DE1211194B - Verfahren zur Herstellung von 6alpha, 9alpha-Difluor-16alpha-methyl-delta 1,4-pregnadien-11beta, 21-diol-3, 20-dionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6alpha, 9alpha-Difluor-16alpha-methyl-delta 1,4-pregnadien-11beta, 21-diol-3, 20-dionenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1211194
Aktenzeichen: Sch33627IVb/12o
Anmeldetag: 27. Juli 1963
Auslegetag: 24. Februar 1966
In der Hauptpatentanmeldung Sch 29274 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1169 444) ist ein Verfahren
zur Herstellung neuer zl^-loa-Methylsteroide beschrieben,
welches unter anderem ausgehend von Verbindungen (I) der Formel
CH2OR
r- CH3
(I)
Verfahren zur Herstellung von 6a,9a-Difluor-
loa-methyl-zfW-pregnadien-ll/S^l-diol-
3,20-dionen
zur Anmeldung
Zusatz MMIBHi Sch 29271- IV b/12 ο —
Zusatz MMIBHi Sch 29271- IV b/12 ο —
Auslegeschrift 1169 444
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Klaus Kieslich,
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Gerhard Raspe, Berlin
Dr. Klaus Kieslich,
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Gerhard Raspe, Berlin
worin R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest bedeutet, durch Hydroxylierung am Kohlenstoff-
atom 11 auf biochemischem Wege, Dehydrierung in 2
1-Stellung mit dehydrierend wirkenden Mikroorga- 25 auf Verbindungen (III) der allgemeinen Formel
nismen oder mit chemischen Dehydrierungsmitteln und gewünschtenfalls selektiver Acylierung der
21-ständigen Hydroxylgruppe in beliebiger Reihenfolge zu Verbindungen (II) der allgemeinen Formel
HO
CH2OR
- CH3
(Π)
CH2OR
- CH3
(ΠΙ)
führt. Die genannten Verfahrensprodukte besitzen große therapeutische Bedeutung für die Behandlung
entzündlicher Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, daß man auf vorteilhaftere Weise zu den gleichen Verbindungen (II) gelangt,
wenn man das Verfahren der Hauptpatentanmeldung statt auf Verbindungen der Formel I letzten Endes
anwendet. Die vorliegende Erfindung betrifft also eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung
von 6α,9α - Difluor - 16a - methyl - A1'4 - pregnadienlljS,21-diol-3,20-dionen
gemäß Hauptpatentanmeldung, dadurch gekennzeichnet, daß man 6a-Fluor-16a-methyl-,d4-pregnen-21-ol-3,20-dion
oder seine 21-Acylate oder 1-Dehydroanaloga als Ausgangsverbindungen
verwendet und die Stufen der 11-Hydroxylierung, Einführung des 9a-ständigen Fluorsubstituenten,
1-Dehydrierung und gegebenenfalls Veresterung der 21-Hydroxygruppe so durchführt,
daß die Fluorierung der 9a-Stellung erst nach der
609 509/417
11-Hydroxylierung in an sich bekannter Weise vorgenommen wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die nachfolgenden Formelreihen beispielsweise erläutert,
in welchen die nach dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung erfolgenden Verfahrensschritte vom Ausgangsstoff
III bis zum jeweiligen 11-hydroxylierten
Zwischenprodukt der besseren Übersicht wegen weggelassen sind.
Das neue Verfahren hat gegenüber dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung noch den Vorteil, daß
es nicht darauf ankommt, ob die primäre 11-Hydroxylierung zu einem Ha- oder llß-ständigen Hydroxylierungsprodukt
führt.
Wegl:
CH2OAc C =
HO
- CH3
- CH3
Weg 2:
- CH3
Γ" CH3
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrensprodukte besitzen große therapeutische Bedeutung
für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
Überraschend hoch ist insbesondere die entzündungshemmende
Wirkung der erfindungsgemäßen. Verbindungen nach oraler Applikation, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 16a-Methyl-6a,9a-difluor-l-dehydrocorticosteron
(I) im Vergleich zu 6α,9α - Difluor -1 - dehydrocorticosteron (II) und
16a-Methyl-9a-fluorprednisolon (III) ausweist. Die
entzündungshemmende Wirkung wurde an etwa 150 g schweren Rattenböcken nach oraler Applikation
des Wirkstoffes in Form einer Gummiarabikumsuspension im bekannten Granuloma-pouch-Test
bestimmt, wobei die erhaltenen Testwerte in Relation zu Hydrocortisonacetat (IV) als Standardsubstanz
(Entzündungshemmung = 1) gesetzt wurde.
