CH384574A - Verfahren zur Herstellung von 9a-Oxysteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 9a-Oxysteroiden

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CH384574A
CH384574A CH8042659A CH8042659A CH384574A CH 384574 A CH384574 A CH 384574A CH 8042659 A CH8042659 A CH 8042659A CH 8042659 A CH8042659 A CH 8042659A CH 384574 A CH384574 A CH 384574A
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steroid
dioxy
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dione
cis
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CH8042659A
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Raymond Hanze Arthur
Charles Murray Herbert
Corners Hickory
Karel Sebek Oldrich
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Upjohn Co
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Description


      Verfahren    zur     Herstellung    von     9a- xysteroiden       Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur mikrobiologischen Oxydation von Steroiden und  den so     erzeugten    neuartigen Verbindungen.

   Insbeson  dere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Umwand  lung eines     9a-Wasserstoff-1        1-oxysteraids    der     Pregnan-          reihe    oder der     Allopregnanreihe    zu einem 9a     Hy-          droxy-steroid    durch die oxydierende Aktivität einer  Art von     Pilzen    der Gattungen     Cunninghamella    und       Helicostylum.     



  Vorzugsweise werden     11ss,21-        Dioxy    -     4,17(20)-          pregnadien    - 3 - an oder ein     21-Kohlenwasserstoff-          carbonsäureester    hiervon (USA-Patent Nr. 2 844 604)  mit den oxydierende Eigenschaften besitzenden     Pilz-          arten    der     Gattungen        Cunninghamella    oder     Helico-          stylum    behandelt, wobei 9a,21     Dioxy-4,17(20)-          pregnadien-3,11-dion    gebildet wird.

   Diese Verbin  dung kann in das bekannte     physiologisch        aktive          9a-Oxycortisonacetat    umgewandelt werden     (Fried    et       a1.,    J. Am.     Chem.        Soc.    79, 1130 [1957]), durch     oxy-          dative        Oxylierung,    nach Umwandlung in sein       21-Acetat,        mit        Osmiumtetroxyd    und einem Oxyda  tionsmittel gemäss dem Verfahren der USA-Patente       Nrn.    2 769 823 und 2 769 825 und den nach  stehend angeführten Beispielen.  



  Die oxydierenden     Pilze,    die in dem Verfahren  dieser Erfindung verwendet werden, sind Arten der  Gattung     Cunninghamella    aus der Familie     Choane-          phoraceae    und der Ordnung     Mucorales,    und Arten  der Gattung     Helicostylum    aus der     Familie        Thanni-          diaceae,    ebenfalls aus der Ordnung     Mucorales.     Diese Gattungen sind gut definiert, und typische  Arten können von Kultursammlungen, wie z B.

   der       American    Type     Culture        Collection,    bezogen werden.  Pilzarten, die indem Verfahren dieser     Erfindung    ver  wendet werden können, umfassen C.     blakesleeana,       C.     elegans,    C.     verticullata,    C.     echinulata,    C.     bertholle-          tia    und H.     piriforme.     



  Die Verwendung dieser     Pilze    bei der     mikrobiolo-          gischen    Umwandlung gewisser Steroide ist bereits be  kannt. Im USA-Patent Nr. 2 602 769 wird ein Bei  spiel einer     Hydroxylierung    eines 11     Methylensteroids     mit     Cunninghamella        blakesleeana    angeführt.     USA-          Patent    Nr.

   2 812 286 beschreibt die     11a        Hydroxy-          lierung    eines     11-Methylensteroids    mit     Cunning-          hamella        echinulata.    Ein Beispiel einer 8- und einer  14 -     Hydroxylierung    eines 11-     Methylensteroids        mit          Helicostylum        piriforme    wird in den USA-Patenten       Nm.    2 703 806, 2 602 769 und 2 670 358 bekannt  gemacht.

   Die 9     Hydroxylierung        eines        11-Oxysteroids     mit einem     Pilz,    wie er im Verfahren dieser     Erfindung     verwendet wird, war bisher unbekannt. Diese Pilze  sind innerhalb der Ordnung der     Pilze,    die im Ver  fahren vom USA-Patent Nr 2 602 769 verwendet  werden, aber ihr Gebrauch zur Bioumwandlung eines       11-Oxysteroids    um     9a-Oxy-ll-ketosteroid    herzustel  len, ist darin nicht beschrieben.

