DE1191371B - Verfahren zur Herstellung von delta 1,4,12-13, 17-seco-Androstatrien-3, 11-dion-17-caonsaeure-Verbindungen und 11-Keto-delta 1-dehydrotestolo-lacton-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von delta 1,4,12-13, 17-seco-Androstatrien-3, 11-dion-17-caonsaeure-Verbindungen und 11-Keto-delta 1-dehydrotestolo-lacton-Verbindungen

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DE1191371B
DE1191371B DEO9180A DEO0009180A DE1191371B DE 1191371 B DE1191371 B DE 1191371B DE O9180 A DEO9180 A DE O9180A DE O0009180 A DEO0009180 A DE O0009180A DE 1191371 B DE1191371 B DE 1191371B
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Patrick A Diassi
Allen I Laskin
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Olin Corp
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3, 1 i-dion-17-carbonsäure-Verbindungen und ll-Keto-Xl-dehydrotestololacton-Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Testololactone und seco-Androstatriencarbonsäure-Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte haben die allgemeine Formel in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, und R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen ist, z. B. ein niedrigmolekularer Alkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- oder Octylrest, ein monocyclischer Aralkylrest, wie der Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl- oder der o-, m- oder p-Tolyläthylrest, ein monocyclischer Arylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, ein durch einen Cycloalkylrest substituierter niedrigmolekularer Alkylrest, ein niedrigmolekularer Alkenylrest oder ein durch einen monocyclischen Arylrest substituierter niedrigmolekularer Alkenylrest.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 11 -Ketoprogesteron der allgemeinen Formel I in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit den Enzymen von Cylindrocarpon radicicola behandelt und gegebenenfalls die erhaltene #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert oder b) die gleichzeitig erhaltene Testololactonverbindung der allgemeinen Formel 1 b durch Behandlung mit einer starken Base in die entsprechende seco-Androstatriencarbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formedia überführt oder c) die Progesteronverbindung der allgemeinen Formel I mit Hilfe von Penicillium citrinum bebrütet und das erhaltene 1 1-Ketotestololacton in an sich bekannter Weise mikrobiologisch oder auf chemischem Wege in 1(2)-Stellung dehydriert.
  • Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entweder ll-Ketoprogesteron oder ein 9α-Halogen-11-ketoprogesteron als Steroidsubstrat verwendet, d. h., das Steroid wird einer wachsenden Kultur von Cylindrocarpon radicicola entweder während der Bebrütung zugesetzt oder dem Nährmedium vor der Beimpfung einverleibt. Bei Verwendung von ll-Ketoprogesteron, 9N-Jod-ll-ketoprogesteron oder 9a-Brom- 11 -ketoprogesteron als Substrat erhält man die 1,4,1213,1 7-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsãure als Produkt. Wenn man jedoch als Substrat 9a-Fluor-1 1-ketoprogesteron verwendet, erhält man 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure, und 9α-Chlor-11-ketoprogesteron liefert die 9α-Chlor-#1,4,12-13, 17-seco-androstatrien-3,1 l-dion-17-carbonsäure.
  • Diese freien Säuren können in üblicher Weise in ihre Ester umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, oder für die Herstellung eines niedrigmolekularen Alkylesters durch Behandlung mit einem niedrigmolekularen Diazoalkan, wie Diazomethan.
  • Die erfindungsgemãß herstellbaren seco-Androstatriencarbonsäureverbindungen sind physiologisch aktive Stoffe, welche die Eiweißsynthese fördern (anabolische Aktivität). Die Verbindungen können daher an Stelle bekannter anabolisch wirkender Steroide verwendet und entweder peroral oder parenteral zur Behandlung von postoperativem Schock und anderen Zuständen verabreicht werden, bei denen Gewebedegeneration erfolgte. Die Verbindungen werden für diese Verabreichung in gleicher Form zu Arzneipräparaten verarbeitet, wie z. B. Testosteron, wobei die Konzentration und/oder die Dosis von der Aktivität der jeweiligen Verbindung abhängt.
  • Wie oben bereits bemerkt, erhält man neben den seco-Androstantriencarbonsäuren unter Verwendung von Cylindrocarpon radicicola als Mikroorganismus 11 -Keto- 1 -dehydrotestololacton, 9a-Chlor- 11 -ketol-dehydrotestololacton oder 9N-Fluor-l l-keto-l-dehydrotestololacton, wenn man als Steroidsubstrat ein ll-Ketoprogesteron (oder 9x-Jod-ll-ketoprogesteron oder 9a-Brom- 11 -ketoprogesteron) oder 9eu-Chlor-oder 9a-Fluor-ll-ketoprogesteron verwendet.
