DE1059448B - Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-4-pregnen-16ª‡, 17ª‡, 21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-4-pregnen-16ª‡, 17ª‡, 21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren EsternInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 9 a-Halogen-4-pregnen-16 a,17 a, 21-triol-3,11, 20-trionen und ihren Estern Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trionen, die im folgenden als 9a-Halogen-16a-oxycortisonverbindungen bezeichnet werden, und Estern dieser Verbindungen.
- Es ist bekannt, daß 9a-Fluorcortison aktiver ist als Cortison selbst (vgl. Fried und Mitarbeiter, Journ.Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 2273, und Bd. 76, 1954, S. 1455). Es weist jedoch eine so starke Elektrolytwirkung (Natriumretention) auf, daß seine klinische Verwendung begrenzt ist.
- Es wurde nun gefunden, daß 9a-Halogen-16a-oxycortisonverbindungen und ihre Ester beim Rattenleberglycogenablagerungstest hochaktiv sind, ohne die unerwünschte N atriumretention zu bewirken.
- Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und R' Wasserstoff oder niedere Alkanoylreste bedeuten und untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können und in der Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet. Diese Verbindungen werden in bekannter Weise durch Umsetzung eines 9a-Halogen-4-pregnen-1 lß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-dialkanoatsmitniederenAlkynoylrestenmit Chromsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls Überführung des Reaktionsproduktes in das entsprechende 9a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd erhalten.
- Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind verhältnismäßig hochschmelzende kristalline Substanzen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser schwer löslich sind.
- Die zur Herstellung dieser Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Pregnenderivate, nämlich Diester von 9a-Halogen-4-pregnen-11ß-16a,17a,21-tetraol-3,20-dionen, sind, ebenso wie ihre Gewinnung, in der Patentanmeldung A 25157 IV b/12 o beschrieben.
- Bei der Umsetzung dieser Ausgangsstoffe mit Chromsäureanhydrid wird die llständige Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxydiert. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Pyridin, Tetrachlorkoblenstoff u. dgl. Während des Reaktionsverlaufs wird die Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und 30°C gehalten. Nach dem Ende der Umsetzung, die 30 Minuten bis 24 Stunden in Anspruch nehmen kann, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen in Eiswasser gegossen und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wird dann mit einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, extrahiert, und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das nach üblichen Methoden gereinigt werden kann. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch direkt zur Trockne eindampfen und das Produkt durch Umkristallisieren oder in anderer bekannter Weise reinigen.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 9a-Halogenderivate des 16a-Oxycortisons sind physiologisch stark wirksam und in dieser Hinsicht dem Cortison oder Hydrocortison überlegen. Sie können sowohl innerlich zur Erzielung einer systemischen Wirkung als auch lokal zur Erzielung einer örtlichen Wirkung, z. B. bei rheumatischer Arthritis, atopischer Dermatitis, Asthma, Schleimbeutelentzündung usw., angewandt werden. Man kann sie in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Injektionslösungen, Ölen, Salben u. dgl. verwenden. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, ohne es zu beschränken.
- Beispiel 1 Eine Lösung von 240 mg 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a, 17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat in 6m1 Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 180 mg Chromsäureanhydrid in 2,5 ml Pyridin gegeben. Nach 20stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (24°C) wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen. Der organische Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und von nicht gelösten anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet und lieferte beim Eindampfen eine weiße kristalline Substanz. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhielt man 150 mg eines Produkts vom F. = 221,5 bis 223°C nach vorherigem Erweichen. Zwei weitere Kristallisationen aus Aceton-Petroläther lieferten 131 mg reines 9a-Fluor-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16a, 21-diacetat vom F. = 223 bis 224°C nach vorhergehendem Erweichen. Ultraviolettabsorption:.?",a@ = 234,5 m#t (e= 16100) (abs. Alkohol). Diese- Substanz wurde zur Bestimmung des optischen Drehvermögens und zur Analyse noch ein weiteres Mal umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt jedoch nicht verändert wurde.
- [a]D5 = -f-98° (Chloroform). Analyse: C"Ha10sF (478,50) Berechnet ..... C 62,75, H 6,53, F 3,97; gefunden ..... C 62,81, H 6,58, F 4,10. Beispiel 2 Eine Lösung von 300 mg 9a-Chlor-4-pregnen-11ß,16a, 17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat in 6m1 Pyridin wurde zu einer Aufschlämmung von 215 mg Chromsäureanhydrid in 3 ml Pyridin gegeben. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur (26°C) wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und, wie im Beispiel l beschrieben, aufgearbeitet. Die so erhaltene weiße kristalline Substanz wurde aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 168 mg Produkt vom F. = 224 bis 227,5°C nach vorhergehendem Erweichen (braune Schmelze). Drei weitere Kristallisationen aus Aceton-Petroläther lieferten reines 9a-Chlor-4-pregnen-16a,17a, 21-triol-3,11,20-trion-16a,21-diacetat vom F. = 226,5 bis 229,5' C nach vorhergehendem Erweichen (braune Schmelze). Ultraviolettabsorption: A max = 235,5 m;i. (a = 15400) (abs. Alkohol) ; [a]-D5= -r-165° (Chloroform). Analyse: C"Hs10sCl (494,96) Berechnet . . . . : ---C-60,66; -H 6,31,- Cl 7,16; gefunden ..... C 60,63, H 6,07, Cl 6,82.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trionen und ihren Estern mit niederen Alkanoylresten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9a-Halogen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-dialkanvat inbekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel mit Chromsäureanhydrid umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9a-Fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat oder 9a-Chlor-4-pregnen-1lß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat als Ausgangsstoff verwendet.
- 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daßman als Lösungsmittel Pyridin oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., 76, S. 1455 (1956).
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