   Das vorliegende Ver  fahren liefert eine     Methode,    um das physiologisch  aktive     9a-Oxycortison    und seine 21 Ester oder Zwi  schenprodukte für die Herstellung derselben darzu  stellen, ohne das verhältnismässig teure     Hydrocortison-          acetat    als Zwischenprodukt zu verwenden.     Statt     dessen kann J     1ss,21        Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on     und seine Ester,     die    nun einfach aus Progesteron dar  gestellt werden können     (USA-Patent    Nr. 2 844 604),  verwendet werden.  



  Ausgangsmaterialien für das     Verfahren    dieser  Erfindung sind:     9a-Wasserstoff-11-oxysteroide    der       Pregnan-oder        Allopregnanreihe,    vorzugsweise Steroide  der     llss-Oxypregnanreihe.    Besonders bevorzugt sind  d4-3     Ketö-9-Wasserstoff-1lss-oxysteroide    der Pregnan-      reihe. Die Ausgangssteroide können z. B. die in den  Ecken sitzenden     Methylgruppen,    die für die meisten  Steroide charakteristisch sind, enthalten, eine     Me-          thylgruppe    in den 2-, 6-, 7-, 16-, 17- und     21-Stel-          lungen,    Halogen, z.

   B. ein     Fluoratom    in den 2-, 4-,  6-, 16- und     21-Stellungen,    eine     Hydroxy-    oder     Acyl          oxygruppe    in den 1-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 12-, 14-, 15-,       16-,    17- und     21-Stellungen,    eine     Ketogruppe    in den  3-, 6-, 7-, 12-, 16- und     20-Stellungen,    eine Doppel  bindung     in    den 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 14-, 16-,     17(20)

  -          und        20-Stellungen    und andere     Gruppen    in     andern     Stellungen des Moleküls, wie z. B. Cyan,     Alkoxy-,          Maleinsäureanhydrid-Addukt,        Epoxy-,        Carboalkoxy-,          Carboxy-,        Vinyl-,        Äthinyl-,        aldehydische    und     Lakton-          gruppen.     



  Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide  der     Pregnanreihe,    die 9a     Wasserstoff-11-oxygruppe     besitzen, umfassen die     Progesterone,        Pregnenolone,          Pregnane,        Pregnene,        Pregnadiene    und     Pregnatriene.     Bevorzugt sind die     44-3-Ketopregnene.    Die l     lss-Oxy-          steroide    sind die bevorzugten Ausgangsmaterialien,  die in den meisten Fällen im Verfahren dieser Er  findung zu     11-Ketosteroiden        oxydiert    werden.

   Die       9ss-Oxy-11-oxydierten    Produkte des Verfahrens die  ser Erfindung umfassen eine grosse     Anzahl    physiolo  gisch aktiver Vertreter (siehe     brit.    Patent Nr. 777 996,  USA-Patente     Nrn.    2 840 572, 2 840 578, 2 840 599  und 2 840 580), z. B.     9a-Hydroxycortison,    die ent  zündungshemmende     Wirksamkeit    besitzen. Andere       Verbindungen,    wie sie in diesem Verfahren herge  stellt werden, z.

   B. solche ohne die     44-3-Ketogruppe     oder     20-Ketogruppe    in der     Pregnanreihe,    können in  Verbindungen der     Progesteronreihe,    z. B.     d4-3,20-          Diketo-progesteron,    durch die bekannten Reaktionen  umgewandelt werden.

   Bei der     Ausführung    des Ver  fahrens dieser     Erfindung    wird das ausgewählte     Aus-          gangssteroidsubstrat,    welches 9a     Wasserstoff-11-oxy-          steroid    wie oben beschrieben     umfasst    und im wesent  lichen frei von     11-Methylensteroid    ist, der oxydieren  den Aktivität einer Kultur von Pilzen der Gattung       Cunninghamella    oder     Helicostylum,    vorzugsweise  unter     Bedingungen    einer     aeroben,    bewegten, unter  getauchten     Gärung    in einem Nährmedium,

   welches       assimilierbaren    Stickstoff,     Kohlenwasserstoffe    und  vorzugsweise auch Phosphor enthält, ausgesetzt.  



