DE2225324B2

DE2225324B2 - Verfahren zur herstellung von 6 alpha, 2l-difluor-20-oxopregnansteroiden

Info

Publication number: DE2225324B2
Application number: DE19722225324
Authority: DE
Inventors: Francisco S. PaIo Alto CaUf. Alvarez (V.St.A.)
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1971-05-26
Filing date: 1972-05-25
Publication date: 1977-03-10
Also published as: CA949555A; DE2225324A1; SE384513B; CH601349A5; CH596236A5; US3728335A; NL7207165A; SE7506748L; GB1356373A; FR2138922A1; FR2138922B1

Description

H₁CF fluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt , ,

3 Verfahren iiach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu 21-Brom-&*-fluorsteroid im Bereich von ca. 2 bis 10 verwendet

4 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen im Bereich von ca. 130 bis 135°C arbeitet.

C=O

R¹

R²

(V)

35

40

(Va)

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden •ein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit S bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlen-Btoffatome 1 und 2 entweder durch eine Einfachbindung oder durch eine Doppelbindung verbunden sein können, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit wasserfreiem 9«,llfi- Dichlor-6«,21 -difluor- 16«,17*-alkyhdendioxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dione und die entsprechenden Pregnene sind bekannte Verbindungen ,nit entzündungshemmender Wirkung, wie beispielsweise aus der USA-Patentschrift 34 09 613 ersichtlich ist Diese Verbindungen werden im typischen Falle durch Hydrolyse der entsprechenden 21-Acetoxy-6«-fluorl&cna-alkylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien- oder -4,9(1 l)-dien-3,20-dione, Tosylierung in der 2I-Stellung und direkten Ersatz des resultierenden 21-Alkylsulfonates oder 21-Arykulfonates durch Fluor hergestellt, wobei die entsprechenden 21-Fluorpregnane erhalten werden (vgl. USA-Patentschnften 30 53 838 und 34 09 613). Außerdem wird eine anschließende Chlorierung angewandt, um die 9a- und ll/J-Chlorsubstituenten einzuführen. Es wurde nun festgestellt, daß erhöhte Ausbeuten und reinere Produkte erhalten werden, wenn man die Fluonerungsbehandlung in zwei Stufen über ein 21-Bromzwischenprodukt ausführt und den Ersatz des 21-Bromsubstituenten mit Fluoridionen und Verwendung von Tetramethylensulfon als Lösungsmittel ausführt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6*,21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein entsprechendes 6« - Fluor - 20 - oxo - pregna-1,4,9(11 )-trien- oder -4,9(1 l)-dien- oder -1,4-dien-11/S-hydroxymesylat oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumbromid umsetzt,

b) das erhaltene 21 - Brom - 6« - fluor - 20 - oxo - pregnansteroid in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Va

H₂CF

C-O

Chlor behandelt bzw.
und Chlor behandelt.

mit Thionylchlorid

2. Verfahren zur Herstellung von 6»-21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 21-Brom-6a-fluor-20-oxopregnansteroid unter reaktionsfähigen Bedingungen in Tetramethylensulfon mit Kalium-

-O

R¹

R²

(Va)

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cydoalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlenstoffatome 1 und 2 entweder durch eine Einfachbindung oder durch eine Doppelbindung verbunden sein können, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit wasserfreiem Chlor bzw. mit Thionylchlorid und Chlor behandelt.

Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von 9a-1 l/S-Dichlor-6a,21-difluor -16« - 17a - alkylidendioxy - pregna -1,4 - dien-3,20-dionen oder -pregna-4-en-3,20-dionen werden dadurch erhalten, daß man ein 21-Acyloxy-6a-,fluor-16«, 17a-alkylidendioxy-pregna-1,4,9(11)- trien- 3,20-dion oder -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder ein 21 -Acyloxy-oa-fiuor-11/J-hydroxy-16a,l 7«-alkylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion oder -pregna-4-en-3,20-dion zum entsprechenden 21-Hydroxyzwischenprodukt hydrolysiert und das 21-Hydroxyzwischenprodukt mit einem entsprechenden Alkylsulfonat oder Arylsulfonat veräthert.

