-
Verfahren zur Herstellung von 9 a-Halogen-4-pregnen-16 a,17 a, 21-triol-3,11,
20-trionen und ihren Estern Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung
von 9a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trionen, die im folgenden als
9a-Halogen-16a-oxycortisonverbindungen bezeichnet werden, und Estern dieser Verbindungen.
-
Es ist bekannt, daß 9a-Fluorcortison aktiver ist als Cortison selbst
(vgl. Fried und Mitarbeiter, Journ.Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 2273, und
Bd. 76, 1954, S. 1455). Es weist jedoch eine so starke Elektrolytwirkung (Natriumretention)
auf, daß seine klinische Verwendung begrenzt ist.
-
Es wurde nun gefunden, daß 9a-Halogen-16a-oxycortisonverbindungen
und ihre Ester beim Rattenleberglycogenablagerungstest hochaktiv sind, ohne die
unerwünschte N atriumretention zu bewirken.
-
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R und R' Wasserstoff oder niedere Alkanoylreste bedeuten und untereinander
gleich oder voneinander verschieden sein können und in der Hal ein Halogenatom,
wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet. Diese Verbindungen werden in bekannter Weise
durch Umsetzung eines 9a-Halogen-4-pregnen-1 lß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-dialkanoatsmitniederenAlkynoylrestenmit
Chromsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls Überführung
des Reaktionsproduktes in das entsprechende 9a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion
durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd erhalten.
-
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind verhältnismäßig
hochschmelzende kristalline Substanzen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln
löslich und in Wasser schwer löslich sind.
-
Die zur Herstellung dieser Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten
4-Pregnenderivate, nämlich Diester von 9a-Halogen-4-pregnen-11ß-16a,17a,21-tetraol-3,20-dionen,
sind, ebenso wie ihre Gewinnung, in der Patentanmeldung A 25157 IV b/12 o beschrieben.
-
Bei der Umsetzung dieser Ausgangsstoffe mit Chromsäureanhydrid wird
die llständige Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxydiert. Die Reaktion wird gewöhnlich
in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Pyridin, Tetrachlorkoblenstoff u.
dgl. Während des Reaktionsverlaufs wird die Temperatur im Bereich zwischen etwa
0 und 30°C gehalten. Nach dem Ende der Umsetzung, die 30 Minuten bis 24 Stunden
in Anspruch nehmen kann, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen in Eiswasser gegossen
und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wird dann mit
einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, extrahiert, und nach Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das nach üblichen Methoden gereinigt
werden kann. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch direkt zur Trockne eindampfen
und das Produkt durch Umkristallisieren oder in anderer bekannter Weise reinigen.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 9a-Halogenderivate
des 16a-Oxycortisons sind physiologisch stark wirksam und in dieser Hinsicht dem
Cortison oder Hydrocortison überlegen. Sie können sowohl innerlich zur Erzielung
einer systemischen Wirkung als auch lokal zur Erzielung einer örtlichen Wirkung,
z. B. bei rheumatischer Arthritis, atopischer Dermatitis, Asthma, Schleimbeutelentzündung
usw., angewandt werden. Man kann sie in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Injektionslösungen,
Ölen, Salben u. dgl. verwenden.
Die folgenden Beispiele erläutern
das erfindungsgemäße Verfahren, ohne es zu beschränken.
-
Beispiel 1 Eine Lösung von 240 mg 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a, 17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat
in 6m1 Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 180 mg Chromsäureanhydrid in 2,5
ml Pyridin gegeben. Nach 20stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (24°C) wurde
die Lösung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen.
Der organische Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und von nicht gelösten
anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Salzlösung
gewaschen und getrocknet und lieferte beim Eindampfen eine weiße kristalline Substanz.
Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhielt man 150 mg eines Produkts
vom F. = 221,5 bis 223°C nach vorherigem Erweichen. Zwei weitere Kristallisationen
aus Aceton-Petroläther lieferten 131 mg reines 9a-Fluor-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16a,
21-diacetat vom F. = 223 bis 224°C nach vorhergehendem Erweichen. Ultraviolettabsorption:.?",a@
= 234,5 m#t (e= 16100) (abs. Alkohol). Diese- Substanz wurde zur Bestimmung des
optischen Drehvermögens und zur Analyse noch ein weiteres Mal umkristallisiert,
wobei der Schmelzpunkt jedoch nicht verändert wurde.
-
[a]D5 = -f-98° (Chloroform). Analyse: C"Ha10sF (478,50) Berechnet
..... C 62,75, H 6,53, F 3,97; gefunden ..... C 62,81, H 6,58, F 4,10.
Beispiel 2 Eine Lösung von 300 mg 9a-Chlor-4-pregnen-11ß,16a, 17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat
in 6m1 Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 215 mg Chromsäureanhydrid in 3 ml
Pyridin gegeben. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (26°C) wurde
die Lösung in Eiswasser gegossen und, wie im Beispiel l beschrieben, aufgearbeitet.
Die so erhaltene weiße kristalline Substanz wurde aus Aceton-Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 168 mg Produkt vom F. = 224 bis 227,5°C nach vorhergehendem Erweichen
(braune Schmelze). Drei weitere Kristallisationen aus Aceton-Petroläther lieferten
reines 9a-Chlor-4-pregnen-16a,17a, 21-triol-3,11,20-trion-16a,21-diacetat vom F.
= 226,5 bis 229,5' C nach vorhergehendem Erweichen (braune Schmelze). Ultraviolettabsorption:
A max = 235,5 m;i. (a = 15400) (abs. Alkohol) ; [a]-D5= -r-165° (Chloroform).
Analyse: C"Hs10sCl (494,96) Berechnet . . . . : ---C-60,66; -H 6,31,- Cl 7,16; gefunden
..... C 60,63, H 6,07, Cl 6,82.