  • Diese 1 l-Keto-l-dehydrotestololactone sind bisher nicht bekannte Verbindungen, welche durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, in die entsprechenden erfindungsgemäß herstellbaren seco-Androstatriencarbonsäuren umgewandelt werden können.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren ll-Keto-l-dehydrotestololacton-Verbindungen können auch nach einem zweistufigen Verfahren hergestellt werden. In der ersten Stufe wird ll-Ketoprogesteron, 9-Chlorll-ketoprogesteron oder 9a-Fluor- 11 -ketoprogesteron mit Penicillium citrinum behandelt, wobei ll-Ketotestololacton, 9 a - Chlor - 11 -ketotestololacton bzw.
  • 9a-Fluor-1 l-ketotestololacton entsteht. Diese 1 l-Ketotestololactone sind ebenfalls bisher nicht bekannte Verbindungen.
  • Die Umwandlung der Progesteronverbindungen erfolgt, indem man entweder das Steroid mit Sauerstoff und den Enzymen der nicht proliferierenden Zellen von Penicillium citrinum in einem wäßrigen Medium zusammenbringt, oder vorzugsweise, indem man das Steroid in einer belüfteten Kultur von Penicillium citrinum fermentiert.
  • Bei Verwendung einer belüfteten Kultur wird die Oxydation in Gegenwart von Penicillium citrinum bewirkt, indem man das Steroid der Kultur während der Bebrütungsperiode zusetzt oder indem man es dem Nährmedium vor der Beimpfung einverleibt. In jedem Fall müssen im Gärmedium zur Wachstumsförderung assimilierbare Stickstoffquellen und als Energiequelle kohlenstoffhaltige Verbindungen vorliegen. Während der Oxydation muß auch für ausreichende Luftzufuhr gesorgt werden, beispielsweise indem man in üblicher Weise eine große Oberfläche des Mediums der Luft aussetzt oder eine Submerskultur belüftet.
  • Im allgemeinen sind die Bedingungen der erfindungsgemäßen Züchtung von Penicillium citrinum, mit Ausnahme der Einverleibung des Steroids, die gleichen, wie die zur Züchtung anderer Stoffwechselprodukte liefernder Mikroorganismen. Somit enthält das Nährmedium im wesentlichen assimilierbare Stickstoffquellen zum Wachstum und Kohlenstoffquellen zur Energiezufuhr.
  • Als Stickstoffquellen können organische Stoffe, z. B.
  • Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, Fleischextrakt und/oder lösliche Destillationsrückstände oder synthetische Stoffe, d. h. einfache synthetisierbare organische oder anorganische Verbindungen, wie Ammoniumsalze, Alkalinitrate, Aminosäuren, Harnstoff oder Thioharnstoff, verwendet werden.
  • Als energieliefernde Stoffe werden Lipoide, insbesondere Fettsäuren mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen, oder Fette oder deren Gemische verwendet. Beispiele für solche Fette sind Schmalzöl, Sojabohnenöl, Leinsamenöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, Maisöl, Castoröl, Sesamöl, rohes Palmöl, Hammeltalg, Spermöl, Olivenöl, Tristearin, Tripalmitin, Triolein und Trilaurin. Beispiele für Fettsäuren sind Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Linolensäure und Myristinsäure.
  • Es können auch andere kohlenstoffhaltige Verbindungen verwendet werden, wie Glycerin, Glucose, Fructose, Rohrzucker, Lactose, Maltose, Stärken, Molke u. dgl. Diese Stoffe können entweder in gereinigtem Zustand oder als Konzentrate, z. B. als Molkekonzentrat, Mais-, Weizen- oder Gerstenmaische oder als Gemische der vorstehend genannten Stoffe verwendet werden. Das Steroid wird dem Gärmedium jedoch nicht als Energiequelle, sondern als Ausgangsverbindung zugesetzt.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten ll-Ketotestololactone werden anschließend in der 1(2)-Stellung entweder mikrobiologisch, z. B. mit einem bekannten, die 1-Stellung dehydrierenden Mikroorganismus, wie Nocardia restrictus, oder chemisch, z. B. durch Behandlung mit Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, zu den 11-Keto-1 -dehydrotestololactonen dehydriert.
