DE2655802A1

DE2655802A1 - NEW HALOGEN PREGNADIENE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Info

Publication number: DE2655802A1
Application number: DE19762655802
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Charles Dr Meystre
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1977-06-16
Also published as: IE44512L; ZA767381B; AT353432B; FR2358152B1; IE44512B1; DK557576A; AU510864B2; CA1078824A; ES454119A1; IL51085A; HU176936B; NL7613711A; DK142326C; NZ182865A; SE7613919L; BE849267A; JPS5273852A; DK142326B; FR2358152A1; CH626094A5

Description

Anlage zur eingabe voui 19· Januar 1977 P 26 55 802.1Annex to the entry voui 19 January 1977 P 26 55 802.1

JOJO

CIBA-GEIGY AG, Basel, SchweizCIBA-GEIGY AG, Basel, Switzerland

Case 4-10254/+
Deutschland Case 4-10254 / +
Germany

Neue Halogenpregnadiene und Verfahren zu ihrer HerstellungNew Halogen Pregnadienes and Processes for Their Manufacture

Die Erfindung betrifft 2,9#-Dichlor-6iZ-fluor-i6/zmethyl-11 ß, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion- Verbindungen der FormelThe invention relates to 2,9 # dichloro-6iZ-fluoro-i6 / zmethyl-11 β, 17,21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione compounds the formula

CO-CH₂-R₁ CO-CH ₂ -R ₁

CH.CH.

(D(D

undand

je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und R^ mit Rp zusammen auch eine cyclische 17,21-Diestergruppe, z.B. eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete Estergruppe darstellen kann, und Verfahren zu ihrer Herstellung.each represent a free or esterified hydroxyl group and R ^ together with Rp also represent a cyclic 17,21-diester group, for example, may represent an ester group derived from an orthocarboxylic acid or carbonic acid, and method for their manufacture.

7 ρ q ri -> - .' ι η ι 37 ρ q ri -> -. ' ι η ι 3

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherv7eise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch, zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z.B. von unsubstituierten oder substituierten organischen Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den organischen Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyläthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren, kommen z.B. die Caprin- oder die Und ecyl en säure, die Palmitinsäure, die Oelsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäuren sind z.B. die Cyclopropan-, die Cyclobutan-, die Cyclopentan und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cycloprop3⁷l- oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-äthancarbonsäuren zu nennen. Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z.B. Aepfelsäuren, die Milchsäuren, die Zitronensäure, die Glykol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, The esterified hydroxyl groups mentioned are derived from acids which are usually suitable as esterification components in therapeutically used hydroxysteroids, for example from unsubstituted or substituted organic carboxylic acids with 1-18 carbon atoms, from sulfonic acids or from inorganic acids. Among the organic carboxylic acids from the aliphatic series, the lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 carbon atoms are particularly preferred, such as acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, caproic acids, in particular trimethylacetic acid, n-caproic acid, dimethylethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, and glutaric acid. Of the higher aliphatic carboxylic acids, for example, capric or ecylenic acid, palmitic acid, oleic acid or stearic acid can be considered. Examples of cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic monocarboxylic acids are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane carboxylic acids or cycloprop3 ⁷ l- or cyclobutyl methane carboxylic acid or one of the cyclopentyl or cyclohexyl ethane carboxylic acids. Among the substituted carboxylic acids, the hydroxylated ones should be mentioned in particular, such as malic acids, lactic acids, citric acid, glycolic or diglycolic acid, or alkoxycarboxylic acids, in particular lower alkoxycarboxylic acids ,

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

wie Methoxy- oder Aethoxyessig- oder -propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocylisch-niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure. Die verestei'ten Hydroxygruppen können sich aber auch "von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z.B. von der Nicotin- oder Isonicotinsäure. Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäure oder rnonocyclische aromatische, wie z.B.. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure. Schliesslieh können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure v-rid die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Honoester vor.such as methoxy or ethoxy acetic or propionic acid. Among the aromatic carboxylic acids that are particularly suitable as esterification components are the monocyclic acids, such as benzoic acid and its derivatives or phthalic acid, and among the araliphatic acids, the monocyclic-lower aliphatic acids such as phenylacetic acid or phenylpropionic acid. The solidified hydroxyl groups can, however, also derive from heterocyclic acids, such as, for example, nicotinic or isonicotinic acid. or toluene sulfonic acids, especially p-toluenesulfonic acid. Schliesslieh may be derived from inorganic acids, the esterified groups. Among these, in particular, the sulfuric acid are v-rid the ortho, meta or pyro-phosphoric acid to be mentioned. in the case of polybasic acids, the esters are usually in Form the Honoester before.

