DE1169444B - Verfahren zur Herstellung von ?-16ª‡-Methylsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ?-16ª‡-Methylsteroiden

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DE1169444B DESCH29274A DESC029274A DE1169444B DE 1169444 B DE1169444 B DE 1169444B DE SCH29274 A DESCH29274 A DE SCH29274A DE SC029274 A DESC029274 A DE SC029274A DE 1169444 B DE1169444 B DE 1169444B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Sch 29274 IVb/12 ο
22. Februar 1961
6. Mai 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Δ l> 4-16«-Methylsteroide der allgemeinen Formel
R1 CHOR5
Verfahren zur Herstellung von
Δ 1^-Io α-Methylsteroiden
CO
X'
v-CH,
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/171
R2
worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; R2 Wasserstoff und nur, falls X Als Erfinder benannt:
Dr. Klaus Kieslich,
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Gerhard Raspe, Berlin-Charlottenburg
CH2 ist, auch Hydroxyl; X CO oder CHOH
und nur, falls R2 Hydroxyl ist, auch CH2;
R3 Wasserstoff oder Halogen; R4 Wässerstoff oder Halogen und R8 Wasserstoff oder einen niederer*
yOyjeylfest-bedeutet. /-A
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in beliebiger Reihenfolge nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
worin R1 bis R5 das gleiche wie vorstehend bedeuten, auf biochemischem Wege, insbesondere auf einer Kultur von Curvularia bunata, am Kohlenstoffatom 11 bzw. 14 hydroxyliert, die in 11-Stellung eingeführte Hydroxylgruppe gegebenenfalls zur Oxogruppe weiteroxydiert, sodann ferner die erhaltenen 11- oder 14-oxigenierten Verbindungen mit dehydrierend wirkenden Mikroorganismen oder chemischen Dehydrierungsmitteln in 1-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls die erhaltenen Steroide einer selektiven Acylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe unterwirft.
Als Oxydationsmittel für die eventuelle Weiteroxydation einer 11«- oder ll/?-ständigen Hydroxylgruppe eignet sich beispielsweise N-Brom-acetamid.
409 588/452
Als in 1(2)-Stellung dehydrierend wirkende Mikroorganismen kann man ζ. B. Bacillus lentus oder Corynebacterium simplex verwenden.
Zur Acylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe kommen insbesondere Essigsäure und niedere aliphatische Carbonsäuren bzw. deren reaktionsfähige Säurederivate in Frage. Die neuen Verbindungen besitzen große therapeutische Bedeutung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
Nebenwirkungen, wie z. B. eine Beeinflussung des Mineralstoffwechsels, sind trotz der den Mineralocorticoiden nahestehenden Struktur außerordentlich gering.
Granulomtest
WD 50
mg		 % der Wirkung auf den
Na/K-Quotienten, die von 10 y Doc
ausgeübt wird bei einer der WD 50
im Granulomtest entsprechenden
Dosierung
Hydrocortisonacetat
16«-Methyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
Dexamethason 		0,055
0,01
0,0065
0,01		 45
30
70
145
Fluorhydrocortisonacetat
Hierbei bedeutet WD 50 (= »Wirkungsdosis 50«) diejenige Dosis der zu prüfenden Verbindung, die im nach A. R ο b e r t und J. E. N e ζ a m i s (Acta Endocrinologica, Bd. 25 [1957], S. 105) durchgeführten Entzündungshemmungstest gerade eine Verringerung der Exudatbildung um 50 % gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bewirkt.
Doc = Desoxycorticosteron.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
a) Herstellung von 16a-Methyl-4-pregnen-
ll/3,21-diol-3,20-dion (= lOÄ-Methylcorticosteron)
Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungsvermögen wurde mit 30 1 einer Nährlösung aus
4,4% Glucose (Stärkezucker), 1,0% Malzextrakt,
0,3% NaNO3,
0,1% KH2PO4,
0,05% KCl,
0,05% MgSO4,
0,002% FeSO4,
0,5 % Cornsteep liquor
beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Sporensuspension von Curvularia lunata beimpft, die durch Abschwemmen einer 7tägigen Maiskultur (15 g Mais) mit etwa 100 ml physiologischer Kochsalzlösung erhalten wurde.
Nach 2tägiger Vermehrung bei 25° C unter Rühren (220 U/min) und Belüftung (1,65 m3/h) wurden 1,81 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen gleich großen Fermenter mit 28,21 einer Nährlösung aus
4,4% Glucose (Stärkezucker), 1,0% Malzextrakt,
0,3% NaNO3,
0,1% KH2PO4
übergeführt. Nach 24stündiger Anzucht unter Rühren und Belüften wie oben wurden 7,5 g ΙΟΛ-Methyldesoxycorticosteron in 200 ml Äthanol zugesetzt und unter gleichen Bedingungen 28 Stunden fermentiert.