Die erfindungsgemäße Bromierung kann zweckmäßig ausgeführt werden, indem man das Pregnanausgangs-21-mesylat oder -tosylat in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels mit Lithiumbromid behandelt. Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 60 bis 110⁰C ca. 6 bis 24 Stunden ausgeführt, wobei man Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca. 1 bis 10 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, vorzugsweise ca. 2 bis 3 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, anwendet.

CH₂OAc

C = O

(D

R¹

Es können aber Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen verwendet werden. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung unter Rückfluß und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausführt Verwendbare geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Tetramethylensulfon, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen. Es wurde weiter gefunden, daß die besten Ergebnisse bei Verwendung von Lithiumbromid und Tetramethylensulfon erhalten werden.

Die Fluorierung wird erfindungsgemäß ausgeführt, indem man das 21-Bromzwischenprodukt in Gegenwart des Lösungsmittels Tetramethylensulfon mit Kalium-, Caesium- oder Rubidiumfluorid behandelt Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 100 bis ca. 135° C, vorzugsweise von ca. 125 bis 135⁰C, ca. 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise ca. 20 bis 24 Stunden, unter Anwendung von Molverhältnissen der Reaktionsteilnehmer im Bereich von 2 bis 10 Mol Fluorid pro Mol Pregnanausgzngsmaterial vorzugsweise von ca. 2 bis 3 Mol Fluorid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse ob& halb und unterhalb der angegebenen angewandt werden. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 130 bis 135^CC und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausführt. Die besten Ergebnisse werden mit Kaliumfluorid erhalten. Ein erfinderisches Merkmal dieser Stufen ist die Verwendung von Tetramethylensulfon und dessen Selektivität für die oben aufgeführten Alkalimetallfluoride. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung des speziellen Lösungsmittels und dieser Alkalimetallfluoride die Ausbeuten sehr verbessert und viel reinere Produkte erhalten werden. Im typischen Falle wird ein Verhältnis von Tetramethylensulfon zu Steroid im Bereich von ca. 3 bis 10 ml letramethylensulfon pro Gramm Steroid angewandt. Die besten Ergebnisse werden bei Anwendung eines Verhältnisses von ca. 3 ml Tetramethylensulfon pro Gramm Steroid erhalten.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zu r Herstellu ng von 9«,1 l/i-Dichlor-6a,21-difluor-16a,17«-alkylidendioxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dionderivaten und 9a, 11 ß- Dichlor-6«,21 -difluor-16«, 17a-alkylidendioxypregna-4-en-3,20-dionderivaten kann zweckmäßig

durch die folgende schematische Gesamtreaklionsgleichung wiedergegeben werden (Stufen (1) und (2) betreffen die Herstellung der Ausgangsverbindungen).

CH₂OAc

C=O

HO

(Ia)

(1)

(2)

(III)

(3)

(1)

HO

(Ha)

(2)

O H₂C-O-S-R

HO

(3)

HO

(IVa)

I (4)

1 (4)

worin Ac Acyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R den Methyl- oder p-Toluolsulfonylrest bedeutet, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Bindungslinie eine Einfarh- oder Doppelbindung bedeutet; vorzugsweise sind R¹ und R² beide Methyl und stellt die punktierte Linie eine Doppelbindung dar.

Ausgehend von dem entsprechenden 21-Acyloxyausgangsmaterial (im typischen Falle ein 2I-Acetoxyausgangsmaterial) der Formel I wird die 21-Acetylgruppe in Stufe 1 des Verfahrens durch Hydrolyse entfernt. Man kann hierfür jedes beliebige geeignete Hydrolyseverfahren anwenden; zweckmäßig behandelt man die Verbindung der Formel I oder Ia mit einem geeigneten Alk/lalkonol, der eine kleine Menge Kaliumcarbonat enthält. Diese Behandlung wird im typischen FaOe bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 100⁰C ausgeführt. Geeignete Alkylalkohole sind z.B. Methanol Äthanol und dergleichen. Anstelle von Kaliumcarbonat könnten auch Natriumcarbonat und ähnliche Reagenzien verwendet werden. Die Hydrolysenstufe ist ein übliches Verfahren, wobei die optimalen Bedingungen durch Routineversuche ermittelt werden können; es können auch andere gleichwertige Hydrolysenverfahren angewendet werden, wie (VI)

sie beispielsweise in der USA-Patentschrift 34 09 613 in Beispiel I (A) beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel III bzw. IHa werden hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel II oder II a in einem geeigneten inerten organischen