Die Estergruppen köimen sich aber auch von Crtho-The ester groups can also come from Crtho-

carbonsäuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure,oder von der Kohlensäure ableiten; in solchen Fällen liegen cyclische 17,21-Orthocarbonsäureester bzw. cyclische 17,21-Carbonate vor.carboxylic acids, in particular lower aliphatic orthocarboxylic acids with 1-7 carbon atoms, such as orthoformic acid, orthoacetic acid or orthopropionic acid, or derive from the carbonic acid; in such cases there are cyclic 17,21-orthocarboxylic acid esters or cyclic ones 17,21 carbonates.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren,For the production of water-soluble preparations according to Formula (I) can advantageously be hemi-esters of polybasic acids,

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-Jf--Jf-

wie Dicarbonsäuren, z.B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäureii oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimettrylamiri, Diäthylamin, Aethylamin, Propyl- oder Isopropy] arai oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, oder ihren Homologen, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zwecke Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z.B. Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinoessigsäure,''oder irgend einer anderen bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, sodass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumscilze gebildet werden.such as dicarboxylic acids, e.g. succinic or phthalic acid, or of Sulfuric acidii or made of phosphoric acids and then these in metal salts, especially in the alkali metal salts or in the Salts of organic bases, such as simple aliphatic amines, such as trimetrylamine, diethylamine, ethylamine, propyl or isopropyl arai or from cyclic bases such as piperidine, morpholine or pyrrolidine, or their homologues, are converted. But you can also go to for the same purpose to produce esters derived from a carboxylic acid containing amino groups, e.g. diethylamino, piperidino or morpholinoacetic acid, '' or any other known amino acid, and quaternize the amino group in these esters, so that the water-soluble quaternary ammonium salts are formed.

Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2^a-Dichlor-oa-fluor-lßa-methyl-ll/?,17a,21- . · trihydroxy-pregna-1,4-dien-3 ,20-dion(2,9a-Dichlor-paramethason),The new group of compounds according to formula (I) includes the free 2 ^ a-dichloro-oa-fluoro-lßa-methyl-ll / ?, 17a, 21-. · trihydroxy-pregna-1,4-diene-3, 20-dione (2,9a-dichloro-paramethasone),

seine 17a- und 21-Monoester und die 17a, 21-Diester, insbesondere auch die cyclischen 17,21-Diester. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte im Frerndkörpergranulorn-Test zeigen lässt: so zeigen sie z.B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0.0003 mg pro Rohwattepressling und 0.03 pro PvOhwattepressling eine ausgeprägte antiinflamniatorische Wirkung. Eine V7irkung auf oc.vi Thymus zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0.03 mg pro Rohwattepressiing an undits 17a and 21-monoesters and the 17a, 21-diesters, in particular also the cyclic 17,21-diesters. These compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have a high anti-inflammatory effect, as can be shown in animal experiments, e.g. in the rat in the foreign body granuloma test: for example, when applied locally in the dose range between 0.0003 mg per raw cotton wool and 0.03 mg per PvOh cotton wool pressing a pronounced anti-inflammatory effect. With this type of administration, an effect on the oc.vi thymus is only indicated by 0.03 mg per raw cotton pressure

ORIGINAL INSPEGTID ' 709824/10 3 3ORIGINAL INSPEGTID '709824/10 3 3

Wirkungen auf Nebenniere und Körpergewicht treten erst -bei Dosen von 0-3 mg pro Wattepressling an in Erscheinung. So zeigen z.B. sowohl das 2₅9a:-Dichlor"pararaethason 21-pivalat wie das 2,9e:-Dichlor~paramethason 17,21-dipropionat bei der genannten Applikationsart und im genannten Test an der Ratte je eine ED_?fl ,-_ von 0.001 mg pro Wattepressling. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflamrcatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologische wirksamen Verbindungen.Effects on the adrenal gland and body weight only become apparent at doses of 0-3 mg per cotton press. For example, both the 2 ₅ 9a: -Dichlor "pararaethasone 21-pivalate and the 2.9e: -Dichlor ~ paramethasone 17,21-dipropionate show an ED _? The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents, especially in dermatology, but they are also valuable intermediate products for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in an. sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass manThe compounds of the above formula (I) can in an. can be produced in a known manner. In particular, they can be produced by

a) in einer Verbindung der Formela) in a compound of the formula

HOHO

-CO-CH₂-R₁ -CO-CH ₂ -R ₁

CHCH

(II)(II)

in welcher R-. und R die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1^-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlownsr.erstoffsckire abspaltet, oderin which R-. and R has the meaning given for formula (I) have, optionally with intermediate protection of the 11-hydroxy group, Chlorine added to the 1 ^ double bond and obtained from the 1,2-dichloro compound splits off chlown sulfate, or

