CH621802A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids - Google Patents

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CH621802A5
CH621802A5 CH841479A CH841479A CH621802A5 CH 621802 A5 CH621802 A5 CH 621802A5 CH 841479 A CH841479 A CH 841479A CH 841479 A CH841479 A CH 841479A CH 621802 A5 CH621802 A5 CH 621802A5
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acid
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CH841479A
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Jaroslav Dr Kalvoda
Georg Dr Anner
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Ciba Geigy Ag
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Abstract

9 alpha ,21-dihalo-11 beta ,17 alpha -dihydroxy-6-fluoro-16 alpha -methylpregna-1,4-diene- 3,20-dione 17-esters of the formula <IMAGE> in which X is chlorine or fluorine, X' is bromine or chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid, are distinguished by high local antiinflammatory activity with a reduced systemic effect, for which reason they can be used in medicine to alleviate and control inflammatory states. They are obtained by conventional elimination of hydrogen chloride from a corresponding 1,2-dichloro compound.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten llj8,17a-Dihydroxy-16a-methyl-pre- The invention relates to a process for the preparation of new polyhalogenated llj8,17a-dihydroxy-16a-methyl-pre-

worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt. wherein X represents chlorine or fluorine, X 'bromine or especially chlorine, and Ac represents an acyl group derived from a carboxylic acid.

Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C-Ato-men, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oderDicar-bonsäuren mit 1—7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2-oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessig-säure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure. The acyl group Ac mentioned is derived from the carboxylic acids customary in steroid chemistry with 1-18 carbon atoms, in particular from lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 carbon atoms, such as, for example, B. from acetic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethylacetic acid, hexanoic acid, heptanoic acid and especially propionic acid. However, it is also possible to use acids which are unsaturated, branched and / or substituted in the customary manner, for example: diethyl acetic acid, 2,2- or 3,3-dimethylbutyric acid, phenyl and cyclohexylacetic acid, phenoxyacetic acid, cyclopentylpropionic acid, haloacetic acids, Amino acetic acid, oxypropionic acid, benzoic acid or undecylenic acid.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glu-cocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide. Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 21-Brom-2,9a-dichlor-6a-fluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20 dions, welche z. B. in Rohwatte-granulomtest an der Ratte im Dosierbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Ge-wichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z. B. im erwähnten Rohwattegranulom-test an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,21-DichIor-6a,9a-difIuor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf. The compounds of formula I have valuable pharmacological properties, which makes them suitable for use as therapeutic agents. They are characterized by excellent anti-inflammatory activity when applied locally, but their systemic (central) effect is remarkably low in comparison, as can be demonstrated in animal experiments. Because of this favorable distribution of the biological properties, these compounds can be used in medicine in all indications which are intended for glu-cocorticoid analogs with anti-inflammatory properties, but in particular as locally applicable anti-inflammatory glucocorticoids. Particularly noteworthy are 17-lower alkyl carboxylic acid esters of both 21-bromo-2-chloro-6a, 9a-difluoro-II /?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione and 21- Bromine-2,9a-dichloro-6a-fluoro-ll / 3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dions and 2,9a, 21-trichloro-6a-fluoro- ll /?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3.20 dions, which e.g. B. in raw cotton granuloma test on the rat in the dosage range of 0.003 to 0.3 mg / pellet with local application are anti-inflammatory. With the same experimental setup, the first signs of a systemic effect, as can be seen from the decrease in body and especially adrenal and thymus weight, are noticeable only above the dose of 0.3 mg / pellet. So z. B. in the mentioned raw cotton granuloma test on the rat when administered locally, the raw cotton compact to be implanted being directly impregnated with the steroid, the 2,21-dichloro-6a, 9a-difIuor-ll / ?, 17a-dihydroxy-16a-methyl -pregna-l, 4-diene-3.20-dione-17-propionate has a pronounced anti-inflammatory effect even at a dose of 0.01 mg / pellet.

Die Verbindungen der Formel I können zudem als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. The compounds of formula I can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular other pharmacologically active steroids.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsge- The compounds of the formula (I) are

621 802 621 802

mäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel moderately prepared by using a compound of formula

CHÎX' CHÎX '

Cl • \ / \ Cl • \ / \

CHs CO CHs CO

HO • HO •

™ X / X ™ X / X

Cl • Cl •

£ CHsi £ CHsi

• • • • • •

-OAc -OAc

/j\ / \ / / j \ / \ /

; • • CHs X I ; • • CHs X I

(II) (II)

• • • • • •

✓ \ /" \ / ✓ \ / "\ /

o • • o • •

10 10th

15 15

in welcher Ac, X und X' die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, Vorzugs- 20 weise mit Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff abspaltet. in which Ac, X and X 'have the meanings given for formula (I), if appropriate with temporary protection of the 11-hydroxyl group by esterification, preferably with trifluoroacetic acid, split off hydrogen chloride.