Wirksubstanz
Entzündungshemmung
Vergleich zu IV
Glycogenwirkung
Wirkungs-Quotient Vergleich zu IV
Katabole Wirkung
Wirkungs-Quotient
Vergleich zu IV
Nebennierenhemmung
Wirkungs-Quotient
II
III
III
1300 · IV
3,8-IV
380 · IV
3,8-IV
380 · IV
30-IV
6-IV
30-IV
0,023
1,6
0,079
Die Bedeutung einer Wirksubstanz ergibt sich jedoch nicht allein aus dem ermittelten, überlegenen
Absolutwert der gewünschten, z. B. entzündungshemmenden Wirkung, sondern sie wird auch im
wesentlichen bestimmt vom Ausmaß der unerwünschten Nebenwirkungen einer Substanz, wobei bekannt
ist, daß bei einer erzielten Wirkungssteigerung in der Regel auch eine entsprechende Erhöhung der
Nebenwirkungen in Kauf genommen werden muß.
Im vorliegenden Fall war es daher überraschend, daß bei der significanten Steigerung der entzündungshemmenden
Wirkung von I für die unerwünschte glycogene, katabole und nebennierenhemmende Nebenwirkung
eine nur schwache Erhöhung zu beobachten ist (vgl. obenstehende Tabelle, Spalten B,
C, D). Die glyconeogenetische Wirkung wurde im üblichen Leberglycogentest an Mäusen bestimmt.
Die katabole und nebennierenhemmende Wirkung wurde an wachsenden, etwa 40 bis 50 g schweren
weiblichen Ratten nach subcutaner Verabfolgung der Testsubstanz über 14 Tage geprüft. Die applizierten
Dosen zur Ermittlung der Höhe der Nebenwirkungen war so gewählt, daß mit I, II und III
die gleiche entzündungshemmende Wirkung erzielt wurde. Als Standardverbindung diente auch hierbei
wieder Hydrocortisonacetat. Die Ergebnisse, insbesondere die überraschend niedrigen entsprechenden
Wirkungsquotienten, lehren, daß die erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber den Vergleichssubstanzen II und III hinsichtlich der unerwünschten
Nebenwirkungen deutlich günstigere Eigenschaften aufweisen.
Beispiel 1 (Weg 1)
a) Herstellung von 6ct-Fluor-16a-methyl-4,9(ll)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
10 g 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-ll/S,21-diol-3,20-dion-21-acetat
werden in 8,8 ml Pyridin und 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Stickstoff auf +700C erwärmt. Hierzu werden 4,42 ml Mesylchlorid
zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 bis 850C gehalten. Nach Abkühlen auf 2O0C
wird die Lösung in 900 ml Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Rohprodukt 9,25 g (Ausbeute 97,5% der Theorie); Fp. 160/161 bis 1670C; [a]0 +112,3° (CHCl3);
£234 = 15 100.
110-IV
5-IV
80-IV
0,083
1,3
0,21
200 · IV
40-IV
100-IV
0,154 10,5 0,416
55
b) Herstellung von 6a-Fluor-9a-brom-16a-methyl-4-pregnen-ll|9,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 10 g 6a-Fluor-16a-methyl-4,9(1
l)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat in 125 ml Dioxan werden bei +200C eine Lösung von 6,02 g
Dibromdimethylhydantoin in 10 ml destilliertem Wasser und 25,4 ml Dioxan zugegeben, und es wird
10 Minuten nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 0,845 ml Perchlorsäure in 13,4 ml destilliertem
Wasser zugegeben und in Zeitabständen von 15 Minuten jeweils 2 ml des Reaktionsgemisches mit
1IiO n-Na2S2O3-Lösung gegen Stärke titriert. Die Reaktionsdauer
(60 bis 75 Minuten) ist beendet, wenn kein HOBr mehr verbraucht wird. Zur Neutralisation
werden 3,77 g Natriumacetat 3 H2O und 2,42 g Natriumsulfit in 25 ml destilliertem Wasser gelöst
zugegeben, wobei die Temperatur maximal 23 0C nicht übersteigen darf. Nach der Neutralisation soll
die Prüfung mit Kaliumjodidstärkepapier negativ ausfallen und der pH-Wert zwischen 5,6 und 7
liegen. Danach werden 150 ml Methanol zugegeben. Die anorganische Ausfällung wird abgesaugt und
der Filterrückstand mit einem Gemisch von 26,8 Methanol—Dioxan (1 : 1) nachgewaschen. Zum
Filtrat werden unter Rühren bei +150C 442 ml destilliertes Wasser zugegeben. Die Fällung wird
2 Stunden bei +50C gerührt und die ausgefallene Substanz abgesaugt und bei 2O0C im Vakuum über
KOH getrocknet.