  • Abgesehen von ihrer Verwendung als Zwischenprodukte sind die erfindungsgemäß herstellbaren 1 l-Ketotestololactone der allgemeinen Formel in welcher die 1(2)-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, ebenfalls physiologisch aktive Stoffe, welche die Eiweißsynthese fördern (anabolische Aktivität), die somit an Stelle bekannter anabolisch wirkender Agentien zur Behandlung von Osteoporosis, Proteingewebeerschöpfung und chronischer Schwäche und Gewebeatrophie in der Geriatrie verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen entweder peroral oder parenteral zur Behandlung von postoperativem Schock und anderen Zuständen verabreicht, bei denen Gewebedegeneration erfolgte. Die Verbindungen werden für diese Verabreichung in gleicher Form zu Arzneipräparaten verarbeitet, wie z. B. Testosteron, wobei die Konzentration und/oder die Dosis von der Aktivität der jeweiligen Verbindung abhängt.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel 1 Herstellung von 9α-Fluor-1 l-keto-l-dehydrotestololacton und 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure Ein Oberflächenwachstum einer 3 Wochen alten Schrägagarkultur von Cylindrocarpon radicicola (ATCC 11011) wird in 2,5 ml einer wäßrigen 0,01 %igen Natriumlaurylsulfatlösung suspendiert. Die Schrägagars enthalten als Nährmedium (A) 10 g Glucose, 2,5 g »Difco«-Hefeextrakt. i g K2HPO4, 20 g Agar und destilliertes Wasser ad 11. l-mi-Anteile der Suspension werden zur Beimpfung von zwei 250 ml fassenden Erlenmeyerkolben verwendet, die jeweils 50 ml des folgenden sterilisierten Nährmediums (B) enthalten: 10 g Dextrose, 6 g Maisquellwasser, 3 g NH4H2PO4, 2,5 g »Difco«-Hefeextrakt, 2,5 g CaCl2 und destilliertes Wasser ad 1 1.
  • Nach 48stündiger Bebrütung bei 25"C auf einer Rotationsschüttelmaschine mit' 280 U/min, 50,8 mm Radius, werden 1 Ovolumprozentige Übertragungen auf zwölf 250-ml-Ertenmeyerkolben durchgeführt, die jeweils 50 ml frisches sterilisiertes Nährmedium (B) enthalten. Diese Erlenmeyerkolben werden unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen 24 Stunden bebrütet. Danach wird eine weitere 10volumprozentige Übertragung auf weitere hundert 250-ml-Erlenmeyerkolben durchgeführt, die jeweils 50 ml frisch sterilisiertes Nährmedium (B) enthalten. Jeder Erlenmeyerkolben wird mit 0,25 ml einer sterilen, 60 mg/ml enthaltenden Lösung von 9r-Fluor-l l-ketoprogesteron in N,N-Dimethylformamid versetzt. Somit enthält das Medium 300 y/ml Steroid. Nach 48stündiger Bebrütung wird der Inhalt der Erlenmeyerkolben vereinigt und durch ein Seitzklärfilter filtriert. Die Kolben, das Mycel und das Klärfilter werden mit 50-ml-Anteilen warmem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen, die einen pH-Wert von 8,2 haben, werden mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und dreimal mit 2-1-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden hierauf zweimal mit 3-1-Anteilen Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit zwei 100-ml-Anteilen 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird hierauf mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aceton Hexan erhält man 100 mg 9A-Fluor-11-keto-#¹-dehydrotestololacton vom Fp. 217 bis 220°C; [α]D22 = +28,5° (CHCl3); #maxC2H5OH = 234 mµ (# = 16000); #max0,005% KOH in C2H3OH = 241 mµ (e = 27400); #maxNujol = 5,80, 5,86, 6,00, 6,13, 6,22 µ; E1 2DMF 1,19 V (gegen Hg-Anode).
  • C19H21O4F (332,48): Berechnet ... C 68,66°/o, H 6,37%; gefunden ... C 68,95°/Os H 6,120/o Die Natriumbicarbonatextrakte werden mit 2 n-Salzsäure angesäuert und mit drei 100-ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus einer Mischung von Aceton und Hexan liefert 910 mg 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-secoandrostatrien-3,11-dion-17-carbonsäure vom Fp. 217 bis 220°C.