Der Verlauf der Fermentation wurde durch Entnähme von Proben überprüft, die mit Methylisobutylketon extrahiert wurden. Die Extrakte wurden papierchromatographisch im System Dioxan + Toluol— Propylenglykol analysiert.
Nach beendeter Fermentation (28 Stunden) wurde die Kulturbrühe über eine große Nutsche abgesaugt.
Der Mycelrückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat extrahierte man mit 3-101 Methylsiobutylketon. Der Extrakt wurde in einem Umlaufverdampfer im Vakuum konzentriert und im Rundkolben vorsichtig im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton—Isopropyläther um. Fp. 157 bis 158°C (Fermentationsausbeute 60 %).
Reinproduktenausbeute mit Zweitkristallisaten und Chromatographie der Mutterlaugen an Silicagel: 53 % der Theorie. ε240 = 15400.
Analyse: C22H32O4 (360,5).
Berechnet ... 73,3, 9,0, 17,7; gefunden ... 73,1, 9,2. 17.2.
b) Herstellung von 16\-Methyl-l,4-pregnadien-' llß,21-diol-3,20-dion
(= loa-Methyl-l-dehydro-corticosteron)
Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungsvermögen wurde mit 30 1 einer Nährlösung aus 1 % Glucose und 0,2 % Cornsteep beschickt und wie unter Beispiel 1 sterilisiert. Man beimpfte mit einer Bakteriensuspension von Corynebacterium simplex, die durch Abschwemmen einer Bouillonagar-Oberfläche von 64 cm2 mit 7 ml physiologischer Kochsalzlösung erhalten wurde.
Nach 24stündiger Vermehrung unterdenBedingungen von Beispiel 1 wurden 1,81 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einem Fermenter mit 28,21 des gleichen Mediums übergeführt. Zur gleichen Zeit versetzte man mit einer Lösung von 7,5 g 16*-Methylcorticosteron aus Bei-
spiel 1, a) in 150 ml Äthanol und fermentierte unter gleichen Bedingungen 16 Stunden bei 25O0C.
Der Verlauf der Fermentation (14 Stunden) wurde wiederum durch Entnahme von Proben überprüft, die mit Methylisobutylketon extrahiert wurden. Die Extrakte analysierte man polarographisch.
Die Kulturbrühe wurde ohne Absaugen dreimal mit je 101 Methylisobutylketon extrahiert. Den Extrakt arbeitet man wie unter Beispiel 1 beschrieben
5 6
auf. Der Rückstand ergab nach zweimaligem Um- an Silikagel und Umkristallisieren aus Essigester—
kristallisieren aus Aceton—Isopropyläther 4,5 g kri- Hexan 430 mg (43% der Theorie) reine 11-Ketover-
stallines Produkt. Fp. 191/192 bis 193,5°C. bindung ergab. Fp. 160/161 bis 1630C. B237 = 15 120.
Durch Chromatographie der Mutterlaugen wurden Anaivcp. r H η nsf.4A\ zusatzlich 2g erhalten (Gesamtausbeute: 87% der 5 Berechnet C 742 H 79 0 17 9·
Theorie). ε242 = 15 100. gefunden '.'.'. C 73,5, H 8A O n'fil Analyse: C22H30O4 (358,48).
Berechnet ... .C 73,75, H 8,4, O 17,85, d) Herstellung von 16a-Methyl-l,4-pregnadien-
gefunden ... C 73,7, H 8,9, O18,0. 21-ol-3,ll,20-trion-21-acetat
c) Herstellung von 16Ä-Methyl-l,4-pregnadien- 550mgloa-M^yl-l-dehydrocortioosteron^l-acetat
ll^,21-diol-3,20-dion-21-acetat au,s. Beispiel 1, c) wurden m 92 ml 96°/oigem Aceton
(= 16a-Methyl-l-clehydro-corticosteron-21-acetat) gelost, mit 1,1 g N-Bromacetamid 3 Stunden bei Raum-
temperatur wie bei Beispiel 1, b) oxydiert und aui-
500 mg loa-Methyl-l-dehydro-corticosteron aus 15 gearbeitet. Man erhielt 550 mg Rohprodukt, das an
Beispiel 1, b) wurden in 3 ml Pyridin mit 1,5 ml Silikagel chromatographiert wurde. Die Methylen-
Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen- chlorideluate lieferten 390 mg kristalline Substanz, die
gelassen und danach in 20 ml 8°/oige Schwefelsäure nach Umkristallisieren aus wenig Äthanol 286 mg Rein-
bei O0C eingerührt. Nach einer Stunde wurde das produkt ergaben. Fp. 207/209 bis 210C°.e237 = 14 820.