Ausbeute 10,8 g (86,5% der Theorie) Rohprodukt; Fp. 162 bis 164° C (Zersetzung).
c) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-9jS,ll/?-oxido-z!4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 8,7 g Kaliumacetat in 104 ml Äthylalkohol werden bei 50°C 10 g 6a-Fluor-9α-brom-16α-methyl-4-pregnen-ll/3,21-diol-3,20-dion-21-acetat
zugegeben, und das Gemisch wird 75 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf
10°C werden 247 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur der Reaktionslösung nicht über +150C
ansteigt. Anschließend wird 2 Stunden unter Eiskühlung nachgerührt und abgesaugt. Das Rohprodukt
wird aus Methanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert.
Ausbeute 7,32 g (88% der Theorie); ε237 == 13 000;
Fp. 153/154,5 bis 156°C; [a]„ +72,1° (CHCl3).
d) Herstellung von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-4-pregnen-ll/9,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Mischung von 90 ml Chloroform und 10 ml Äthanol werden bei 00C 8 ml Fluorwasserstoff
zugegeben, und es wird anschließend innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 10 g 6a-Fluor-16a-methyl
- 9/3,11/5 - oxidio - 4 - pregnen - 21 - öl - 3,20 - dion-21-acetat
in 90 ml Chloroform zugegeben. Dann wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C nachgerührt. Zur Neutralisation
werden bei maximal +50C 30,75 g Kaliumcarbonat, gelöst in 30 ml Wasser, zugegeben. Durch
Zugabe einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung wird die Neutralisation bis zum pH 6,5 vervollständigt.
Die Chloroformlösung wird nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zunächst aus Methanol—Chloroform unter Kohlezusatz und
anschließend aus Chloroform—Benzol umkristalli164
bis 1650C
beschrieben, dehydratisiert. Fp.
(aus Methanol); £238 = 16 750.
(aus Methanol); £238 = 16 750.
■ b) Herstellung von 6a-Fluor-9a-brom-16a-methyl-
di
siert.
20
Ausbeute 5,0 g (47% der Theorie); Fp. 229/232 bis 2340C; [a]o +133,8° (CHCl3); mz = 16 000.
e) Herstellung von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-
l,4-pregnadien-lljS,21-diol-3,20-dion
16a-Methyl-6a,9a-difluor-4-pregnen-llj8,21-diol-3,20-dion-21-acetat
(Fp. 229/232 bis 234° C [Zersetzung]) wird mit Bacillus lentus, Mutante MB 284,
in 1(2)-Stellung dehydriert, wobei gleichzeitig die 21-Acetatgruppe verseift wird. (Es kann jedoch
unter gleichen Bedingungen auch die. freie 21-OH-Verbindung
eingesetzt werden.)
Hierzu wird ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50 1 Fassungsvermögen mit 30 1 Nährlösung aus
0,1% Hefeextrakt, 0,5% Maisquellwasser und 0,2% Glucose beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf
1200C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer
Bakteriensuspension von Bacillus lentus MB 284 beimpft.
Nach 24stündiger Vermehrung bei 28° C unter Rühren (220 U/min) und Belüftung (1,65 m3/Std.)
werden 1,8 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und: in einen gleich großen
Fermenter mit 28 1 der gleichen sterilisierten Nährlösung übergeführt.
Gleichzeitig werden 6 g 16a-Methyl-6a,9a-difluor-4-pregnen-ll,S,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 200 ml Dimethylformamid zugesetzt und unter gleichen Bedingungen 50 Stunden fermentiert.