Die erfindungsgemässe Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. wird sie zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt. Als basische Mittel eignen sich z. B. 25 tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und seine Homologe, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N,N-Dialkylanilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich alsLösungs- 30 mittel dient. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten genannten 11 /3-Trifluoracetat verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z. B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung, sowie die ent- 35 sprechenden Hydroxide. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, die die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, 40 unversehrt lassen. The inventive cleavage of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro compounds of the formula II is carried out in a manner known per se, for. B. it is expediently effected with a basic agent. Suitable basic agents are, for. B. 25 tertiary organic nitrogen bases, such as the lower aliphatic amines, such as triethylamine, or heterocyclic bases, such as pyridine and its homologues, e.g. B. collidine, or aromatic bases such as N, N-dialkylaniline. It is preferable to work with an excess of the base, which also serves as a solvent. However, it is also possible to use inorganic bases, such as, in particular, the alkali metal or alkaline earth metal salts also used for the hydrolysis of the 11/3 trifluoroacetate mentioned below, e.g. As potassium or sodium acetate or bicarbonate, in aqueous alcoholic solution, as well as the corresponding hydroxides. The dehydrochlorination is preferably carried out in the temperature interval between approximately 20 ° and 100 °. Means and reaction conditions are expediently chosen which leave the other functional groups, in particular those in the 17 and / or 21 position, 40 intact.

Zur Herstellung der nötigen Ausgangsstoffe — der 1,2-Dichlorverbindungen der Formel II — wird an die 1,2-Dop-pelbindung eines entsprechenden l,4-dien-3-ons in an sich bekannter Weise Chlor angelagert. Zu diesem Zweck verwendet 45 man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, 50 wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z. B. Dimethylformamid, oderNitrile, wie niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, ins- 55 besondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Vorteilhaft wird die Chlorierung mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen —50° und + 30°, z. B. zwischen — 20° und + 10°, und im Dunkeln ausgeführt. Die m Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Aus-gangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, fi5 z. B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z. B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen. To prepare the necessary starting materials - the 1,2-dichloro compounds of the formula II - chlorine is added to the 1,2-double bond of a corresponding 1,4-dien-3-one in a manner known per se. For this purpose 45 elemental chlorine is preferably used and the chlorination is carried out in an inert organic solvent, e.g. B. an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a halogenated hydrocarbon, e.g. As methylene chloride, or a carboxylic acid, especially a lower aliphatic carboxylic acid, 50 such as acetic acid or propionic acid. Instead of the carboxylic acids, their derivatives, such as acid amides, e.g. Dimethylformamide, or nitriles such as lower alkyl nitriles e.g. B. acetonitrile can be used. Mixtures of these different solvents can also advantageously be used, in particular 55 mixtures of an ether, such as dioxane, with one of the lower aliphatic carboxylic acids mentioned. The chlorination with the stoichiometric amount of chlorine at a low temperature, approximately between -50 ° and + 30 °, z. B. between - 20 ° and + 10 °, and performed in the dark. The response time m usually extends over several hours or days, e.g. B. up to 7 days. In a particularly preferred embodiment of the method, the starting steroid is in one of the solvents mentioned, for. B. dioxane, dissolved and with a solution of the chlorinating agent, fi5 z. B. of chlorine, in a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. B. propionic acid, and this solution then z. B. left at the temperature mentioned for several days.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positiv und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chlor-acetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetz werden. The chlorination of the 1,2-double bond can also be carried out with mixtures of two different chlorine-containing compounds, one of which provides positive and the other but negative chlorine. Suitable reagents that can release positive chlorine are, for example, chlorinated acid amides or acid imides, such as chlorosuccinimide or chloroacetamide, and those which provide negative chlorine, e.g. B. hydrogen chloride and alkali metal chlorides. The solvents identified above can also be used for the addition of chlorine with these reagents.

