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21-Dihalogen-llss, 17a-di-stoff ist.
Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z. B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon-
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alkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl- - butyryl, 2, 2- oder 3, 3-Dimethyl-butyryl, Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z. B.
3-Hydroxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z. B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z. B. Chlor-
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noyl oder-niederalkenoyl, z. B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel (I) besonders bevorzugt, worin R 2 für 3-Carboxypropionyl steht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z. B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0, 001 bis etwa 0, 10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereich bemerkbar sind, u. zw. die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0, 03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1, 0 mg/Pellet. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt EDso sogar bei etwa 10 bis 30 pg/ml.
Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre 1, 2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R l'R2 und X, die obengenannten Bedeutungen haben und X, die Sulfonyloxygruppe ¯O-Ra ist, worin Ra den Acylrest einer organischen Sulfonsäure darstellt bzw. in einem entsprechenden 1, 2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen davon, die Gruppe X, gegen das Halogenatom X in der nachfolgend definierten Weise austauscht, und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R, Chlor bedeutet, in der weiter unten definierten Weise überführt.
Der Austausch der Sulfonyloxygruppe ¯O-Ra gegen das Halogenatom X2 erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Acylrest Ra einer organischen Sulfonsäure ist insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind unter anderem gegebenenfalls substituierte, z. B. halogenierte, Niederalkansulfonsäuren, Cycloalkansulfonsäuren, worin der Cycloalkylrest mono- oder polycyclisch sein kann, oder
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seien die Trifluormethansulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Methansulfonsäure erwähnt.
Die Austauschreaktion wird so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial der Formel (IV) mit einem Alkalimetallhalogenid der Formel M-Xz (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbesondere Diniederalkylsulfoxyde, z. B. Dimethylsulfoxyd, N, N-Diniederalkylamide von niederaliphatischen Carbonsäuren, z. B. N, N-Dimethylformamid oder N, N-Di-
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amide, z. B. Hexamethylphosphoramid, oder auch Ketone, insbesondere aliphatische oder cycloaliphatische Ketone mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie entsprechende Alkanone, z. B.
Aceton, 2-Butanon, 2-oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decanon, oder Cycloalkanone mit bis und mit 8 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentanon oder Cyclohexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Äquivalent des Alkalimetallhalogenids der Formel (V) umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) (einschliesslich 1, 2-gesättigter 2-unsubstituierter Analoger) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. indem man in einer
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a-Fluor-11 ss, 21-dihydroxy-16 ss-methyl-2-R ;-9a-Xz. B. Pyridin, in die gewünschte organische Sulfonyloxygruppe-ORa umwandelt.
Eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, kann anschliessend in an sich bekannter Weise in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R, Chlor bedeutet, übergeführt werden, indem man ein Molekül Chlor an die 1, 2-Doppelbindung einer solchen Verbindung anlagert und aus dem 1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt 1 Mol Chlorwasserstoff abspaltet.
Die Anlagerung von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung kann durch
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Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen.
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B.lenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, wie einem Niederalkannitril, z. B. Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30 C, z.
B. zwischen-20 und +10 C, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt.
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Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, unter anderem chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid ; während als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasser- stoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z. B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z. B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N,N-Di-niederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen 118 -Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B.
Kaliumoder Natriumacetat oder-hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 bis etwa 1000C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17-und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen.
Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1, 2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, die llss-Hydroxylgruppe, z. B. durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z. B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe
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ten oder-acetaten, in einem geeigneten, z. B. alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerig-alkoholischen Medium.
Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS Nr. 1593519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man so vor, dass man die llss-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z. B. Natrium-oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z. B. Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.
Ferner kann man die 11 ss -Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit andern basischen Agenzien entfernen, z. B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die Freisetzung der 11 ss -Hydroxylgruppe aus der geschützten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mit-
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tels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) oder ein 1, 2-gesättigtes 2-unsubstituiertes Derivat einer solchen Verbindung als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von topischen Präparaten dienen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 2, 97 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl- - pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat in 60 ml Pyridin wird bei zirka -100 unter Rühren mit 2, 23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei zirka +5 noch 21 h stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1, 5 1 Eiswasser gegossen und 20 min gerührt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21-Mesylat ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein. Es wird ohne eine weitere Reinigung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11, 25 g Lithiumchlorid 16 h unter Stickstoff bei 1000 gerührt, abgekühlt und auf zirka 1, 5 1 Eiswasser ausgetragen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an 40facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert.
Die mit Toluol-Essigester (95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Methan/Äther umkristallisiert, reines, bei 202 bis 204 schmelzendes 2, 21-Dichlor-6a, 9 a-difluor-1lss, 17a -dihydroxy-16 ss -methyl-pregna-l, 4-dien- - 3, 20-dion-17-propionat.
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Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 0 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl-pregna-l, 4-dien- - 3, 20-dion in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3, 6 ml Orthopropionsäuretriäthylester und
100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Reaktionslösung 1, 2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 400 ml Eiswasser, wäscht die organischen Lösungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe l7. 2l-Äthyl-orthopropionat wird in 150 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird nach Zugabe von 1, 1 g Oxalsäure in 9 ml Wasser 1 h bei 550 gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 2-Chlor-6 a, 9 a-difluor-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-16 ss -methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat ist dünnschichtchromatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätzliche Reinigung direkt für die obige Überführung in die entsprechende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden.