Der Verlauf der Fermentation wird durch Entnähme von Proben überprüft, die mit Methylisobutylketon
extrahiert werden. Die Extrakte wurden dünnschichtchromatographisch (System: Benzol—
Essigester 4 : 1) analysiert.
Durch Aufarbeitung analog Beispiel 11 der Haupt-Patentanmeldung
erhält man einen öligkristallinen Rückstand, der an Silicagel chromatographiert wird.
Mit Essigester—Chloroform 1 : 2 wird das 16a-Methyl
- 6α,9α - difluor -1,4 - pregnadien -11/3,21 - diol-3,20-dion
eluiert, das aus Essigester—Äther umkristallisiert
wird und dann bei 240/242 bis 244° C schmilzt (Ausbeute 60%); E237 = 16 600.
Beispiel 2 (Weg2)
a) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-
l,4,9(ll)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
10g 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/?, 21-diol-3,20-dionacetat werden, wie im Beispiel 1, a) 10g 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat werden, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, in das Bromhydrin verwandelt,
10g 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll/?, 21-diol-3,20-dionacetat werden, wie im Beispiel 1, a) 10g 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat werden, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, in das Bromhydrin verwandelt,
Rohprodukt Fp. 120 bis 1260C (Zersetzung).
c) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-9/9,
ll/S-oxidio-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
ll/S-oxidio-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
10 g 6a-Fluor-9a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
werden, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, in das 9,11^-Epoxyd verwandelt.
Rohprodukt Fp. 145 bis 149°C; S239 = 14 300.
d) Herstellung von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-l
l/S-diol-3,20-dion-21-acetat
10 g 6a-Fluor-16a-methyl-9iS,ll/S-oxido-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
werden, wie im Beispiel 1, d) beschrieben, mit Fluorwasserstoff behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Essigester
umkristallisiert.
Fp. 259/260 bis 261,5°C; £237 = 16 400.
• Beispiel 3 (Weg 1)
a) Herstellung von 6a-Fluor-16<z-methyl-4-pregnen-l
la,21-diol-3,20-dion
Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungsvermögen wird mit 301 einer Nährlösung
4,4% Stärkezucker
1% Maisquellwasser
0,3% NaNO3
0,1% KH2PO4
1% Maisquellwasser
0,3% NaNO3
0,1% KH2PO4
beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200C
sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Sporensuspension von Aspergillus ochraceus beimpft, die
durch Abschwemmen einer 7tägigen Maiskolbenkultur (15 g Mais) mit etwa 100 ml physiologischer
Kochsalzlösung erhalten wurde.
Nach ltägiger Vermehrung bei 300C unter Rühren
(220 U/min) und Belüftung (1,65 m3/Std.) werden 1,8 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen
entnommen und in einen gleich großen Fermenter mit 28,2 1 einer Nährlösung aus 1% Stärkezucker
und 1% Sojamehl übergeführt. Zu gleicher Zeit werden 7,5 g 6a - Fluor - 16a - methyl - 4 - pregnen-21-ol-3,20-dion
in 100 ml Äthanol gelöst und unter gleichen Bedingungen etwa 48 Stunden fermentiert.
Der Verlauf der Fermentation wird durch Entnahme von Proben überprüft, die mit Methylisobutylketon
extrahiert werden. Die Extrakte werden dünnschichtchromatographisch analysiert.
Nach beendeter Fermentation wird, wie im Beispiel 11, a) der Hauptpatentanmeldung beschrieben,
aufgearbeitet. Das Rohprodukt kann ohne Chromatographie aus Essigester umkristallisiert werden.
Fp. 178,5 bis 179,5°C; e.w = 14 800.
b) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-lla,21-diol-3,20-dion-21-acetat
10 g 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-lla,21-diol-3,20-dion
werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst
IO
und unter Rühren mit 600 mg Pb(CH3COO)2 · 3 · H2O
und 8 ml Acetanhydrid versetzt. Nach anschließendem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird
die Reaktionslösung in Wasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet
und aus Essigester—Isopropyläther umkristallisiert.
Fp. 169,5 bis 17O0C; ε237 = 14 900. ·
c) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-4,9(ll)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 10 g 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-lla,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 100 ml Pyridin werden bei 2O0C 4,22 g Fromacetamid zugegeben
und anschließend 10 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf +50C wird bei dieser Temperatur
so lange SOä-Gas in die Lösung eingeleitet, bis die Prüfung des Reaktionsgemisches mit Kaliumjodidstärkepapier
negativ bleibt. Während der Gaseinleitung fällt im Reaktionsgemisch Substanz aus.