Lösungsmittel mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 50° C ca. 1 bis 12 Stunden unter Anwendung von Molverhältnissen der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca.

so i bis 10 Mol Mesylchlorid oder Tosylchlorid pro Mol des Pregnanausgangsmaterials der Formel II oder Ha ausgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen. Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen Werte angewandt

ss werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Pyridin, Cholidin und dergleichen. Die besten Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Mesylchlorid. Die Stufen 3 und 4 entsprechen den Stufen zur Einführung des Broms bzw. des Fluors gemäß der Erfindung und werden ebenso ausgeführt, wie dies oben beschrieben wurde.

Stufe S, die Chlorierungsstufe, kann mittels beliebiger geeigneter Chlorierungsmethoden ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise zweckmäßig durch Behandlung mit gasformigem Chlor in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zu den entsprechenden Ver-

709 510/3«

bindungen der Formel VI chloriert werden. Vorzugsweise wird diese Behandlung unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Da die Chlorierungsstufe ein übliches Verfahren ist, können die optimalen Bedingungen durch Routineversuche ermittelt werden. Die Verbindungen der Formel Va können zweckmäßig mittels des im belgischen Patent 7 44 618 beschriebenen Chlorierungsverfahrens durch Behandlung mit Thionylchlorid und Chlor zu den Verbindungen der Formel Vl chloriert werden. Diese Behandlung wird im typischen Falle in einem flüssigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 30^rC cp. 1 bis 45 Minuten ausgeführt. Geeignete inerte flüssige Reaktionsmedien sind z. B. Dimethylsulfoxyd, Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Im typischen Falle werden ca. 0,9 bis 5 Mol Thionylchlorid und ebenfalls ca. 0,9 bis 5 Mol Chlor sowie ca. 1 bis 10 Mol tertiäres Amin pro Mol der Verbindung der Formel Va verwendet. Es können aber auch Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen Werte angewandt werden.

Vorzugsweise wird jedes der bei den obigen Reaktionsstufen gebildeten Zwischenprodukte vor seiner Verwendung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe isoliert. Die Abtrennung und Isolierung der Zwischenprodukte und Produkte kann mittels beliebiger geeigneter Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Kristallisation und Dünnschichtchromatographie. Typische Abtrennungsund Isolierungsverfahren sind in den folgender. Beispielen erläutert. Natürlich können aber auch andere gleichwertige Abtrennung- oder Isolierungsmethoden angewandt werden.

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen: Niederalkyl bezieht sich auf unverzweigte und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Acyl bezieht sich auf Acylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Typische Acylgruppen sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonancyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, o-, m- und p-Methylbenzoyl, /i-CyclopentylpropionyL Dihydrocinnamyl und dergleichen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung suspen diert man 157 g 21-Acetoxy-6a-fluor-16*,17a(-isopropylidendioxy - pregna - 1,49(11) - trien - 3,20 - dion in 3500 ml wasserfreiem Methanol. Dann werden unter einer Stickstoffatmosphäre 6 g feinzerteiltes Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch unter einer StickstorTatmosphäre bei Raumtemperatur, d h. bei ca. 20⁰C 3 Stunden gerührt wird Das Gemisch wird dann durch Zugabe von 15 m! Eisessig neutralisiert und darauf im Vakuum auf ein kleines Volumen, d h. ca 300 ml eingeengt, worauf es durch langsame Zugabe von 5 Liter Wasser verdünnt wird. Der resultierende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und fan Vakuum bei 50 bis 60⁰C getrocknet, wobei man 6« - Fluor - 21 - hydroxy - Ι&χ,17«- isopropylidendioxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3^0-dion erhalt.