kristalline Produkt abgesaugt mit Wasser gewaschen *o Anal C24H30O6 (398,5).
und getrocknet. Man erhielt 558 mg Rohprodukt, das Rpr^n^t r 70 ^ η ι & η on 1 ·
aus wenig Äthanol umkristalhsiert wurde. 492 mg ^ . r7U η 7 Q η on 1
(87% der Theorie). Fp. 204 bis 2050C. ε242 = 15 020. Senden ... C /1,6, hl /,y, U 2U,1.
Analyse: C24H32O5 (400,5). B e i s ρ i e 1 3
Berechnet ... C 72,0, H 8,1, O 19,95; 25 P
gefunden ... C 71,7, H 8,4, O 20,4. a) Herstellung von 16«-Methyl-4-pregnen-
14a,21-diol-3,20-dion
Beispiel 2 < Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungs-
. TX „ _ . , , , „ 30 vermögen wurde mit 301 einer Nährlösung aus
a) Herstellung von 16a-Methyl-4-pregnen-
21-ol-3,l 1,20-trion 5<yo Saccharose,
2 g 16«-Methylcorticosteron aus Beispiel 1, a) wur- 1 % Rübenzuckermelasse,
den in 120 ml Aceton (96%ig) gelöst, mit 1,4 g 0,2% NaHCO3,
N-Bromacetamid versetzt und 3 Stunden bei Raum- 35 0,1 % KH2PO4,
temperatur stehengelassen. Man rührte in 600 ml 0,05 % KCl,
Wasser ein und extrahierte viermal mit je 100 ml 0,05% MgSO4,
Methylenchlorid. Der Extrakt wurde neutral ge- 0,001 % FeSO4,
waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im °>5 % Cornsteep liquor (ph 7)
Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2,1 g) wurde an -4°
Silikagel chromatographiert. Mit CH2Cl2: CHCl3 beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200C (1: 1)undCHCl3wurden l,4grohe 11-Ketoverbindung sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Sporeneluiert. Man erhielt nach Umkristallisieren aus suspension von Curvularia lunata beimpft, die durch Chloroform-isopropyläther 900 mg (44 % der Theorie). Abschwemmen einer 7tägigen Maiskultur (15 g Mais) Fp. 176/179 bis 1810C. ε237 = 15 120. 45 mit etwa 100 ml physiologischen Kochsalzlösung er-
naivsp CHO Π58 5Ϊ halten wurde.
Berechnet C 73 7 H 8 4 O 17 9 Nach 2Ά&8& Vermehrung bei 25°C unter Rühren
gefunden """ C 717 H 8 5 O 17 6 <220 U/min) und Belüftung (1,65 m»/h) wurden 1,8 1
' ' ' ' ' der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen
b) Herstellung von 16«-Methyl-l,4-pregnadien- 5° ™ί"°,Μ und in einen 50-1-Fermenter mit 30 1 einer
21-ol-3,l 1,20-trion aus 16a-Methyl-4-pregnen- Nanrlosung aus
21-ol-3,l 1,20-trion 5% Saccharose,
16«-Methyl-4-pregnen-21-ol-3,ll,20-trion aus Bei- 1 % Rübenzuckermelasse,
spiel 2, a) wurde, wie im Beispiel l,b) beschrieben, 55 0,2% NaNO3,
mit Corynebact. simplex dehydriert und lieferte 0,1% KH2PO4 16f%-Methyl-l,4-pregnadien-21-ol-3,l 1,20-trion, das mit
dem gemäß Beispiel 2, c) hergestellten Produkt iden- übergeführt,
tisch war. Nach 24stündiger Anzucht unter Rühren (110 U/min)
- TT . „ ., ,. , , , . ,. 60 und Belüftung (8 m3/h) wurden 7,5 g 16«-Methyl-
01 ° ??iS\n nS VOn 1"^ λ/ I 'ff?gnadien;· 4-pregnen-21-ol-3,20-dion in 200 ml Äthanol zugesetzt
21-ol-3,ll,20-tnon aus 1 Öse-Methyl-1,4-pregnadien- UIfd |g Stunden unter leichen Bedingungen fermen.
ll^,21-diol-3,20-dion tjert
1 g loa-Methyl-l-dehydro-corticosteron (s. Bei- Der Verlauf der Fermentation wurde durch Ent-
spiel 1, b) wurde in 60 ml 96%igem Aceton mit 720mg 65 nähme von Proben überprüft, die mit Methylisobutyl-N-Bromacetamid 3 Stunden wie bei Beispiel 1, b) keton extrahiert wurden. Die Extrakte wurden papieroxydiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,2 g Roh- chromatographisch im System Dioxan + Toluol— produkt, was nach chromatographischer Reinigung Propylenglykol analysiert.