  • [α]D22 = -46,5° (CHCl3); #maxC2H5OH = 240 mµ (# = 28 500); #maxNujol = 5,80, 6,02, 6,12, 6,24 µ; E1 2DMF = 1,14 V (gegen Hg-Anode).
  • C19H21O4F (332,48): Berechnet... C 68,66%, H 6,37%; gefunden ... C 69,03 0/o, H 6,21 0/o.
  • Neutralisationsäquivalent 347.
  • Beispiel 2 Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 gearbeitet, jedoch wird die Endstufe in 2-1-Kolben durchgeführt, die 500 ml Nährmedium enthalten.
  • Der pH-Wert wird täglich mit Salzsäure auf einen Wert wenig unter pH 7 eingestellt. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden hierauf gemäß Beispiel 1 extrahiert und in die sauren und neutralen Fraktionen zerlegt. Nach Umkristallisation erhält man 360 mg 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure vom Fp. 217 bis 220°C und 510 mg 9α-Fluor-11-keto-#¹-dehydrotestololacton vom Fp. 217 bis 220°C.
  • Beispiel 3 Herstellung von 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton und #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure Die Vergärung und die Extraktion werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird ll-Ketoprogesteron an Stelle von 9α-Fluor-11-ketoprogesteron verwendet. Man erhält 320 mg 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton vom Fp. 196 bis 198°C.
  • [α]D22 = +79,0° (CHCl3); #maxC2H5OH = 238 mµ (# = 15 900); #max0,05% KOH in C2HsOH = 238 mµ (e = 25 600); #maxNujol = 5,74, 5,83, 6,00, 6,13, 6,22 µ; C19H2204 (314,37): Berechnet ... C 72,59%, H 7,05 0/o; gefunden ... C 72,51 0/o, H 7,240/o; und 363 mg #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure vom Fp. 167 bis 169°C; [α]D22 = #0° (CHCl3); #maxC2H3OH = 238 mµ (# = 29 800); #maxNujol = 5,81 6,00, 6,02 (Schulter), 6,22 (Schulter), 6,24 ia.
  • Beispiel 4 Die Vergärung wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt und als Substrat 9x-Brom-l l-ketoprogesteron verwendet. Die Endstufe der Vergärung wird in 2-1-Kolben durchgeführt, die 500 ml Nährmedium enthalten. Die Produkte werden gemäß Beispiel 1 in saure und neutrale Fraktionen aufgetrennt. Man erhält etwa 500 mg 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton und etwa 200 mg #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,1 l-dion-17-carbonsäure, die mit den Produkten des Beispiels 4 identisch sind.
  • In ähnlicher Weise liefert 9α-Jod-1 l-ketoprogesteron das 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton vom Fp. 196 bis 198°C und die #1,4,13-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure vom Fp. 167 bis 169°C.
  • Beispiel 5 Herstellung von 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure 60 mg 9α-Fluor-11-keto-#¹-dehydrotestololacton werden in 5 ml einer 50/gen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol gelöst und auf dem Dampfbad 5 Minuten erwärmt. Die Lösung wird hierauf abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird hierauf mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatlösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhält die 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäurevom Fp. 217 bis 220°C.
  • Cl9H2l04F (332,48): Berechnet ... C 68,64°/o, H 6,37%, F 5,71 0/o; gefunden ... C 67,780/o, H 6,81%, F 5,6°/o-Beispiel 6 Herstellung von #1,4,12-13,1 7-seco-Androstatrien-3,11 -dion-1 7carbonsäure Nach dem Verfahren des Beispiels 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton an Stelle von 9α-Fluor-11 -keto-Zl ¹-dehydrotestololacton, erhält man die #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure vom Fp. 167 bis 169°C.
  • Beispiel 7 Herstellung von 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäuremethylester Eine Suspension von 360 mg 9α-Fluor-#1,4,12-13,17-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure in 10 ml Methanol wird langsam unter Umschütteln mit einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt, bis das Steroid gelöst ist und die gelbe Farbe des Diazomethans bestehenbleibt. Nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 3%iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands an neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) und Eluierung mit Chloroform-Benzol (1: 9) liefert nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan etwa 200 mg 9α-Fluor-#1,4,12-13,77-seco-androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäuremethylester vom Fp. 119 bis 121 °C; [α]D23 = -46,9° (CHCl3); #maxC2H,OH 239 mµ (e = 29 400); #maxNujol = = 5,80, 5,96 bis 6,01, 6,12, 6,21 , C20H23O4F (346,38): Berechnet ... C 69,34%, H 6,690/o, F 5,49o/o; gefunden ... C 69,50%, H 7,09%, F 5,53%.
