AT209007B - Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen-4-pregnen-16 α, 17 α,21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung 
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 bezeichnet werden, und Estern dieser Verbindungen. 



   Es ist bekannt, dass   9a-Fluorcortison   aktiver ist als Cortison selbst   (vgl.   Fried und   Mitarb., Joum.   



  Amer. Chem. Soc. Bd. 75 [1953], S. 2273 und   Bd. 76 [1954],   S. 1455). Es weist jedoch eine so   starke   Elektrolytwirkung (Natriumretention) auf, dass seine klinische Verwendung begrenzt ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass   9a-Halogen-16a-oxycortisonverbindungen   und ihre Ester beim Rattenleber-Glykogenablagerungstest hochaktiv sind, ohne die unerwünschte Natriumretention zu bewirken. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R und R'Wasserstoff   oder niedere aliphatische Acylreste bedeuten und untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können und in der Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet.

   Diese Verbindungen werden durch Umsetzung eines   9&alpha;-Halogen-4-pregnen-     -11ss, 16&alpha;, 17&alpha;, 21-tetraol-3,20-dion-16&alpha;, 21-diacylesters   mit niederen aliphatischen Acylresten mit   Chromsäureanhydrid in   einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und   300 C   und gegebenenfalls   Überführung   des Reaktionsproduktes in das entsprechende   90 : - Halogen - 4 - p gnen-     -16&alpha;, 17&alpha;, 21-triol-3,11,20-trion   durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd erhalten. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind verhältnismässig hochschmelzende   kditaulm   Substanzen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser schwerlöslich sind. 



   Die zur Herstellung dieser Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Pregnenderivate,   nthnlich   
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 winnung, von der Patentinhaberin an anderer Stelle beschrieben. 



   Bei der Umsetzung dieser Ausgangsstoffe mit   Chromsäure anhydrid   wird die 11-ständige Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxydiert. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, 
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Claims (1)

1. B.24 Stunden in Anspruch nehmen kann, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen in Eiswasser gegossen und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wird dann mit einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das nach üblichen Methoden gereinigt werden kann. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch direkt zur Trockne eindampfen und das Produkt durch Umkristallisieren oder in anderer bekannter Weise reinigen.

   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 9a-Halogenderivate des 16ce-Oxycortisons sind physiologisch stark wirksam und in dieser Hinsicht dem Cortison oder Hydrocortison überlegen. Sie können sowohl innerlich zur Erzielung einer Wirkung auf ein Organsystem als auch lokal zur Erzielung einer örtlichen Wirkung, z. B. bei rheumatischer Arthritis, atopischer Dermatitis, Asthma, Schleimbeutelentzündung usw., angewendet werden. Man kann sie in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Injektionslösungen, Ölen, Salben u. dgl. verwenden.

   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. EMI2.1 l : Eine Lösung von 240mg 9cc-Fluor-4-pregnen-llss, 16cc, l'7 (X, 21-tetraol-3, 20-dion-- 160 :, 21-diacetat in 6 ml Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 180 mg Chromsäureanhydrid in 2, 5 ml Pyridin gegeben. Nach 20stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (240) wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen. Der organische Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und von nicht gelösten anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet und lieferte beim Eindampfen eine weisse kristalline Substanz. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther erhielt man 150 mg eines Produktes vom F. = 221, 5 - 223 nach vorherigem Erweichen.

   Zwei weitere Kristallisationen aus EMI2.2 Drehvermögens und zur Analyse noch ein weiteres Mal umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt jedoch nicht verändert wurde. EMI2.3 <tb> <tb>

   [&alpha;]D25 <SEP> = <SEP> +98 <SEP> (Chloroform); <tb> Analyse <SEP> C25H31O3F <SEP> (478,50) <tb> her. <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 3, <SEP> 97 <SEP> <tb> gef. <SEP> 62, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> 4,10 <tb> Beispiel 2: Eine Lösung von 300 mg 9&alpha;-Chlor-4-pregnen-11ss, 16&alpha;, 17&alpha;, 21-tetaol-3,20-dion- - 16a, 21-diacetat in 6 ml Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 215 mg Chromsäureanhydrid in 3 ml Pyridin gegeben. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (26 ) wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die so erhaltene weisse kristalline Substanz wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert.

   Man erhielt 168 mg Produkt vom F. = 224-227, 50 nach vorhergehendemErweichen (braune Schmelze). Drei weitere Kristallisationen aus Aceton/Petroläther lieferten reines 9&alpha;-Chlor-4-pregnen-16&alpha;, 17&alpha;, 21-triol-3,11,20-trion-16&alpha;,21-diacetat vom F. = 226, 5-229, 50 nach vorhergehendem Erweichen (braune Schmelze). Ultraviolettabsorption : Àmax = 235, 5 m (e = 15400) abs. Alkohol. EMI2.4 <tb> <tb>

   [&alpha;]D25 <SEP> = <SEP> +165 <SEP> (Chloroform); <tb> Analyse <SEP> C2sH3iOgCl <SEP> (494, <SEP> 96) <SEP> <tb> her. <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 16 <tb> gef. <SEP> 60, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 82 <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von 9&alpha;-Halogen-4-pregnen-16&alpha;, 17&alpha;, 21-triol-3,11,20-trion- - 16a, 21-diacylestern mit niederen aliphatischen Acylresten bzw. den entsprechenden Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 9a-Halogen-llss, 16a, 17a, 21-tetraol-3, 20-dion-16a, 21-diacylester in einem inerten Lösungsmittel mit Chromsäureanhydrid bei einer Temperatur zwischen 0 und 300 C umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 9 < x-Fluor-4-pregnen- -11ss, 16&alpha;, 17&alpha;, 21-tetraol-3,20-dion-16&alpha; 21-diacetat oder 9&alpha;-Chlor-4-pregnen-11ss, 16&alpha;, 17&alpha; 21-tetraol-3, 20-dion-16a, 21-diacetat als Ausgangsstoff verwendet. <Desc/Clms Page number 3>

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zwischen etwa 0 und 300 C durchführt.

   4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Pyridin oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalihydroxyd Natriumoder Kaliumhydroxyd verwendet.