Nach beendeter Fermentation wurde die Kulturbrühe abgesaugt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silikagel chromatographisch in die llß- und 14a-hydroxylierte Verbindung aufgetrennt. Die Fraktionen mit 16«-Methyl-4-pregnen-14«,21-diol-3,20-dion wurden als Rohprodukt acetyliert.
6 g Rohprodukt wurden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in 120 ml 8%ige H2SO4 bei 00C eingerührt. Nach einer Stunde wurde das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropyläther umkristallisiert. 1,7g. Fp. 192/193 bis 194°C. ε240= 15 200.
Analyse: C24H34O5 (402,5)
Berechnet ... C 71,7, H 8,5, O 19,9; gefunden ... C 70,4, H 9,0, O20,l.
b) Herstellung von 16«-Methyl-l,4-pregnadien- ao 14«,21-diol-3,20-dion
16&-Methyl-4-pregnen-1 4«,2 l-diol-3,20-dion wird, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, mit Corynebact. simplex dehydriert und liefert 16«-Methyl-l,4-pregnadien-14«,21-diol-3,20-dion; Fp. 244 bis 2460C.
Beispiel 4
a) Herstellung von 16«-Methyl-6«-chlor-4-pregnenll/3,21-diol-3,20-dion
16&-Methyl-6a-chlor-4-pregnen-21-ol-3,20-dion wird, analog wie im Beispiel 1, a) beschrieben, in 11/3-Stelhmg hydroxyliert. Das hierbei als Ausgangsmaterial dienende bisher nicht beschriebene 16a-Methyl-öiv-chlor^-pregnen^l-ol-S^O-dion, Fp. 171 bis 173°C; 21-Acetat, Fp. 144 bis 145,5°C, wurde aus 16a-Methyl-5-pregnen-3/?-ol-20-on-acetat durch Addition von Chlor an die 5(6)-Doppelbindung, Verseifung der 3-Acetoxygruppe, Bromierung des 21-ständigen Methyls, Umsetzung des eingeführten 21-Bromatoms mit Kaliumacetat, Oxydation des 3-ständigen Hydroxyls zur Ketogruppe, schließliche Abspaltung von Chlorwasserstoff und gewünschtenfalls Verseifung der 21-Acetoxygruppe gewonnen.
b) Herstellung von 16«-Methyl-6«-chlor-1,4-pregnadien-l l^,21-diol-3,20-dion
16«-Methyl-6a-chlor-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion wird, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, mit Corynebact. simplex dehydriert und liefert 16a-Methyl-6»>chlor-l,4-pregnadien-ll/?,21-diol-3,20-dion; Fp. etwa 150 bis 155°C.
Beispiel 5
a) 16a-Methyl-6A-fluor-4-pregnenll/?,21-diol-3,20-dion
16a-Methyl-6«-fluor-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat (Fp. 132/134 bis 1380C, UVe238 = 15 000) wird nach vorstehender Fermentationsmethode [Beispiel 1, a)] mit Curvularia lunata in 1 lß-Stellung hydroxyliert, wobei gleichzeitig die 21-Acetatgruppe verseift wird. Das hierbei als Ausgangsmaterial dienende, bisher nicht beschriebene 16a-Methyl-16«-fluor-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16a-Methyl-5-pregnen-3(ö-21 -diol-20-on-21 -acetat (Fp. bis 154) durch Addition von Brom-fluor (aus N-Bromacetamid und Fluorwasserstoff) an die 5(6)-Doppelbindung, Oxydation der 3/?-Hydroxylgruppe mit Chromsäure, Einführung der 4-Doppelbindung durch Abspaltung von Bromwasserstoff und saure Isomerisierung des 6/3-Fluorsubstituenten zum 16a-Methyl-6«-fiuor-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat dargestellt.