Zweckmässig kann vor der Chlorierung die 11-Hydroxylgruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Tri-fluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxi-den, -carbonaten, -bicarbonaten oder -acetaten in einer, z. B. alkoholischen, wie methanolischen, oderwässrig-alkoholischen Lösung, oder von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei die Estergruppe in 17-Stellung unversehrt bleibt: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid, oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die 11-Trifluoracetatgruppe auch mit anderen basischen Agenzien entfernen, z. B. mit Aminen, insbesondere mit heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht. The 11-hydroxyl group can expediently be protected from the chlorination. The esterification with trifluoroacetic acid can preferably be used for this purpose. The tri-fluoroacetates are obtained by reacting the starting materials with trifluoroacetic acid chloride or anhydride in a manner known per se. As is known, this ester group can easily be split off again hydrolytically or solvolytically, e.g. B. by the action of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates in a, for. B. alcoholic, such as methanolic, or aqueous-alcoholic solution, or alcohols alone. A special embodiment of the solvolysis of the 11-trifluoroacetate group is that described in German Patent 1,593,519, which is primarily considered because the ester group remains intact in the 17-position: it takes place in that the 11-ester is in a lower alcohol with a salt of an acid, the pKa of which is in the range from about 2.3 to about 7.3, such as sodium or potassium azide, or sodium or potassium formate, this salt optionally also only in catalytic amounts can be used. Furthermore, the 11-trifluoroacetate group can also be removed with other basic agents, e.g. B. with amines, especially with heterocyclic bases such as pyridine or collidine. Finally, saponification by the action of silica gel in accordance with the process described in German Offenlegungsschrift 2 144 405 also comes into consideration.

Die Freisetzung der ll/?-Hydroxylgruppe aus der geschützten Form kann im Stadium der Ausgangsstoffe der Formel II unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppel-bindung stattfinden oder gleichzeitig mit der verfahrensge-mässen Dehydrochlorierung mittels einer Base oder gegebenenfalls erst anschliessend darauf separat erfolgen. The release of the II /? - hydroxyl group from the protected form can take place in the stage of the starting materials of the formula II immediately after the addition of chlorine to the 1,2-double bond or at the same time as the procedural dehydrochlorination using a base or, if appropriate, only then done separately.

Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethoden nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. The starting materials required for carrying out the above-mentioned process methods can be prepared in a manner known per se.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. The end products obtained according to the present invention can advantageously be used to produce pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances of the formula I described above as substances together with a pharmaceutical carrier material.

In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben. In the following examples the temperature is given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

Eine Lösung von 2,95 g 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat in 23,9 ml Dioxan versetzt man mit 1,47 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3—4° stehengelassen und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer lOprozentigen Ka-liumjodid-Lösung, einer lOprozentigen Natriumthiosulfat-Lö-sung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, ge A solution of 2.95 g of 21-chloro-6a, 9a-difluoro-II /?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate in 23 , 9 ml of dioxane is mixed with 1.47 ml of a solution which is prepared by introducing 7.7 g of chlorine gas into 100 ml of propionic acid. The reaction mixture is left to stand at 3-4 ° for 5 days and then diluted with chloroform, washed successively with a 10% potassium iodide solution, a 10% sodium thiosulfate solution, dilute sodium hydroxide solution and water

621 802 621 802

4 4th

trocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe lf,2?,21-Trichlor-6a,9a-difluor-ll/?.17«-dihydro-xy-16«-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HCl-Abspaltung in Methylenchlorid' gelöst und durch eine Säule von 30 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,21-Dichlor-6«,9«-difluor-l 1 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17 -propionat, Smp. 242°, resultiert. dries and evaporated in a water jet vacuum. The crude lf, 2?, 21-trichloro-6a, 9a-difluoro-II / ?. 17 "-dihydro-xy-16" -methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate thus obtained is dissolved in methylene chloride for elimination of HCl and filtered through a column of 30 g of basic aluminum oxide (activity 2). The eluted solution is evaporated and recrystallized from methylene chloride ether, with which 2,21-dichloro-6 ", 9" -difluoro-l 1 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna- l, 4-dien-3 , 20-dione-17-propionate, mp. 242 °, results.