   Steroidsubstrat      bedeutet    das zugefügte     Steroid     und     umfasst    nicht diejenigen Steroide, die von dem       Pilz    auf natürliche Weise erzeugt werden. Man lässt  den     Pilz    vorzugsweise einige Zeit, z. B. 24-48 Stun  den, wachsen, bevor man das Steroidsubstrat     hinzu-          fügt.    Nach der Zugabe des     Steroids    werden die Gä  rungsbedingungen, vorzugsweise     während        einiger     Stunden, z. B. 24     Stunden    und mehr, beibehalten,  bevor die     Steroidumwandlungsprodukte    abgetrennt  werden.

   Eine vollständige Diskussion verschiedener       Gärungsbedingungen    findet sich im USA-Patent  Nr. 2 602 769.  



  Die     Steroidumwandlungsprodukte    werden mit       Vorteil    durch Extraktion des     Gärungspilzkörpers    und    des Mediums mit einem Lösungsmittel isoliert. Zum  Beispiel wird das     Mycel        filtriert    und mit Aceton ge  waschen, und das Medium wird mit     Methylenchlorid     oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren  Lösungsmittel extrahiert. Gewöhnlich findet man den  grössten Teil des     Steroidumwandlungsproduktes    im       Pilzkörper.     



  Die extrahierten Steroide können dann durch die  bekannten Verfahren, z. B. fraktionierte Kristallisa  tion oder     Chromatographie,    gereinigt werden.    <I>Beispiel 1</I>         9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregnadien-3,11-dion     Ein Gärapparat, der 100 Liter eines sterilen Me  diums bei einem     pH    von 4,9, das aus handelsüblicher  Dextrose (10 g pro Liter) und     Corn        steep-Feststoffen     (20 g pro Liter) hergestellt wurde, enthält, wurde  mit 5 Liter einer vegetativen Kultur von     Helico-          stylum        piriforme        Bain    (A. T. C. C. 8992) geimpft.

    Nach 24 Stunden kräftigen     Rührens    und Belüftung  mit einem Volumen von 2,0 Liter pro Minute wur  den 20,0 g von     llss,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregna-          dien-3-on    (USA-Patent Nr. 2 844 604) als Lösung  in 500 ml Aceton hinzugefügt und die     Gärung    48  Stunden lang unter den gleichen Bedingungen fort  gesetzt. Die     Umwandlungsprodukte    wurden nach der  Methode von D. H.     Peterson    et     a1.,    J.

   Am.     Chem.          Soc.    74, 5933 (1952) extrahiert und ergaben etwa  42 g halbkristallinen Niederschlag, der in etwa  1 Liter trockenem     Methylenchlorid    aufgelöst wurde  und über 2 kg     Magnesiumsilikat        (Florisil)        chromato-          graphiert    wurde.

   Die Kolonne wurde mit sechs       2-Liter-Portionen    von jedem der folgenden     Lösungs-          mittelkompositionen    entwickelt:       Hexane        (Skellysolve    B) plus     180/9    Aceton,       Hexane        plus        20%        Aceton,          Hexane    plus     2511/o    Aceton und       Hexane    plus 500/a Aceton.  



  Die Rückstände der Fraktion 9-21, die     Methy-          lenfraktion    mitgezählt, wurden vereinigt, in heissem  Aceton aufgelöst, mit 2 g Holzkohle     (Darco    G-60)       entfärbt,    filtriert und das Filtrat     konzentriert,    bis  reichliche Kristallisation einsetzte. Die Mischung  wurde in einem Kühlschrank 2-3 Stunden lang ge  kühlt und dann filtriert, wobei 10,33 g von     9a,21-          Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregnadien-3,11-dion    mit einem       Schmelzpunkt    von 217-219  erhalten wurden.