Durch chromatographische Reinigung an Silikagel wird das 16«-Methyl-6i%-fiuor-4-pregnen-ll/S,21-diol-3,20-dion isoliert und aus Essigester umkristallisiert. Fp. 166/167 bis 1710C. ε236 = 14 400.
b) 16a-Methyl-6*-fluor-4-pregnen-l 1/3,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur wurde wie im Beispiel 1, c) das Acetat dargestellt und aus Essigester umkristallisiert. Fp. 248/249 bis 2510C. e236 = 14 000.
c) 16a-Methyl-6«-fluor-l ,4-pregnadien-
ll/3,21-diol-3,20-dion
Wie im Beispiel 1, b) wird 16a-Methyl-6«-fiuor-4-pregnen-ll/3,21-diol-3,20-dion mit Corynebacterium simplex dehydriert. Der Extraktionsrückstand wird an Silikagel chromatographiert und liefert nach LJmkristallisation aus Methylenchlorid—Isopropyläther 16a - Methyl- 6a- fluor- 1,4 - pregnadien -11/3,21 - diol-3,20-dion. Fp. 180/181 bis 1820C. C241 = 15 320.
d) 1 oa-Methyl-oa-fiuor-1,4-pregnadien-
1 l/?,21-diol-3,20~dion-21-acetat
16a-Methyl-6a-fluor-l,4-pregnadien-11/3,21-diol-3,20-dion wird, wie unter l,c) beschrieben, acetyliert und aus Methylenchlorid—Isopropyläther umkristallisiert. Fp. 232/233 bis 235°C. E240 = 15 860.
Beispiel 6
a) 16a-Methyl-6«-fluor-4-pregnen-14a,21-diol-
3,20-dion
Aus den Mutterlaugen von Beispiel 5, a) wird durch nochmalige chromatographische Auftrennung 16a-Methyl-4-pregnen-14a,21-diol-3,20-dion isoliert. Nach Umkristallisieren aus Essigester Fp. 250/252 bis 2530C. e235 = 14 000.
b) 16a-Methyl-6a-fluor-4-pregnen-14a-21 -diol-
3,20-dion-21-acetat
16a-Methyl-6a-fiuor-4-pregnen-14&-21-diol-3,20-dion wird, wie unter 1, c) beschrieben, acetyliert und aus Äthanol—Isopropyläther umkristallisiert. Fp. 179/180 bis 1820Ce236= 14 440.
c) 16a-Methyl-6«-fiuor-l ,4-pregnadien-l 4a,21-diol-3,20-dion
Wie im Beispiel 1, b) wird 16-aMethyl-6a-fluor-4-pregnen-14a,21-diol-3,20-dion mit Corynebacterium simplex dehydriert. Der Extraktionsrückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt nach Umkristallisieren aus Essigester 16«-Methyl-6a-fiuorl,4-pregnadien-14a,21-diol-3,20-dion. Fp. 241/242 bis 243° C. e242 = 16 500.
55
65
d) loa-Methyl-oa-fluor-l^-pregnadien-Ha^l-diol-3,20-dion-21-acetat
16«-Methyl-6a-fluor-l,4-pregnadien-14a-21-diol-3,20-dion wird, wie unter Beispiel 1, c) beschrieben,
acetyliertundaus Essigester umkristallisiert. Fp. 220/223 bis 2360C. ε241 = 15 500.
Beispiel 7
a) 16«-Methyl-l,4-pregnadien-14«,21-diol-3,20-dion
Analog Beispiel 1, b) werden 301 einer sterilen Nährlösung aus 0,1 % Hefeextrakt, 0,5 % Cornsteep und 0,2 % Glucose mit einer Bakteriensuspension von Bacillus lentus Mutante MB 284 beimpft. Nach 24stündiger Vermehrung werden 1,8 1 dieser Kulturbrühe übergeführt zu 28,2 1 eines sterilen Mediums gleicher Zusammensetzung. Zu gleicher Zeit werden 7,5 g 16a-Methyl-4-pregnen-14a,21-diol-3,20-dion in 150 ml Äthanol zugesetzt und 30 Stunden bei 250C fermentiert. Die Kulturbrühe wird, wie bei 1, b) beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 5,2 g kristallines Rohprodukt erhält, das aus Essigester umkristallisiert wird. 3,7 g. Fp. 242/244 bis 246° C. ε243 = 15 750.
Analyse: C22H30O4 (358,5)
Berechnet ... C 73,8, H 8,4, O 17,8;
gefunden ... C 73,6, H 8,5, 0 18,5.
b) 16a-Methyl-1,4-pregnadien-14«,21 -diol-3,20-dion-21-acetat
320 mg 16a-Methyl-l,4-pregnadien-14&,21-diol-3,20-dion werden in 3 ml Pyridin mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur, wie bei 1, c) beschrieben, acetyliert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Fp. 208/209 bis 210° C. ε245 = 15 830.