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b) eine Verbindung der allgemeinen Formelb) a compound of the general formula

• -C 0 CK• -C 0 CK

rs ~~ Kt rs ~~ Kt

(in)(in)

worin Ii.. und R die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Saure abgebenden Mittel behandelt, oderwherein Ii .. and R have the meaning given for formula (I), with hypochlorous acid or a hypochlorous acid donating agents, or

c) eine Verbindung der allgemeinen Formelc) a compound of the general formula

CH₃ UCH ₃ U

CO-CH₂-R₁ CO-CH ₂ -R ₁

(IV)(IV)

ORlGlNAb INSPECTEDORlGlNAb INSPECTED

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worin R, und R~ die für Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, mit Chlorwasserstoff oder einem Chlorwasserstoff abgebenden Mittel behandelt,in which R, and R ~ have the meaning given for formula (I) possess, with hydrogen chloride or a hydrogen chloride donating funds treated,

und/οder j wenn erwünscht, in Verbindungen der Formel (I) , in denen mindestens eine der Gruppen R-. und Rp verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt, oder in Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen R, und R„ eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-IIydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert, und/oder, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.and / οder j, if desired, in connection with the Formula (I), in which at least one of the groups R-. and Rp is esterified, at least one esterified hydroxy group in a free hydroxyl group, or in compounds of the formula (I) in which at least one of the groups R, and R " represents a free hydroxy group, optionally with intermediate protection of the 11-II-hydroxy group, at least one free hydroxyl group esterified, and / or, if desired, hemiester of dicarboxylic acids or of polybasic inorganic acids converted into their metal salts or salts of organic bases.

Gemäss der Methode a) wird an die 1,2-Doppelbindung des Ausgangssteroids in an sich bekannter V/eise Chlor angelagert. Zu diesem Zwecke verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alky!nitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen LösungsmittelAccording to method a), the 1,2 double bond becomes of the parent steroid in a known amount of chlorine. For this purpose, elemental chlorine is preferably used and the chlorination is carried out in an inert organic solvent, e.g. an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, or a carboxylic acid, in particular a lower aliphatic carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid. Instead of the carboxylic acids, their derivatives, such as acid amides, e.g. dimethylformamide, or nitriles, such as lower Alky! Nitriles, e.g. acetonitrile, can be used. Advantageous you can also use mixtures of these different solvents

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■■/-*-■■ / - * -

verwenden, insbesondere Gemische eines Aethers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren.use, in particular mixtures of an ether, such as dioxane, with one of the lower aliphatic carboxylic acids mentioned.

Man kann mit einem starken Ueberschuss über die·theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca.With a large excess over the theoretical Amount of chlorine, but it is preferable to use approx.

die stb'chiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50° und +30°, z.B. zwischen -20° und +10% und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeitthe stoichiometric amount. Chlorination is advantageous at low temperatures, between -50 ° and + 30 °, e.g. between -20 ° and + 10% and carried out in the dark. The response time

erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.usually extends over several hours or days, e.g. up to 7 days. In a particularly preferred one Embodiment of the method, the starting steroid in one of the solvents mentioned, e.g. dioxane, dissolved and mixed with a solution of the chlorinating agent, e.g. chlorine, in a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. propionic acid, and this solution is then e.g. Let stand temperature for several days.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine, positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können ■ die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.The chlorination of the 1,2 double bond can also run with mixtures of two different chlorine-containing compounds, one of which, positive and the other but delivers negative chlorine. The reagents that can release positive chlorine include, for example, chlorinated ones Acid amides or acid imides such as chlorosuccinimide or chloroacetamide and as those that provide negative chlorine, e.g. hydrogen chloride and alkali metal chlorides. The solvents indicated above can also be used for the addition of chlorine with these reagents.

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Wenn erwünscht, kann vor der. Chlorierung die 11- -Hydroxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Tfifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalitnetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wassrig-alkoholischer, z.B. methanol is eher Lösung bzw." von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich dann in Betracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17- und/oder 21~Stellung unversehrt zu lassen: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa- Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt,.wie Natrium - oder Kaliumazid oder Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agensien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DeutschenIf desired, can be in front of the. Chlorination the 11- -hydroxy group are protected. For this purpose can preferably the esterification with trifluoroacetic acid are used. The trifluoroacetates are obtained by reacting the starting materials with Tfifluoroacetic acid chloride or anhydride in an known way. As is known, this ester group can easily be hydrolytically or solvolytically again split off, e.g. by the action of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates, e.g. in alcoholic or water-alcoholic, E.g. methanol is more of a solution or "of alcohols alone. A special embodiment of the solvolysis of the 11-trifluoroacetate group is the one described in German Patent 1 593 519, which comes primarily into consideration when it is about leaving ester groups intact in the 17 and / or 21 position: it takes place by the 11-ester in a lower alcohol with a salt of an acid, the pKa of which ranges from about 2.3 to about 7.3 like sodium or potassium azide or sodium or Potassium formate, with this salt optionally can also only be used in catalytic amounts. Further the hydrolysis of the 11-trifluoroacetate group can also be carried out by the The action of other basic agents can be achieved, e.g. amines, in particular heterocyclic bases, such as Pyridine or collidine. Finally, there is also saponification through the action of silica gel, as in the German