   Zu  sätzliche Mengen an     Kristallen    wurden gesammelt,  bis 12,31 g erhalten wurden, die aus Aceton um  kristallisiert wurden und     9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-          pregnadien-3,11-dion    ergab, das bei 219,5-221  C       schmolz    und  einen WD von     +    173  C in     Dioxan,     einen     .?        mäh    von 238,5     mu        (a,%,    15,725),     ----          vNuioi    3440, 3330, 1700, 1640 und 1605 cm-'       max     und die folgende Analyse aufwies:

    
EMI0002.0150     
  
    Berechnet <SEP> für <SEP> C21H2804: <SEP> C <SEP> 73,22 <SEP> H <SEP> 8,19
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,32 <SEP> H <SEP> 8,30         <I>Beispiel 2</I>       9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregnadien-3,11-dion     12 Liter eines sterilen Mediums, das aus     1,211/o          Corn        steep        solids-Festkörpern    und     1,011/a    handels  üblicher Dextrose     (Cerelose)    besteht und ein     pH    von  4,7 aufwies, wurde mit 600     ml    einer 72 Stunden  alten Kultur von     Cunninghamella        blakesleeana     (A. T. C.

   C. 8688a), die im gleichen Medium ge  wachsen war, geimpft. Die Gärungsmischung wurde  in einer Geschwindigkeit von 0,5 Liter Luft pro  Minute belüftet und mit drehenden     Schaufeln    ener  gisch gerührt. Nach 24 Stunden war das     pH    4,4.  Dieser Mischung wurden 3,0 g l     lfl,21-Dioxy-4,17(20)-          (cis)-pregnadien-3-on    in 30     ml    heissen     Propylengly-          kols    zugegeben und die Belüftung und Rührung  während 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde der  Inhalt des Gärbottichs mehrmals     mit        Methylen-          chlorid    extrahiert.  



  Das     9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregnadien-3,11-          dion    wurde aus dem Bierextrakt auf die gleiche  Weise wie im Beispiel 1 beschrieben isoliert und  seine Identität mit dem     9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-          pregnadien-3,11-dion,    das gemäss der Methode des  Beispiels 1 erhalten worden war, bewiesen.  



  Gemäss dem Verfahren der Beispiele 1 und 2  wird       11/3,21-Dioxy-4,17(20)-(trans)-pregnadien-3-on     in 9a,21     Dioxy-4,17(20)-(trans)-pregnadien-          3,11-dion,     11     a-Oxyprogesteron     in     9a,lla-Dihydroxyprogesteron,          11f-Hydroxyprogesteron     in     9a-Oxy-11-ketoprogesteron,          11,B,21        Dihydroxyprogesteron-21-acetat     in     9a,21-Dioxy-11-ketoprogesteron     umgewandelt.  



       Hydrocortisonacetat    wird  in 9a     Hydroxycortison,          11f,17a-Dihydroxyprogesteron     in     9a,17a-Dioxy-11-ketoprogesteron,          11ss-Oxypregnan-3,20-dion     in     9a-Oxypregnan-3,11,20-trion,          3a,11i3,17a-Trioxypregnan-20-on     in     3a,9a,17a-Trioxypregnan-11,20-dion,          3/3,11/:,17a-Trioxypregnan-20-on     in     3a,9a,17a-Trioxypregnan-11,20-dion     umgewandelt.  



       11ss,17a,21-Trioxyallopregnan-3,20-dion    wird  in     9a,17a,21-Trioxyallopregnan-3,11,20-trion,     l     lss,21-Dioxyallopregnan-3,20-dion     in     9a,21-Dioxyallopregnan-3,11,20-trion,     11     ss,17a-Dioxyallopregnan-3,20-dion     in     9a,17a-Dioxyallopregnan-3,11,20-trion    und  3 a,11     ss,21-Trioxyallopregnan-3,20-dion     in     3a,9a,21-Trioxyallopregnan-3,11,20-trion          umgewandelt.     



  Das erhaltene     9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregna-          dien-3,11-dion        kann    folgendermassen verestert werden:    Zu einer Lösung von 5,0 g     9a,21-Dioxy-4,17(20)-          (eis)-pregnadien-3,11-dion    in 15     ml    trockenem     Pyri-          din    von 20  C wurden 15 ml     Essigsäureanhydrid    zu  gegeben. Nach 17 Stunden bei     Zimmertemperatur     wurde die Lösung in 450 ml einer Eiswasser  mischung gegossen. Das kristalline Produkt, das  dabei ausfiel, wurde gut     mit    Wasser gewaschen und  getrocknet.

   Man erhielt 5,53 g     9a,21-Dioxy-4,17(20)-          (cis)-pregnadien-3,11-dion-21-acetat,    das bei 172,5  bis 177  C schmolz. Die     Umkristallisierung    dieser  Kristalle aus heissem Aceton, das     filtriert    und dann  bis zum Einsetzen der     Kristallisation    auf einem  Dampfbad konzentriert wurde, erhöhte den Schmelz  punkt auf 188,5-190  C.