Analyse: C24H32O5 (400,52).
Berechnet ... C 72,1, H 8,06, O 19.84;
gefunden ... C 71,96, H 9,97, 0 19,95.
tene Rohacetat wird aus Isopropyläther—Methylchlorid umkristallisiert. Fp. 220 bis 226° C. UV. ε239 = 15 600.
Beispiel 9
a) Darstellung von 16«,21-Dimethyl-corticosteron
Analog Beispiel 1, a) werden zweimal 7,5g 16a,21-Dimethyl-11-desoxycorticosteron mit Curvularia lunata in 1 ljö-Stellung hydroxyliert (Fermentationszeit 48 Stunden).
Durch Chromatographie des Extraktrückstandes an Silicagel erhält man aus den Methylenchlorid-Chloroform-Eluaten 7,75 g rohes 16a,21-Dimethyl-corticosteron.
Mehrmaliges Umkristallisieren aus Essigester liefert farblose Kristalle vom Fp. 180/181 bis 182° C.
= 154 000.
b) loa^l-Dimethyl-corticosteron^l-acetat
Wie bei Beispiel 1, c) beschrieben, wird eine Probe des rohen 16«,21-Dimethyl-corticosteron 24 Stunden acetyliert und durch Umkristallisation aus Äther gereinigt: Man erhält Kristalle vom Fp. 155/156 bis 157°C. ε241 = 15 100.
c) 16«,21-Dimethyl-l,4-pregnadien-l 1^,21-diol-3,20-dion
7 g loa^l-Dimethyl-corticosteron werden analog Beispiel 1, b) mit Bacillus lentus mikrobiologisch dehydriert (Fermentationszeit 44 Stunden).
Der Extraktrückstand wird an Silicagel chromatographiert und ergibt aus den Chloroform-Essigester-Eluaten die gewünschte Dehydroverbindung (4,2 g Rohprodukt).
Umkristallisieren aus Aceton—Äther liefert farblose Kristalle vom Fp. 202/203 bis 205° C. eMi = 14700.
Beispiel 8
a) 16«-Methyl-9«-fluor-4-pregnen-l 1/9,21-diol-3,20-dion
Wie im Beispiel 1, a) beschrieben, werden 7,5 g 16(X-Methyl-9«-fluor-4-pregnen-21-ol-3,20-dion mit Curvularia lunata (Mutante NRRL 2380) 36 Stunden fermentiert und aufgearbeitet. Der Rückstand des Methylisobutylketonextraktes wird an Silicagel chromatographiert und ergibt aus den Chloroform-Essigester-(2: 1)-Eluaten die 11/3-Hydroxylverbindung, die als Rohprodukt für die weitere Dehydrierung verwendet wird.
b) 16oc-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-11/3,21 -diol-
3,20-dion
16a-Methyl-9oc-fiuor-4-pregnen-l l/3,21-diol-3,20-dion (aus Beispiel 8, a) als Rohprodukt eingesetzt) werden, wie im Beispiel 7, a) beschrieben, mit Bacillus lentus 30 Stunden fermentiert und aufgearbeitet. Der Rückstand des Methylisobutylketonextraktes liefert 16a-Methyl-9«-fiuor-l,4-pregnadien-l 1/3,2l-diol-3,20-dion als Rohprodukt.
c) 16«-Methyl-9«-fluor-l,4-pregnadien-11/3,21-diol-
3,20-dion-21-acetat
16« - Methyl - 9a - fluor -1,4 - pregnadien -11/7,21 - diol-3,20-dion werden als Rohprodukt, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, acetyliert und aufgearbeitet. Das erhal-
d) 16a,21-Dimethyl-1,4-pregnadien-11^,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Eine kleine Menge 1 6ä,21-Dimethyl-1,4-pregnadienll^,21-diol-3,20-dion wird, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, 24 Stunden acetyliert. Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man Kristalle vom Fp. 190 bis 1910C. ε244 = 14 850.
Beispiel 10
a) 16ix,21-Dimethyl-4-pregnen-14a,21-diol-3,20-dion
Aus den Mutterlaugen der Kristallisation von 16«,21-Dimethyl-corticosteron [Beispiel 9, a)] wird durch fraktionierte Kristallisation das 16«,21-Dimethyl-4-pregnen-14a,21-diol-3,20-dion erhalten, das als Rohprodukt zur mikrobiologischen Dehydrierung [Beispiel 9, b)] eingesetzt wird.