Die Ausbeute beträgt 136 g (95,0%).

136 g 6*-Fluor-21-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion werden in 1360"ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf das resultierende Gemisch auf ca. 0 bis 5° C abgekühlt wird. Dann werden langsam 95 ml Mesylchlorid zugefügt, worauf das resultierende Gemisch 2 Stunden bei 0 bis 5° C unter wasserfreien Bedingungen gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird darauf langsam mit ίο 10 Liter Wasser verdünnt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 5O⁰C getrocknet wird, wobei man 6*-Fluor-21 - mesyloxy - 16α.17α - isopropylidendioxy - pregna-1,4,9(1 D-trien-3,20-dion erhält. Die Ausbeute beträgt 157 g (100%).

157 g 6a-Fluor-21-hydroxy-16ft,17^-isopropyliden-

dioxypregna -1,4,9( 11)- trien - 3,20 - dion - 21 - mesylat werden in 1000 ml Aceton, die 100 g Lithiumbromid enthalten, gelöst. Das Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen 8 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch langsame Zugabe von 600 ml Wasser verdünnt und darauf unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Das konzentrierte Gemisch wird durch Zugabe von 7 Liter Wasser weiter verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 50 C getrocknet wird; man erhält 150 g 21-Brom-6ft-fluor-16λ,17λ - isopropylidendioxy - pregna -1.4.9( ID- trien-3,20-dion in 95%iger Ausbeute.

50 g wasserfreies Kaliumfluorid werden unter dauerndem Rühren zu 45 g 21-Brom-6*-fluor-16*.17aisopropylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion in 150 ml Tetramethylensulfon gegeben. Das Gemisch wird auf 110" C erhitzt und unt^i dauerndem Rühren 14 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 139—140⁰C erhöht und das Gemisch 9 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf die Temperatur auf ca. 110 bis 115° C gesenkt und das Gemisch 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in 3 Liter kaltes Wasser gegossen, wobei sich der Niederschlag von 41,5 g rohem 6_Ä,21-Difluor-16«,17a-methylidendioxy-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet wird.

Reinigungsstufe

Das rohe Produkt aus der vorangegangenen Stufe wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und langsam unter Rühren mit 800 ml Hexan verdünnt. Das ausgefällte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und nochmals in 200 ml Methylendichlorid gelöst und nochmals mit 800 ml Hexan ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt Bei Wiederholung des obengenannten Verfahrens erhält man einen braunschwarzen Teerrückstand der verworfen wird.

Die zusammengegebenen Filtrate werden mit Holzte kohle behandelt, und die Lösung wird über Infusorienerde (»celite«) filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. (In dieser Stufe sollte darauf geachtet werden, daß die Holzkohle gut gewaschen und die gesamte Fluorverbindung ent-6s fernt wird da sie dazu neigt, an der Holzkohle zu haften.) Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält in drei Ausbeuten 3035 g 6o^21-Dimior-16e,l7«-iso-

propylidendioxy - pregna -1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion.

Die Mutterlaugen werden zur Trockene konzentriert und in einer Mischung von 20% Methylenchlorid und 80% Hexan gelöst und anschließend durch eine Säule von 100 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Die Säule wird mit der gleichen Lösungsmittelmischung gewaschen, bis keine Verbindung mehr herauskommt. Die Eluate werden unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, und man erhält nochmals 2,6 g 6a,21-Difluor -16a,l 7« - isopropylidendioxy - pregna -1,4,9(11 )-trien-3,20-dion, so daß die Gesamtausbeute 33,16 g beträgt (84% des theoretischen Werts).

Dieses Material sollte von ausreichender Reinheit fur die Chlorierungsstufe sein. Aber da wenigstens 10 g einer endgültigen reinen Verbindung fur eine Bezugsprobe zubereitet werden sollten, wurden noch die folgenden Reinigungsstufen durchgeführt.