Beispiel 2 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1, 0 g 9a-Chlor-6a-fluor-l1ss, 17a, 2l- - trihydroxy-16 ss -methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat wird in 30 ml Aceton und 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3, 9 g Lithiumchlorid 16 h im eingeschmolzenen Druckrohr bei 800 gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert.
Die mit Toluol-Essigester (95 : 5)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther das bei 198 (Zersetzung) schmelzende 9a, 21-Dichlor-6ot-fluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregn- - 4-en-3, 20-dion-17-propionat.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
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Eine Lösung von 20 g 6a-Fluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-21-acetat in 120 ml Dimethylformamid und 40 ml 2, 4, 6-Trimethylpyridin wird bei 100 unter Rühren mit 30 ml einer aus 2 g Schwefeldioxyd und 40 ml Methansulfochlorid (Mesylchlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Nach Erwärmen auf 30 wird die Temperatur unter fortsetzendem Rühren während 20 min spontan auf etwa 55 ansteigen. Das Gemisch wird in 1500 ml Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und im Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das verbleibende dunkle Öl wird in einer Methylenchlorid-Lösung durch eine 20fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 2) filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man farbloses, dünnschichtchromatographisch einheitliches 6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-4,9(11)-dien- -3, 20-dion-21-acetat.
Diese Verbindung (5 g) wird mit 100 ml t-Butanol übergossen und unter Stickstoff und Rühren mit 6, 5 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 2 ml t-Butylhypochlorit versetzt.
Nach 3, 5 h weiterem Rühren bei Zimmertemperatur wird die gelbe Lösung auf Eiswasser ausgetragen und das Produkt in Chloroform aufgenommen. Die organische Lösung wird nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodid-Lösung, 10%iger Natriumthiosulfat-Lösung und eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das rohe 9a-Chlor-6a-fluor-llss, 17a, 21- - trihydroxy-16 ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-21-acetat wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther gereinigt.
Eine Lösung von 4, 5 g dieses 21-Acetats in 300 ml Methanol wird unter Stickstoff mit 22, 5 ml einer aus 2, 76 g Natriumhydrogencarbonat und 32, 4 ml Wasser zubereiteten Lösung versetzt und 3, 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1, 35 ml Eisessig und 225 ml Wasser versetzt und das Methanol im Vakuum vollständig abgedampft. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und nochmals scharf abgesaugt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, womit kristallines 9a-Chlor- 6a-fluor-Ilss, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion resultiert.
Eine Lösung von 3, 12 g dieser Verbindung in 31, 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 3, 9 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 156 mg p-Toluolsulfonsäure 1, 5 h bei 200 gerührt, mit 4 ml Pyridin versetzt, im Vakuum leicht eingeengt und Äthylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand resultierende rohe Äthyl-17 a, 2l-orthopropionat des 2, 9a-Dichlor-6a-fluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-16ss- - methyl-pregn-4-en-3, 20-dions wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Eine Lösung von 3, 10 g des obgenannten Orthoesters in 155 ml Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 0, 96 g Oxalsäure-Dihydrat in 8, 3 ml Wasser versetzt und bei 500 gerührt, nach 1 h mit 96 ml Wasser verdünnt, im Vakuum eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit einer eiskalten 2N-Lösung von Kaliumhydrogencarbonat und dreimal mit
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trihydroxy-16 S-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-propionatchlorid-Methanol-Äther gereinigt.
Beispiel 3 : In analoger Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 9 a-Chlor-6 a-fluor- -IIB, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat (welches aus dem Ausgangsstoff des Beispiels 2 durch Dehydrierung zugänglich ist) wird das 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llss, 17a- - dihydroxy-16 ss-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat, Smp. 212 bis 213 (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 6, 0 g 6a, 9a-Difluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-16ss-methyl-pregna-
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rührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser ausgegossen ; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit einem 50 : 50-Gemisch von Toluol und Äthylacetat als flüssige Phase aufgetrennt.
Durch Auswaschen der Hauptzone mit Äthylacetat erhält man das 21-Chlor- - 6a, 9a-difluor-ll ss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat, das nach Um-
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kristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 220 bis 2210 schmilzt.
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2-gesättigten 17-Propionat-21-methan-- 16 ss-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionats bzw. dessen 1, 2-gesättigten Analogen wird durch Verestern der 21-Hydroxygruppe im entsprechenden 6a, 9a-Difluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-17-pro- pionat durch Behandeln mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin bei 50 erhalten.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 3, 7 g 21-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregna- - 1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat in 30 ml Dioxan versetzt man mit 1, 85 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7, 7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Rekationsgemisch wird während 5 Tage bei 3 bis 40 stehengelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodid-Lösung, einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das so erhaltene rohe 1#, 2#, 21-Trichlor-6α, 9α-difuor-11ss, 17α-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur Cl-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 37 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,21-Dichlor-6α, 9α-difluor-11ss, 17α-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-1,4-dien- - 3, 20-dion-17-propiona't, Smp. 202 bis 204 , resultiert.
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