Beispiel 2 Example 2

In analoger Weise erhält man aus 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/}',17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat das amorphe 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-ll/8,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valeri-anat und aus 21-Brom-6a,9a-difluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat das 21-Brom-2-chlor-6rt,9a-difluor-ll/j,17ft-dihydroxy-16a-methyI-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 236° mit Zersetzung (aus Methylenchlorid-Äther). In an analogous manner, amorphous 2 is obtained from 21-chloro-6a, 9a-difluoro-II /} ', 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-valerianate, 21-dichloro-6a, 9a-difluoro-II / 8.17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3.20-dione-17-valerianate and from 21-bromo-6a, 9a -difluoro-ll / 3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate the 21-bromo-2-chloro-6rt, 9a-difluoro-ll / j , 17ft-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate, mp. 236 ° with decomposition (from methylene chloride ether).

Beispiel 3 Example 3

Eine Lösung von 1,8 g 9ß,21-Dichlor-6ö-fluor-ll/j,17«-dihydroxy-16«-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat in 14,6 ml Dioxan versetzt man mit 0,90 ml einer Lö-5 sung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3—4° stehengelassen und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10°/oigen Kalium-jodid-Lösung, einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung, ver-io dünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe lf,2f,9«,21-TetrachIor-6a-fluor,llp',17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HCl-Ab-spaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 15 18 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,9a,21-TrichIor-6a-fIuor-ll/?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-pro-pionat, Smp. 260—261°, resultiert. A solution of 1.8 g of 9ß, 21-dichloro-6o-fluoro-11 / j, 17 "-dihydroxy-16" -methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate in 14.6 ml of dioxane, 0.90 ml of a solution is added, which is prepared by introducing 7.7 g of chlorine gas into 100 ml of propionic acid. The reaction mixture is left to stand at 3-4 ° for 5 days and then diluted with chloroform, washed successively with a 10% potassium iodide solution, a 10% sodium thiosulfate solution, a thin sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude lf, 2f, 9 ', 21-tetrachlor-6a-fluor, llp', 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate thus obtained becomes HCl-Ab cleavage dissolved in methylene chloride and filtered through a column of 15 18 g of basic aluminum oxide (activity 2). The eluted solution is evaporated and recrystallized from methylene chloride ether, with which 2,9a, 21-trichloro-6a-fluorine-II /?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione -17-per-pionate, m.p. 260-261 °.

M M

Claims (7)

621802 621802 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten 11/?, 17a-Dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of polyhalogenated 11 /?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-esters of the general formula CHaX' CHaX ' I I. CHs CO CHs CO gna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel gna-l, 4-diene-3,20-dione-17-ester of the formula CHaX' I CHaX 'I HO • \ / \ HO • \ / \ CHs CO CHs CO Cl. Cl. \ \ O O \ \ -OAc -OAc OAc OAc 10 10th CHs CHs Cl • | • Cl • | • \ y \l/s\ / \ / ' \ y \ l / s \ / \ / ' • • ! • • CHs • •! • • CHs X X 0) 0) (I) (I) y \ * o • y \ * o • • • • • " \ / "\ / 15 15 20 20th worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel wherein X represents chlorine or fluorine, X 'bromine or chlorine, and Ac represents an acyl group derived from a carboxylic acid, characterized in that a compound of the formula CH2X' CH2X ' 25 25th OAc OAc (II) (II) 30 30th 35 35 F F in welcher Ac, X und X' die oben angegebenen Bedeutungen 40 haben, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, Chlorwasserstoff abspaltet. in which Ac, X and X 'have the meanings given above 40, if appropriate with temporary protection of the 11-hydroxyl group by esterification, split off hydrogen chloride. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2. The method according to claim 1, characterized in that dass man zum vorübergehenden Schutz der 11/3-Hydroxyl- 45 gruppe mit Trifluoressigsäure verestert. esterified with trifluoroacetic acid to temporarily protect the 11/3-hydroxyl group. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 50 7 Kohlenstoffatomen steht. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a compound of formula I is prepared, wherein X is chlorine or fluorine, X 'for chlorine and Ac for the acyl radical of a lower aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 50 7 carbon atoms. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht. 4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein Ac is propionyl. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihy-droxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt. 5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-ll /?, 17a-dihydroxy-16a-methylpregna-l, 4-diene-3.20- produces dion-17-propionate. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- g() zeichnet, dass man 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-ll/3,17a-dihy-droxy-16a-methylpregna,l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt. 6. The method according to claim 1 or 2, characterized marked () that 2,9a, 21-trichloro-6a-fluoro-ll / 3,17a-dihy-droxy-16a-methylpregna, l, 4-diene -3,20-dione-17-propionate. 55 55 65 65
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