Eine Probe, aus Äther—Aceton umkristallisiert, zeigt den Schmelzpunkt Fp. 160/161 bis 163°C. ε238 = 14 300.
b) 16«,21 -Dimethyl-1,4-pregnadien-14«,21 -diol-3,20-dion
2 g 16a,21 -Dimethyl-4-pregnen-l 4«,21 -diol-3,20-dion wird wie bei Beispiel 1, b) mit Bacillus lentus mikrobiologisch dehydriert.
Der Extraktrückstand wird an Silicagel chromatographiert. Der Rückstand der Chloroform-Essigester-
409 588/452
11 12
Eluate zeigt aus Äther—Aceton umkristallisiert den b) Herstellung von 16A-Methyl-6x,9a-difluor-
Schmelzpunkt Fp. 261/262 bis 264°C. ε245 = 15 300. 4-pregnen-ll/?,21-dioI-3,20-dion-acetat
c) 16λ,21 -Dimethyl- l,4-pregnadien-14<%,21-diol- 16*-Methyl-6«,9x-difluor-4-pregnen-1 1/?,21 -diol-
3,20-dion-21-acetat 5 3,20-dion werden in 9 ml Pyridin gelöst, mit 4,5 ml
Eine Probe 16«,21-Dimethyl-l,4-pregnadien-14«, Acetanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen-
21-diol-3,20-dion wird 24 Stunden wie bei Beispiel 1, c) gelassen und anschließend in 60 ml 8 „ige eiskalte
beschrieben acetyliert Schwefelsaure eingerührt. Der ausgefallene Nieder-
Das Rohacetat wird aus Äther umkristallisiert und *chiaS wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus
zeigt dann den Schmelzpunkt Fp. 203/204 bis 2060C. io Essigester umkristalhsiert. Das m etwa 9070iger
__ η finn Ausbeute erhältliche Reinprodukt schmilzt bei
S116-IJOUU. 229/232 bis 24O0C (Zersetzung), [tx]D = +133,8°
(CHCl3), ε233 =16000. Beispiel 11
c) Herstellung von 16:v-Methyl-6*,9Ä-difluor-
a) Herstellung von loa-Methyl-oa^a-difluor- 5 l,4-pregnadien-ll/?-21-diol-3,20-dion 4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
F s F 16«-Methyl-6«,9«-difluor-4-pregnen-l 10,21-diol-
EinFermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungs- 3,20-dion-21-acetat (Fp. 229/232 bis 234° C [Zervermögen wird mit 301 einer Nährlösung aus Setzung]) wird mit Bacillus lentus, Mutante MB 284,
»ο in 1,2-Stellung dehydriert, wobei gleichzeitig die
4,4% Gucose, 21-Acetatgruppe verseift wird.
1,0% Malzextrakt, Hierzu wird ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit
OjI °/o KH2PO4, 501 Fassungsvermögen mit 301 Nährlösung aus
0,05 % KCl, 0,17o Hefeextrakt, 0,5 % Cornsteep und 0,2 70 Clucose
0,05 % MgSO4, 25 beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 120° C
0,002 7o FeSO4, sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Bak-
0,50 % Cornsteep liquor teriensuspension von Bacillus lentus MB 284 beimpft.
Nach 24stündiger Vermehrung bei 280C und unter
beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 120°C Rühren (220 U/min) und Belüftung (1,65 m8/Std.) sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Sporen- 3o werden 1,8 1 der erzeugten Kultur unter sterilen suspension von Curvularia lunata beimpft, die durch Bedingungen entnommen und in einen gleich großen Abschwemmen einer 7tägigen Maiskolbenkultur Fermenter mit 281 der gleichen sterilisierten Nähr-(15 g Mais) mit etwa 100 ml physiol. Kochsalzlösung lösung übergeführt.
erhalten wurde. Gleichzeitig werden 6 g 16«-Methyl-6a,9<x-difluor-
Nach 2tägiger Vermehrung bei 25°C unter Rühren 35 4-pregnen-ll/?,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 200 ml (220 U/min) und Belüftung (1,65 m3/Std.) werden Dimethylformamid zugesetzt und unter gleichen 1,8 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen Bedingungen 50 Stunden fermentiert, entnommen und in einen gleich großen Fermenter Der Verlauf der Fermentation wird durch Ent-
mit 28,21 einer Nährlösung aus nähme von Proben überprüft, die mit Methyliso-
40 butylketon extrahiert werden. Die Extrakte wurden
4,4 7o Glucose, dünnschichtchromatographisch(System Benzol—Essig-
1,0% Malzextrakt, ester 4: 1) analysiert.