Die 33,16 g der C-21-Fluorverbindung werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit 600 ml Hexan verdünnt. Die Lösung wird durch eine Säule von 200 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert und mit der gleicher, Lösungsmittelmischung so lange eluiert, bis keine Verbindung mehr herauskommt. Die Eluate werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylenacetat umkristallisiert, und man erhält in zwei Ausbeuten insgesamt 25,7 g der C-21-Fluorverbindung (65% des theoretischen Werts), die sich bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50% Äthylacetat und 50% Hexan als homogen erweist. Das NMR-Spektrum (magnetische Kernresonanz) zeigt, daß dieses Material 3-4% der C-20-Methylverbindung enthält (Methylsignal bei 2,3). Das 6o,21-Difluor - 16*, 17« - isopropylidendioxypregna - 1,4,9(1I)-trien-3,20-dion besitzt einen Schmelzpunkt von 256° C (Zersetzung).

Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Aus-. angsmaterial verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

6*,21 -Difluor-16o,l 7a- isopropylidendioxy - pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion; Fp. 272 C,
9o,21 - Difluor - 16a, 17a - isopropylidendioxypregna-1.4-dien-ll/i-hydroxy-3,20-dion; Fp. 310⁰C.

17,7 g 6im21-Düuor-16«,J7«-isopropylidendioxypregna-I,4£(ll)-trien-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 265 ml wasserfreiem Chloroform und 35 ml Pyridin gelöst Das Gemisch wird dann unter wasserfreien Bedingungen und dauerndem Rühren mit einem langsamen Strom von trockenem Chlor behandelt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie von im Lauf der Zeit entnommenen Proben zeigt, daß die Reaktion zu Ende ist. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum bei ca. 35 bis 40°C auf ein Volumen von 65 ml eingedampft. Das Gemisch wird mit 150 ml Äthylacetat versetzt und das erhaltene Gemisch wiederum bei 35 bis 40° C im Vakuum eingedampft, um das Chloroform und den größten Teil des Pyridins zu entfernen. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur, d. h. ca. 20' C, abgekühlt, wobei sich ein roher Niederschlag von 9a, 1 lß-Dichlor-6a,21-difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion bildet, der abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisation weiter gereinigt wird, und zwar zuerst unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Äthylacetat als Lösungsmittel und dann unter Verwendung von reinem Methylenchlorid als Lösungsmittel; Fp. 261,5° C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 17,7 g (85,5% der Theorie).

Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Ausgangsmaterial verwendet, wird die folgende Verbindung erhalten:

9λ,1 l/}-Dichlor-6a,21-difluor-16λ,17λ-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion; Fp. 229 C (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 2

1 Mol Thionylchlorid und 1 Mol Chlor werden bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) in einem Liter Chloroform dispergiert. 10 ml 6a,21-Difluor-ll/Miydroxy-16a, 17a - isopropylidendioxy - pregna -1,4 - dien - 3,20-dion werden bei Raumtemperatur in 100 ml Chloroform, die 10 ml Triethylamin enthalten, suspendiert. 10 ml des oben hergestellten Gemisches aus Thionylchlorid, Chlor und Chloroform werden dann unter dauerndem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch aus Pregnan, Chloroform und Triäthylamin gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf 0⁰C abgekühlt und unter dauerndem Rühren eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen und darauf wiederholt mit Wasser gewaschen, bis es neutral ist. Das Gemisch wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand 9o,ll/i-Dichlor-

6λ,21 - difluor - 16α,17α - isopropylidendioxy - pregnal,4-dien-3,2Q-dion erhält, das dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan weiter gereinigt wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difliior-20-oxo-pregnansteroiden, dadurchgekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechendes 6« - Fluor - 20 - oxopregna - 1,4,9(11) - trien- oder -4,9(11) - dien- oder -1,4- dien -11/?- hydroxy -mesylat oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumbromid umsetzt,

b) das erhaltene 21 -Brom-6α-fluor-20-oxopregnansteroid in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Va