<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
Carbonsäure darstellen.
Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise höchstens 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenyloxy, oder Halogen, z. B. Chlor, oder Carboxy substituiertes NiederalkÅanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Nieder-
EMI1.4
alkanoyl oder-niederalkenoyl, z. B.
Phenylacetyl, wobei ein Carboxyniederalkanoylrest auch in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen kann, wie insbesondere das 3-Carboxypropionyl in Form des Natriumsalzes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigen-
EMI1.5
bereich von etwa 0, 001 bis etwa 0, 3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z. B. die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0, 3 mg/Pellet bemerkbar.
Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticosteroidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäss Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin X 1 Chlor, Xz Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor, und R2 Niederalkanoyl, z. B. Propionyl, darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9, 11-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R,, R und X. die oben genannten Bedeutungen haben, unterchlorige Säure anlagert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, vorzugsweise
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
Gemäss obiger Reaktion werden an die 9, 11-Doppelbindung der Ausgangsstoffe der Formel (VII) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure angelagert. Dabei arbeitet man z. B. mit wässeriger unterchloriger Säure, oder man kann ein die unterchlorige Säure abgebendes Mittel, wie ein N-Chlor-carbonsäureamid oder-imid (vgl. US-PS Nr. 3, 057, 886) verwenden. Die Reaktion führt man in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z. B. tert. Butanol,
EMI2.5
Die Anlagerung der unterchlorigen Säure an die 9, 11-Doppelbindung des Ausgangsmaterials der Formel (VII) kann auch in nicht-wässerigem Medium erfolgen. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Modifikation stellt die Verwendung von Niederalkylhypochloriten, in erster Linie von tert. Butylhypochlorit, in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Nitrokohlenwasserstoff, üblicherweise in Gegenwart von Perchlorsäure, dar (vgl.
DE-PS Nr. 2011559).
Die Ausgangsstoffe der Formel (VII) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Abspalten von Wasser aus einer 6a-Fluor-llss-hydroxy-16a-methyl-2-R17c (-OR2-21-X2- - pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindung, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin.
Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen.
Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
<Desc/Clms Page number 3>
einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essig-
EMI3.1
weise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30, z. B. zwischen-20 und +10 C, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I),
EMI3.2
1setzt ; diese Lösung wird dann z. B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen.
Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, unter anderem chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, während als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel
EMI3.3
alkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N, N-Di-niederalkyl-anilin, z. B. N, N-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen llss-Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalium-oder Natriumacetat oder-hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde.
Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 bis etwa 1000C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen.
Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, die 11ss-Hydroxylgruppe, z. B. durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z. B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z. B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyden,-carbonaten,-hydrogencarbo- naten oder-acetaten, in einem geeigneten, z.
B. alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerigalkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS Nr. 1593519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man
EMI3.4
Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z. B. Natrium-oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z. B. Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die 11 ss -Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit andern basischen Agenzien entfernen, z.
B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
EMI3.5
mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharma-
<Desc/Clms Page number 4>
zeutischen Präparaten verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, besonders in Form von topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten, dienen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine gerührte Suspension von 7, 45 g 2, 21-Dichlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl- - pregna-l, 4, 9 (11)-trien-3, 20-dion-17-propionat in 150 ml t-Butylalkohol wird unter Stickstoff nacheinander mit 7, 55 ml einer 10%igen Perchloressigsäure und 2, 15 ml t-Butylhypochlorit versetzt.
Nach 2 h weiterem Rühren ist das Steroid vollständig gelöst, nach 5 h scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 80 ml Wasser zugegeben, noch etwas weitergerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 45 ml Methanol/Wasser (1 : 1), dann gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird anschliessend in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt. Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol und dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht
EMI4.1
bis 2610 schmilzt.
Beispiel 2 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird eine Suspension von 2, 95 g 21-Chlor-6 a-fluor-17 a-hydroxy-16 a-methyl-pregna-1, 4, 9 (11)-trien-3, 20-dion-17-propionat in 60 ml t-Butylalkohol mit 2, 95 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 0, 85 ml t-Butylhypochlorit versetzt
EMI4.2
21-Dichlor-6a-fluor-llss, 17o'-dihydroxy-16a-methyl-pregna-- 1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat (Beispiel 2) in 14, 6 ml Dioxan versetzt man mit 0, 90 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7, 7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird.
Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3 bis 40 stehen gelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodid-Lösung, einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
EMI4.3
von 18 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2, 9ot, 21-Trichlor-6a-fluor-116, 17a-dihydroxy- - 16 a-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat, Smp. 260 bis 2610, resultiert, identisch mit dem Produkt vom Beispiel 1.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.