0,3% NaNO3, Durch Aufarbeitung analog Beispiel 11, a) erhält
0,17o KH2PO4 man emen öligkristallinen Rückstand, der an Silikagel
45 chromatographiert wird. Mit Essigester—Chloroform
übergeführt. Nach 24stündiger Anzucht unter Rühren 1: 2wirddasl6a-Methyl-6a,9!%-difluor-l,4-pregnadien- und Belüftung wie oben werden 7,5 g 16«-Methyl- n/S,21-diol-3,20-dion extrahiert, das aus Essigester— oa^a-difluoM-pregnen^l-ol-S^O-dion^l-acetat in Äther umkristallisiert wird und dann bei 240/242 bis 200 ml Äthanol zugesetzt und unter gleichen Be- 244° C schmilzt (Ausbeute 60 7o)', Hzi = 16600. dingungen 28 Stunden fermentiert. 50 ,,,,,, r r> λ ·η λα j·
Der Verlauf der Fermentation wird durch Entnahme d> 16*-Methyl-6«,9a-difluor-l 4-pregnadien-
von Proben überprüft, die mit Methylisobutylketon ll/?,21-diol-3,20-dion-21-acetat
extrahiert werden. Die Extrakte werden papier- 200 mg 16a-Methyl-6«,9&-difiuor-l,4-pregnadien-
chromatographisch im System Dioxan—Toluol—Pro- 1 l/?,21-diol-3,20-dion werden in Pyridin mit Essigpylenglykol analysiert. 55 säureanhydrid bei Raumtemperatur analog Bei-
Nach beendeter Fermentation (28 Stunden) wird spiel 11, b) acetyliert und aufgearbeitet. Nach Umdie Kulturbrühe über eine große Nutsche abgesaugt. kristallisieren aus Essigester erhält man 160 mg vom Der Mycelrückstand wird mehrmals mit Wasser Schmelzpunkt 259/260 bis 2610C; ε237 = 16 500. gewaschen und das Filtrat mit 3 · 101 Methyliso- Für die Herstellung des als Ausgangsprodukt
butylketon extrahiert. Der Extrakt wird anschließend 60 dienenden, bisher nicht beschriebenen 16a-Methylin einem Umlaufverdampfer im Vakuum konzentriert 6a,9«-difluor-/l4-pregnen-21-ol-3,20-dion - 21 - acetats und im Rundkolben vorsichtig im Vakuum zur aus 16«-Methyl-6ix-fluor-zl4-pregnen-lla,21-diol-Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 3,20-dion-21-acetat durch Dehydratisierung der Silikagel chromatographiert, wobei die Essigester- lla-Hydroxygruppe zur entsprechenden zJ9ill-Ver-Chloroform-(1: 3)-Eluate das erwünschte 16«-Methyl- 65 bindung und anschließende Anlagerung von Fluor-6«,9«-difluor-4-pregnen-ll^,21-diol-3,20-dion ent- wasserstoffsäure in Pyridin an die entstandene hielten, das nach Umkristallisation aus Essigester— 9,11-Doppelbindung wird im Rahmen der vorÄther bei 200/202 bis 205°C schmilzt; ε233 = 15 800. liegenden Erfindung kein Schutz begehrt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Δ steroiden der allgemeinen Formel
    O -
    IO
    -CH3
    20
    worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; R2 Wasserstoff und nur, falls X
    CH2
    ist, auch Hydroxyl; X
    CO
    oder CHOH und nur, falls R2 Hydroxyl ist, auch CH2
    R3 Wasserstoff oder Halogen; R4 Wasserstoff oder Halogen und R6 Wasserstoff oder einen niederen Acylrestbedeutet, dadurchgekennzeichn e t, daß man in beliebiger Reihenfolge nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH.
    35
    worin R1 bis R5 das gleiche wie vorstehend bedeuten, auf biochemischem Wege, insbesondere mit einer Kultur von Curvularia lunata, am Kohlenstoffatom 11 bzw. 14 hydroxyliert, die in 11-Stellung eingeführte Hydroxylgruppe gegebenenfalls zur Oxogruppe weiteroxydiert, sodann die erhaltenen 11- oder 14-oxigenierten Verbindungen, mit dehydrierend wirkenden Mikroorganismen oder chemischen Dehydrierungsmitteln in 1-Stellung dehydriert, und gewünschtenfalls die erhaltenen Steroide einer selektiven Acylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe unterwirft.
    409 588/452 4.64 © Bundesdruckerei Berlin
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