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2655S022655S02

Offenlcgungsschrift 2 144 405 beschriebenen- Verfahren inBetracht .German Patent Publication No. 2 144 405 should be considered .

Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgem ässen nach,der Chlorierung vorzunehmenden, Abspaltung von Chlorwasserstoff . mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.The 11-hydroxy protecting group can be split off immediately after the addition of chlorine to the 1,2 double bond take place or, if necessary, at the same time as the process to be carried out after the chlorination, Elimination of hydrogen chloride. by means of a base. Optionally, the protective group however, can only be removed by a base after the elimination of hydrogen chloride has taken place.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triethylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N ,N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten 11/3-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° und während einer Dauer von einer halben Stunde bis zu ca. 30 Stunden vorgenommen,The elimination of hydrogen chloride from the through Addition of chlorine to the 1,2-double bond obtained 1,2-dichloro compounds can conveniently be effected with a basic agent. As basic agents are suitable e.g. tertiary organic nitrogen bases such as the lower aliphatic amines such as triethylamine, or heterocyclic ones Bases such as pyridine and their homologues, e.g. collidine, or aromatic bases such as N, N-dialkylaniline. But you can also use inorganic bases, such as, in particular, those also used to remove the above-mentioned 11/3 hydroxy protecting group used alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. potassium or sodium acetate or bicarbonate, in aqueous alcoholic solution, as well as the corresponding hydroxides. The dehydrohalogenation is preferably in the temperature interval between approximately 20 ° and 100 ° and during a Lasting from half an hour to approx. 30 hours,

ORIGINALORIGINAL

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je nachdem ob bei höherer oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Ueberschuss verwendet.depending on whether you are working at a higher or lower temperature. Preferably, the dehydrohalogenating agent is im Used excess.

Gemäss Methode b) addiert man an die 9,11-Doppelbindung der Verbindungen der Formel (III) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger miterchloriger Säure oder mit unterchlorige Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder rimiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Aether, wie z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit VJasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoffe in Gegenwart von Perchlorsäure dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2. Oll.559).^According to method b), the 9,11 double bond is added of the compounds of formula (III) in a manner known per se the elements of hypochlorous acid, e.g. with aqueous miterchlorous acid or with hypochlorous acid Acid releasing agents, such as N-chlorocarboxamides or rimides, (see USA Patent 3,057,886) in the presence of water and / or an inert solvent such as a tertiary alcohol, e.g. butanol, an ether, such as diethyl ether, methyl isopropyl ether, dioxane or a ketone such as acetone, optionally in the presence of a strong acid. An advantageous embodiment this process represents the conversion with t-butyl hypochlorite in an inert solvent that is not miscible with water, such as a nitrohydrocarbons in the presence of Perchloric acid. (See German Patent 2. Oll.559). ^

Gemäss Methode c) lässt man in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff auf die 9/3,11/3-Oxidogruppe der Ausgangsverbindungen der Formel (IV) einwirken, wobei man in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeiten kann.According to method c), hydrogen chloride is allowed in a manner known per se on the 9 / 3.11 / 3-oxo group of the starting compounds of formula (IV) act, being carried out in an aqueous medium or in an inert organic solvent can work.

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Verfahrensgemäss kb'nnan, wenn erwünscht, veresterte Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung in freie Hydroxygruppen übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B.vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, z.B. in wässriger oder xtfässrig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung von wassrig-methanoliseher oder-äthanolischer Natriumbicarbonat-Lösung.According to the method, if desired, esterified hydroxyl groups in the 17- and / or 21-position into free hydroxyl groups be transferred. This is done in a manner known per se, e.g. preferably by alkaline saponification with the hydroxides, carbonates or bicarbonates of the alkali metals, in particular of sodium or potassium, e.g. in aqueous or barrel-alcoholic solution. Is preferred the use of aqueous methanolic or ethanolic Sodium bicarbonate solution.

Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17,21-Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur behandeln, und es entstehen auf diese Weise die 17-Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17,21-Orthocarbonsäureester mit einer schwachen .organischen Säure, z.B. mit Oxalsäure, behandelt.For the selective saponification of the 21-ester group in 17,21-esters, the same can be used in a manner known per se, e.g. by the action of a strong acid such as perchloric acid in an alcoholic, e.g. methanolic solution, preferably treat at room temperature, and the 17-monoesters are formed in this way. Another method of making of 17-monoesters consists in that one of the cyclic 17,21-orthocarboxylic acid ester with a weak organic Acid, e.g. with oxalic acid.

Wenn erwünscht kann man gemäss dem vorliegenden Verfahren freie Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung verestern. Die Veresterung erfolgt wiederum in an sichIf desired, free hydroxyl groups in the 17- and / or 21-position can be used according to the present process to esterify. The esterification takes place in turn

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bekannter Weise, z.B. durch Behandlung des Steroidalkohols mit einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure, z.B. einer organischen Säure, wie insbesondere einer Carbonsäure. Man verwendet insbesondere die Chloride oder die Anhydride dieser Sauren, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pjnridin oder Collidin. Will man in 17,21-Dihydroxy-Verbindungen beide Gruppen oder auch in 21- -Estern die 17a-Hydroxygruppe verestern, so acyliert man mit den genannten reaktiven funktionellen Säurederivaten in Anwesenheit einer starken Säure, insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, welche als Katalysator wirkt. Vorteilhaft wird vor diesen Veresterungen die 11-Hydroxygruppe, z.B. durch Ueberführung ins Trifluoracetat, intermediär geschützt, weil unter den Bedingungen, unter denen die 17-Hydroxygruppe verestert wird, leicht auch die 11-Hydroxygruppe acyliert wird. Die 11-Trifluoracetoxygruppe kann, wie oben beschrieben, selektiv zurück in die freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Orthoester können, wie bekannt, vorteilhaft durch Umsetzen eines 17,21-Steroiddiols mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")o, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p- -Toluolsulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder seinen Homologen, erhalten werden. Man stellt in erster Linie Orthoester der Orthopropion- und Orthoessigsäure her.in a known manner, for example by treating the steroid alcohol with a reactive derivative of the acid in question, for example an organic acid, such as, in particular, a carboxylic acid. In particular, the chlorides or the anhydrides of these acids are used, preferably in the presence of a tertiary base such as pyridine or collidine. If you want to esterify both groups in 17,21-dihydroxy compounds or the 17a-hydroxy group in 21- esters, acylation is carried out with the reactive functional acid derivatives mentioned in the presence of a strong acid, in particular an aromatic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid which acts as a catalyst. The 11-hydroxyl group is advantageously protected as an intermediate before these esterifications, for example by conversion into trifluoroacetate, because the 11-hydroxyl group is also easily acylated under the conditions under which the 17-hydroxyl group is esterified. The 11-trifluoroacetoxy group can be selectively converted back to the free hydroxy group as described above. As is known, orthoesters can advantageously be prepared by reacting a 17,21-steroid diol with an orthoester of the type R'-C (OR ") o, where R ^{1 is} a hydrogen atom or an alkyl radical and R" is an alkyl radical, in the presence of a strong acid , such as p-toluenesulfonic acid in an inert organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or its homologues. It primarily produces orthoesters of orthopropionic and orthoacetic acid.

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• η• η

Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethoden nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials required for carrying out the above-mentioned process methods are known or are known can be prepared in a manner known per se.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildetThe invention also relates to those embodiments of the process in which one of a compound obtainable as an intermediate at any stage goes out and carries out the missing steps or breaks off the process at any stage, or at which a starting material formed under the reaction conditions

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einer erfindungsgernässen Verbindung der Formel I oder einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoff, sowie Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten.The present invention also relates to pharmaceuticals Preparations with a compound of the formula I according to the invention or a salt of such a compound salt-forming properties as an active ingredient, as well as processes for the production of such pharmaceutical preparations.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbareThereby, topically applicable ones come first and foremost

pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schaume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa O,0057o bis etwa 0,1% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragees und Kapseln, und . parenteralen Verabreichung. ■ ■pharmaceutical preparations such as creams, ointments, pastes, foams, Tinctures and solutions, in question, that range from about 0.0057o to about Contain 0.1% of the active ingredient, also preparations for oral administration, e.g. tablets, coated tablets and capsules, and. parenteral administration. ■ ■

Cremen sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als b'lige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, 2.B. Isopropyluiyristat, Wollwachs oder Bienen-Creams are oil-in-water emulsions that more than Contain 50% water. Fatty alcohols, e.g. lauryl, cetyl or stearyl alcohol, are primarily used as a base. Fatty acids, e.g. palmitic or stearic acid, liquid to solid waxes, 2.B. Isopropyl alcohol, wool wax or beeswax