  • Beispiel 8 Herstellung von 9α-Fluor-1 l-ketotestololacton Die Vergärung und Extraktion erfolgt gemäß Beispiel 1, jedoch wird eine Kultur von Penicillium citrinum (ATCC 8506) an Stelle von Cylindrocarpon radicicola verwendet. Nach Umkristallisation der neutralen Fraktion erhält man 667 mg 9α-Fluor-11 - ketostestololacton vom Fp. 193 bis 195° C; [α]D23 = +59,4°(CHCl3);#maxC2H5OH = 233 mµ(# = 17400); #maxNujol = 5,77, 6,00, 6,17 µ.
  • Beispiel 9 Herstellung von 1 l-Ketotestololacton Die Vergärung und Extraktion erfolgt gemäß Beispiel 1, jedoch wird an Stelle von Cylindrocarpon radicicola eine Kultur von Penicillium citrinum (ATCC 8506) und an Stelle von 9α-Fluor-11-ketoprogesteron das ll-Ketoprogesteron verwendet. Man erhält 650 mg ll-Ketotestololacton vom Fp. 226 bis 228°C; [α]D22 = +121° (CHCl3); #maxC2H5OH = 237 mµ (# = 17 200); #max0,01 n-KOH in CH3OH = 238 mµ (# = 27 400); #maxNujol = 5,81, 5,84, 6,00, 6,17 µ.
  • C19H24O4 (316,38): Berechnet ... C 72,120/o, H 7s65°/o; gefunden ... C 72,26%, H 7,77 O/o.
  • Beispiel 10 Herstellung von 9α-Fluor-11-keto-#¹-dehydrotestololacton Die Vergärung erfolgt gemäß Beispiel 1, jedoch wird eine Kultur von Nocardia restrictus (Culture Collection, Rutgers Institute of Microbiology, Nr. 545) an Stelle von Cylindrocarpon radicicola verwendet.
  • Als Substrat werden 200 mg 9x-Fluor-l l-ketotestololacton verwendet und in zwanzig 250-ml-Kolben verteilt. Nach 7l/2stündiger Vergärung wird die Gärbrühe abfiltriert, das Filter, die Kolben und das Mycel mit Wasser gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschlösung (1,11) dreimal mit 300-ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden veieinigt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum .ur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhilt man 100 mg 9x-Fluor-11-keto-#¹-dehydrotestololactonvomFp.217bis220°C.
  • Beispiel 11 Herstellung von 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton Nach dem Verfahren des Beispiels 10, jedoch unter Verwendung von 11-Ketotestololacton an Stelle von 9α-Fluor-1 l-ketotestololacton erhält man das l l-Keto-Al-dehydrotestololacton vom Fp. 196 bis 198°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von #1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,11-dion-17-carbonsäure-Verbindungen und 11-Keto-#¹-dehydrotestololacton-Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, d a d u r c h g e k e n n -zeichnet, daß man a) ein 1 1-Ketoprogesteron der allgemeinen Formel I in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit den Enzymen von Cylindrocarpon radicicola behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Z 1,4,12-13,17-seco-Androstatrien-3,1 l-dion-17-carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert oder b) die gleichzeitig erhaltene Testololactonverbindung der allgemeinen Formel Ib durch Behandlung mit einer starken Base in die entsprechende seco - Androstatriencarbonsäure - Verbindung der allgemeinen Formel 1 a überführt oder c) die Progesteronverbindung der allgemeinen Formel 1 mit Penicillium citrinum bebrütet und das erhaltene l l-Ketotestololacton in an sich bekannter Weise mikrobiologisch oder auf chemischem Wege in 1(2)-Stellung dehydriert.
DEO9180A 1962-01-11 1963-01-11 Verfahren zur Herstellung von delta 1,4,12-13, 17-seco-Androstatrien-3, 11-dion-17-caonsaeure-Verbindungen und 11-Keto-delta 1-dehydrotestolo-lacton-Verbindungen Pending DE1191371B (de)

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