   Diese     Kristalle        besassen     
EMI0003.0073     
  
     und die folgende Analyse:  
EMI0003.0074     
  
    Berechnet <SEP> für <SEP> <B>C23H3,05:</B> <SEP> C <SEP> 71,48 <SEP> H <SEP> 7,82
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 71,42 <SEP> H <SEP> 8,19       Das 21 Acetat kann folgendermassen in das       9a,17a,21-Trioxy-4        pregnen-3,11,20@-trion        21-acetat     übergeführt werden:

    Zu einer eiskalten Lösung von 387 mg (1     mM.)          9a,21-Dioxy-4,17(20)-(eis)        pregnadien-3,11-dion-21-          acetat    in 18,5 ml     tertiären        Butylalkohols,    der 0,93     ml          Pyridin    und 0,185     ml    Wasser enthielt, wurden 370 mg  N -     Methylmorpholinoxyd,    800 mg     Phenyljodoso-          acetat    und 4,0 mg     Osmiumtetroxyd    zugegeben.

   Die       Aufschlämmung    wurde 2 Tage lang bei     0-5     C ge  rührt, 600 mg Filtersubstanz     (Magnesoi)    wurde zu  gefügt, gefolgt von einer Lösung von 150 mg Na  triumsulfit in 10     ml    Wasser.

   Die sich ergebende Mi  schung wurde 15 Minuten lang bei Zimmertempera  tur     gerührt.    Die Mischung wurde filtriert und das       Filtrat    unter     vermindertem        Druck    konzentriert, bis  die erste Spur     einer        Fällung        einsetzte.    Die Lösung  wurde mit einem Minimum an tertiärem     Butylalkohol          geklärt    und bei     Zimmertemperatur    1 Stunde     gerührt.     Der sich ausscheidende Niederschlag wurde     abfil-          triert,

      mit     tert.        Butylalkohol    und Wasser gewaschen  und dann getrocknet. Man erhielt 245 mg     9a,17a,21-          Trihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion        21-acetat,    das  bei 233-236  C     schmolz.    Eine polymorphe Modifika  tion wurde erhalten, welche bei 212-214  C     schmolz.     Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton  und     Hexanen    erhöhte den     Schmelzpunkt    auf 237 bis  239  C.  
EMI0003.0117     
  


Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 9a-Oxysteroiden der Pregnan- oder Allopregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, dass ein 9a-Wasserstoff-11-oxysteroid der Pregnan- bzw.
    Allopregnanreihe der Oxydation einer Kultur von Pilzen der Gattung Cunninghamella oder Helicostylum ausgesetzt wird und die so erzeugten 9a-Oxysteroide, die in 11-Stellung Sauerstoff auf weisen, aus den Umwandlungsprodukten abgetrennt werden. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Pilz ein Helicostylum verwen det wird, und das Ausgangssteroid ein Steroid der 44-3-Ketopregnanreihe ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Pilz ein Cunninghamella und das Ausgangssteroid ein Steroid der 44-3-Keto- pregnanreihe ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Pilz Helicostylum piriforme und das Ausgangssteroid ein Steroid der 44-3-Keto- pregnanreihe ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Pilz Cunninghamella-blakes- leeana und das Ausgangssteroid ein Steroid der 44-3-Ketopregnanreihe ist. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 1 l@ss, 21 - Dioxy - 4,17 (20) - (cis)- pregnadien-3-on der Wirkung einer Kultur von Helicostylum-piriforme unterworfen wird und das so erzeugte 9a,21-Dioxy-4,17(20)-(cis)-pregnadien- 3,11-dion abgetrennt wird. 6.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 11,B,21- Dioxy - 4,17(20) - (cis)- pregnadien-3-on der oxydierenden Wirkung einer Kultur von Cunninghamella-blakesleeana ausgesetzt wird und das so erzeugte 9a,21-Dihydroxy-4,17(20)- (cis)-pregnadien-3,11-dion abgetrennt wird.
CH8042659A 1958-11-14 1959-11-10 Verfahren zur Herstellung von 9a-Oxysteroiden CH384574A (de)

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