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wachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende'ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykolc, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.wax, and / or hydrocarbons, e.g. Vaseline (petrolatum) or Paraffin oil. Surface-active substances are used as emulsifiers with predominantly hydrophilic properties in question, such as corresponding nonionic emulsifiers, e.g. fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts thereof, such as polyglycerol fatty acid esters or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens), also polyoxyethylene fatty alcohol ethers or fatty acid esters, or corresponding'ionische emulsifiers, such as alkali metal salts of fatty alcohol sulfates, e.g. sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate or sodium stearyl sulfate, which is usually obtained in the presence of fatty alcohols, e.g. cetyl alcohol or Stearyl alcohol is used. Additives to the water phase include agents that reduce the drying out of the creams, e.g. Polyalcohols such as glycerine, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycol, also preservatives, fragrances, etc.

Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, .Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermö'gens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwaehsalkohole, bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthai-Ointments are water-in-oil emulsions that contain up to 70%, but preferably contain from about 20% to about 50% water or aqueous phase. The fatty phase is primarily hydrocarbons, e.g. Vaseline, paraffin oil and / or hard paraffins, which are preferably used to improve the water-binding capacity suitable hydroxy compounds such as fatty alcohols or esters of which, e.g. cetyl alcohol or woolen alcohol or wool wax, contain. Emulsifiers are corresponding lipophilic substances such as sorbitan fatty acid esters (Spans), e.g. sorbitan oleate and / or Sorbitan isostearate. Additives to the water phase include moist thai

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tungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.agents, such as polyalcohols, e.g. glycerine, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol, as well as preservatives, Fragrances, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. GIycerinmono- und -distearat, sowie ζ .B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalko hole, Emulgatoren und/oder Zusätze.Fatty ointments are water-free and contain hydrocarbons, e.g. paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins, also natural or partially synthetic Fat, e.g. coconut fatty acid triglyceride, or preferably hardened oils, e.g. hydrogenated peanut or Castor oil, also fatty acid partial esters of glycerine, e.g. glycerine mono- and distearate, as well as ζ .B. the fatty alcohols mentioned in connection with the ointments, which increase the water absorption capacity hole, emulsifiers and / or additives.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.Pastes are creams and ointments with secretion-absorbing powder components, such as metal oxides, e.g. titanium oxide or zinc oxide, also talc and / or aluminum silicates, which have the task of binding existing moisture or secretions.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emul~ sionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydro-Foams are administered from pressurized containers and are liquid oil-in-water emulsions in aerosol form ions, with halogenated hydrocarbons, such as chlorofluoro-lower alkanes, e.g. dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane, can be used as a propellant. The oil phase used includes hydrocarbons, e.g. paraffin oil, Fatty alcohols, e.g. cetyl alcohol, fatty acid esters, e.g. isopropyl myristate, and / or other waxes. The emulsifiers used include mixtures of those with predominantly hydro-

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■ philen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfensäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.■ philic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens), and those with predominantly lipophilic properties, such as sorbitan ferric acid esters (Spans). In addition the usual additives, such as preservatives, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerigäthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole,und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rlickfettendeTinctures and solutions mostly have an aqueous ethanol base, which includes polyalcohols, e.g. Glycerine, glycols, and / or polyethylene glycol, as humectants to reduce evaporation, and lipid

Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglycolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz fUr die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfsund Zusatzrnittel beigegeben sind.Substances such as fatty acid esters with low polyethylene glycols, ie lipophilic substances soluble in the aqueous mixture as a substitute for the fatty substances removed from the skin with the ethanol, and, if necessary, other auxiliaries and additives are added.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grunldage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.The topically usable pharmaceutical preparations are manufactured in a manner known per se, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary. at Processing the active ingredient as a solution, this is usually dissolved in one of the two phases before emulsification; at Processing as a suspension, after emulsification, it is mixed with part of the Grunldage and then the rest added to the formulation.

Ausser den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch solche zur enteralen, z.B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einemIn addition to the topically administrable pharmaceutical preparations, there are also those for enteral, e.g. oral, and parenteral administration to warm-blooded animals in question, which the pharmacological active ingredient alone or together with a

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pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-j Granulier-j Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. - " . , Contain pharmaceutically acceptable carrier material. These pharmaceutical preparations contain from about 0.01% to about 10% of the active ingredient, and are preparations in dosage unit form, such as dragees, tablets, capsules, suppositories or Ampoules. They are produced in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilising processes. - ".,

Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblliter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as the method of application.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in■ erster Linie als lokal anzuwendende antiinflaminatorisehe GIucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten. "The present invention also relates to the use of the new compounds of the formula I and the Salts of such compounds with salt-forming properties, preferably for the treatment of inflammation, in ■ primarily as locally applied anti-inflammatory glucocorticoids, usually in the form of pharmaceutical preparations, especially in the form of topically usable pharmaceutical preparations. "

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.The compounds of the present application can also be used as feed additives.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.