Es bildet sich ein dicker Kristallbrei. Zur Vervollständigung der Fällung werden nach Beendigung
des Gaseinleitens 200 ml Wasser bei —1O0C zugegeben.
Die Fällung wird nach mehrstündigem Stehen abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei
gewaschen und mit Wasser neutral gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid—Essigester
umkristallisiert.
Fp. 160/165 bis 168°C; ε234 = 15 200.
Seine Weiterverarbeitung ist im Beispiel 1, b) bis e) beschrieben.
Beispiel 4 (Weg2)
a) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyll,4-pregnadien-lla,21-diol-3,20-dion
7,5 g 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-lla,21-diol-3,20-dion werden mit Bacillus lentus, wie bei Beispiel
1, c) beschrieben, fermentiert. Das Rohprodukt kann ohne Chromatographie aus Essigester—Isopropyläther
umkristallisiert werden.
Fp. 255/257 bis 260°C; ε237 = 16 200.
b) Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-
35
40
10g 6a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11a,
21-diol-3,20-dion werden, wie im Beispiel 3, b) beschrieben, selektiv in 21-Stellung acetyliert.
Fp. 230/233 bis 2350C; ε237 = 15 800.
c) Herstellung von 6a~FIuor-16a-methyll,4,9(ll)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-acetat
10 g 6a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11a,
21-diol-3,20-dion werden, wie im Beispiel 3, c) beschrieben, dehydratisiert.
Fp. 164 bis 1650C (aus Methanol); ε238 = 16 750.
Die Weiterverarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2, c) bis d) beschrieben.
oa^a-Difluor-loa-methyl-M-pregnadienll/3,21-diol-3,20-dion-21-trimethylacetat
200 mg oa^a-Difluor-loa-methyl-M-pregnadienll/?,21-diol-3,20-dion
werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit 0,25 ml Trimethylessigsäurechlorid versetzt.
Die Lösung wird 16 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen,
abschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 22°C) gerührt und danach in Eiswasser eingegossen.
Nach 30 Minuten Rühren werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und wieder in Essigester
gelöst. Die Essigesterlösung wird mit 5%iger Essigsäure, mit Wasser, mit NaHCO3-Lösung und
nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet über Na2SO4 und im Vakuum konzentriert. Das ausgefallene
Kristallisat wird aus Isopropyläther— Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute 185 mg; Fp. 218 bis 219°C; UV ε239
= 17 200.
Claims (1)
- Patentanspruch:Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von 6α,9α - Difluor -16a - methyl - Δx ·4 - pregnadienll/?,21-diol-3,20-dionen gemäß Patentanmeldung Sch 29274IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 169 444), dadurch gekennzeichnet, daß man 6a - Fluor - 16a - methyl - zl4 - pregnen-21-ol-3,20-dion oder seine 21-Acylate oder 1-Dehydroanaloga als Ausgangsverbindungen verwendet und die Stufen der 11-Hydroxylierung, Einführung des 9a-ständigen Fluorsubstituenten, 1-Dehydrierung und gegebenenfalls Veresterung der 21-Hydroxygruppe so durchführt, daß die Fluorierung der 9a-Stellung erst nach der H-Hydroxylierung in an sich bekannter Weise vorgenommen wird.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE639708D BE639708A (de) | 1963-07-27 | ||
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DK521663A DK111615B (da) | 1963-07-27 | 1963-11-07 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6α,9α-difluor-16α-metyl-Δ<1,4>-pregnadien-11β,21-diol-3,20-dion eller estere deraf. |
FR962810A FR3494M (fr) | 1963-07-27 | 1964-02-06 | Médicament a base de 16α-méthyl-stéroides. |
US504233A US3426128A (en) | 1961-02-22 | 1965-10-23 | Delta**1,4-16alpha-methyl steroids |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESCH33627A DE1211194B (de) | 1963-07-27 | 1963-07-27 | Verfahren zur Herstellung von 6alpha, 9alpha-Difluor-16alpha-methyl-delta 1,4-pregnadien-11beta, 21-diol-3, 20-dionen |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012011106A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids |
Also Published As
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