für die Inkubation mit Rindernebennieren wird eine wäßrige Nährlösung wie folgt vorbereitet: 425 cm3
einer l,74%igen Dikaliumphosphatlösung vermischt man mit 75 cm3 einer l,38%igen Mono-natriumphosphatlösung(»A«);eine
Mischung von 1 14,5%iger Natriumchloridlösung, 40 cm3 5,7%iger Kaliumchloridlösung
und 19,l%iger Magnesiumsulfatlösung werden auf 51 verdünnt (»B«); eine Lösung von 20,9 g
Fumarsäure und 14,4 g Natriumhydroxyd in 11 Wasser wird auf 1,21 verdünnt (»C«); dann werden
475 cm3 der Lösung »A«, 4,321 der Lösung »B« und
1,21 der Lösung »C« vermischt.
Die Nebennieren von frisch geschlachteten Rindern werden vom Fett befreit und dann in einer Fleischmaschine
zerkleinert; 3 kg der erhaltenen homogenen Masse werden zu 61 der obigen wäßrigen Nährlösung
gegeben.
Dann wird eine Lösung von 3 g 16«-Methyl-6afluor
- I4 - preenen - 17«,21 - diol - 3,20 - dion in der
kleinstmöglichen Menge Propylenglykol zugegeben und die Mischung während 3 Stunden bei 28 bis
37 gerührt; dann werden 401 Aceton zugegeben und noch während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Der Niederschlag wird abgenutscht und mit zwei Portionen von je 101 Aceton gewaschen; die vereinigten
Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur unter
30° auf 51 eingedampft. Der Rückstand wird mit drei Portionen von je 41 Hexan gewaschen und das
Hexan verworfen. Das Reaktionsprodukt wird dann mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert
und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck auf 300 cm3 eingeengt, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur nicht über Raumtemperatur
ansteigt. Die konzentrierte Lösung wird auf eine mit 90 g Silicagel und 90 g »Celit« beschickte
Säure aufgegossen und die Säule mit einer Mischung von 31 Methylenchlorid und 100 cm3 Aceton und
schließlich mit einer Mischung von 1600 cm3 Methylenchlorid und 400 cm3 Aceton gewaschen. Man eluiert
so mit dem letzteren Lösungsmittelpaar das Ιό«-Methyl-6f-fluor-hydrocortison (Schmp. 216 bis
217°; [«]0 + 115°), welches durch Kristallisation aus
Aceton—Hexan gereinigt wird.
Man kann die 11/i-Hydroxylierung des 16«-Methyl-
6a - fluor - I4 - pregnen -17^,21 - diol - 3,20 - dions auch
wie folgt durchführen:
Man bereitet wie folgt eine Kultur von Cunninghamella
bainieri ATCC 9244: eine wäßrige Nährlösung, welche 2% Pepton und 5% Maisquellwasser enthält,
wird mit einer vegetierenden, wachsenden Kultur des obengenannten Pilzes im gleichen Medium vernetzt
und dann während 24 Stunden bei 28° gerührt.
Zu je 11 dieser Kultur werden 30 cm3 einer 1 %igen
Lösung von 16« - Methyl - 6« - fluor - I4 - pregnen-17«,21-diol-3,20-dion
in Methanol gegeben, und die Mischung unter Luftzufuhr während 24 Stunden bei 28° gerührt. Auf diese Weise werden insgesamt
3 g Steroids inkubiert. Das Produkt wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein
kleines Volumen eingeengt.
Die vereinigten konzentrierten Extrakte werden an einer mit einer Mischung von 60 g Silicagel und 60 g
Celit beschickten, vorher mit Methylenchlorid gewaschenen Säule absorbiert. Das Produkt wird dann
mit einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (80:20) eluiert, das Lösungsmittel verdampft und der
Rückstand aus Aceton- Hexan umkristallisiert, man erhält so das 16a - Methyl - 6« - fluor - hydrocortison,
welches mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Eine Mischung von 10 g 16« - Methyl - 6« - fluorhydrocortison,
erhalten gemäß Beispiel 2 oder 3. 40 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid wird über
Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert und ergibt so das
16« - Methyl - 6« - fluorhydrocortison - 2k - acetat,
F. 245 bis 248°; [a]D +115° (Chloroform); -/muv
236 bis 238 πΐμ, log, 4,22.
Durch Anwendung des Dehydrierungsverfahrens mit Selendioxyd gemäß Beispiel 1 werden 10 g 16«-Methy
1 - 6« - fluor - I4 - pregnen -17«,21 - diol - 3,20 - dionacetat
in das 16«-Methyl-6«-flucr-.i'-4-pregnadien-17(i,21
- diol - 3,20 - dion - 21 - acetat übergeführt. Durch Verseifung mit Kaliumbicarbonat, gemäß
Beispiel 1, erhält man das freie 16«-Methyl-6<i-fluor-I1 4-pregnadien-17a,21
-diol-3,20-dion.
1 g der obigen Verbindung wird, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, mit Rindernebennieren bebrütet,
und man erhält so das 16«-Methyl-6a-fluor-prednisolon.
Schmp. 259 [a]D + 77° (Dioxan).
1 g 16(i - Methyl - 6« - fluor - /I1 Λ - pregnadien -17u,21 diol
- 3,20 - dion wird, gemäß dem Verfahren vom Beispiel 3, mit Cunninghamella bainieri ATCC 9244
bebrütet, und man erhält so das 16«-Methyl-6a-fluorprednisolon,
Schmp. 254° [«]„ +77° (Dioxan).
Durch selektive Acetylierung am Kohlenstoffatom 21 bei niederer Temperatur und in Pyridinlösung erhält
man das 21-Acetat vom 16fi-Methyl-6«-fluorprednisolon
vom Schmp. 180°.
Claims (1)
- κ* Patentansprüche:Λ L Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formelworin R eine freie oder veresterte Hydnwcygruppe und Y eine /J-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeuten und die Methylgruppe in 16-Stellung «- oder /Ϊ-Konfiguration haben kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der FormelDie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren^ ^ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen/"-':* Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MX5237658 | 1958-10-10 | ||
| MX5304758 | 1958-12-11 |
Publications (3)
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|---|---|
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| DE1793750C3 true DE1793750C3 (de) | 1976-08-05 |
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