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example 1

34,57 g 2-Chlor-6a-fluor-16a-methyl-17a,21-dihydroxy-pregnal,4,9-trien-3,2O-dion-21-acetat werden in einem Kolben von 2000 ml Inhalt mit 700 ml t-Butanol übergössen und unter Stickstoff und Rühren mit 35 ml einer 10-% igen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 10 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Nach 2 Stunden weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5-Stunden scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 360 ml Wasser zugegeben, noch etwas weiter gerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 200 ml Methanol-Wasser (1:1), dann gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die eingeengten Mutterlaugen werden mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat34.57 g of 2-chloro-6a-fluoro-16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-pregnal, 4,9-triene-3,2O-dione-21-acetate are poured over 700 ml of t-butanol in a flask of 2000 ml content and under nitrogen and Stir with 35 ml of a 10% perchloric acid solution and finally 10 ml of t-butyl hypochlorite are added. After 2 hours Further stirring the steroid has completely dissolved, but after 5 hours a crystalline material separates again. 360 ml of water are then added, the mixture is stirred a little further and then suction filtered. The filter material is first mixed with 200 ml of methanol-water (1: 1), then washed thoroughly with water and dried in vacuo. The concentrated mother liquors are mixed with ethyl acetate extracted, the extract washed with water, over sodium sulfate

getrocknet. Das trockene Produkt wird in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt. Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol, dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol nach und trocknet sie im Vakuumexsiccator. Das Produkt stellt das 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-ll/3,17a,21-tri-. hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion 21-acetat (2,9a-Dichlorparamethason-21-acetat) dar, welches bei 124° schmilzt. XJV Absorptionsspektrum λ max 249 nm (g = 12952). ·dried. The dry product is dissolved in acetone and treated with animal charcoal in the heat. The filtered solution is then mixed with toluene, the acetone is evaporated off in vacuo, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with toluene and dried in a vacuum desiccator. The product is the 2,9a-dichloro-6a-fluoro-16a-methyl-II / 3 , 17a, 21-tri-. hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetate (2,9a-dichloroparamethasone-21-acetate), which melts at 124 °. XJV absorption spectrum λ max 249 nm (g = 12952). ·

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: 35 g 2-Chlor-paramethason 21-acetat werden in 70 ml Pyridin und 210 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf -15 bis -20° The starting material can be obtained as follows: 35 g of 2-chloro-paramethasone 21-acetate are dissolved in 70 ml of pyridine and 210 ml of dimethylformamide, the solution to -15 to -20 °

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abgekühlt und bei einer Temperatur von-10 bis -15° unter Rühren während ca. 15 Minuten mit 22 ml einer, aus 3 g Schwefeldioxyd und 90,4 g Mesylchlorid (Methansulfons'äurechlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Man lä'sst das Gemisch bei derselben Temperatur noch für 20 weitere Minuten rühren, dann wird behutsam (besonders am Anfang) Wasser zugetropft:, wobei die Temperatur auf 0 bis -5° gehalten wird. Sodann wird das Gemisch in 1500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man löst- sodann das Kutschgut in 700 ml kochendem Methanol und versetzt in der Siedehitze mit 210 ml Wasser, wobei sich ein Kristallbrei ausscheidet. Nach dem Abkühlen auf 0° werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Methanol- Wasser (1:1) gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das Produkt ist das 2-Chlor-6a~fluor- -16a~methyl-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,9-trien~3,20-dion 21- -acetat, welches bei 130 - 148° schmilzt.cooled and at a temperature of -10 to -15 ° with stirring for about 15 minutes with 22 ml of a, from 3 g of sulfur dioxide and 90.4 g of mesyl chloride (Methanesulfons'äurechlorid) prepared Solution added dropwise. The mixture is left with the same Stir the temperature for a further 20 minutes, then water is carefully added dropwise (especially at the beginning), whereby the temperature is held at 0 to -5 °. The mixture is then poured into 1500 ml of water and stirred for 30 minutes. After that time will sucked off and washed with water. The carriage is then dissolved in 700 ml of boiling methanol and added to the boiling point with 210 ml of water, whereby a crystal sludge separates out. After cooling to 0 °, the precipitated Crystals filtered off with suction, washed with methanol-water (1: 1) and dried in a desiccator. The product is the 2-chloro-6a ~ fluorine -16a ~ methyl-17a, 21-dihydroxy-pregna-l, 4,9-triene ~ 3,20-dione 21- acetate, which melts at 130 - 148 °.

Example 2

10 g 2,9ct~Dichlor-paramethason-21-acetat (2,9a-Dichlor-6a -fluor-16a~methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregnadien-3,20-dion 21-acetat) werden in 250 ml Methanol gelbst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt.· . Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird- dann -■· noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50 %-iger Essigsäure" bis zur leicht sauren10 g of 2.9 ct dichloro-paramethasone-21-acetate (2,9a-dichloro-6a -fluoro-16a ~ methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregnadiene-3,20-dione 21-acetate) turn yellow in 250 ml of methanol and under nitrogen cooled to 0 °. ·. For this purpose, a mixture of 5 g of potassium carbonate, 70 ml of water and 70 ml Methanol prepared and solution freed of oxygen by passing through nitrogen was added dropwise. The mixture will - then - ■ · left to stir for 45 minutes at 0 °. The solution is then mixed with 10 ml of 50% acetic acid until it is slightly acidic

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Reaktion,dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Nutschguf mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz! Dann kristallisiert man aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung).Reaction, the methanol evaporates completely in a vacuum the suspension obtained, and the suction filter washes with water and then sucks sharply. The residue is dissolved in acetone, evaporated in vacuo and dried to constant weight! It is then crystallized from acetone-toluene and the pure 2,9a-dichloro-paramethasone with a melting point of 240-250 ° is obtained (with decomposition).

Ex iel 3

2 g 2^a-Dichlor-paramethason v/erden unter Rühren in Io ml Pyridin gelöst und mit einer durch Mischen bei 0° von 4 ml Tr j.nieth3⁷les s ig säurechlor id und 10 ml Pyridin erhaltenen Lösung versetzt und eine Stunde bei 20° stehen gelassen. Nach Zugabe von Eis wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit 2N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrock net und eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2,9a-Dichlor-paramethason 21~pivalat ( trimethylacetat) schmilzt bei 261-262° unter Zersetzung.2 g of 2 ^ a-dichloroparamethasone v / earth dissolved in 10 ml of pyridine with stirring and treated with a solution obtained by mixing at 0 ° of 4 ml of Tr j.nieth3 ⁷ les s ig acid chloride and 10 ml of pyridine and one hour left to stand at 20 °. After adding ice, the mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with 2N hydrochloric acid and then with water, dried and evaporated. The residue is filtered through 50 g of activity II aluminum oxide and the residue obtained from the filtrate is recrystallized from methanol-water. The 2,9a-dichloroparamethasone 21 ~ pivalate (trimethylacetate) obtained in this way melts at 261-262 ° with decomposition.

At game 4

11,92 g 2,9a-Dichlor-pararnethason werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei.20° mit 12 ml Orthopropionsäure-tria'thylester und 500 mg p-Toluol- ■ ■■ 11.92 g of 2,9a-dichloro-pararnethason are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and at.20 ° with 12 ml of orthopropionic acid triethyl ester and 500 mg of p-toluene- ■ ■■

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sulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20° stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essig-r esterextrakt wird 5 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äethyl-17a," 21-orthopropionat des "2_}9a-Dichlor-pararaethasons ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Smp 223 - 237° (unter Zersetzung).sulfonic acid and left to stand at 20 ° for 1 hour. 4 ml of pyridine are then added, the mixture is concentrated slightly in vacuo and the reaction product is taken up in ethyl acetate. The residual vinegar extract is washed 5 times with water, dried and evaporated. The residue is then dissolved in approx. 150 ml of methylene chloride, freshly distilled isopropyl ether is added and the mixture is concentrated a little by heating. On cooling, the ethyl 17a, "21-orthopropionate of" 2 _} 9a-dichloro-pararaethasone separates, which is filtered off with suction, washed with isopropyl ether and dried. M.p. 223-237 ° (with decomposition).

Example 5

1,5 g 2,9a.~Diclilor-paramethason-17-propionat, in 10 ml Pyridin gelöst werden bei 0° mit 5 ml Fropionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 0° stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals eine Stunde stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, rait 2N Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.1.5 g 2,9a. ~ Diclilor-paramethasone-17-propionate, in 10 ml Pyridine is dissolved, 5 ml of propionic anhydride are added at 0 ° and the mixture is left to stand at 0 ° for 1 hour. After this time ice is added and left to stand for another hour. Then it is taken up in ethyl acetate, add 2N hydrochloric acid, water, Washed potassium hydrogen carbonate and water, dried and evaporated.

Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol und erhält so das 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat, .dasThe residue is crystallized from methanol and thus the 2,9a-dichloro-paramethasone-17,21-dipropionate, .das

wie folgt noch weiter gereinigt wird: 'man chromato- is further purified as follows: 'man chromato-

graphiert die erhaltene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet. Fraktionen 4-13 werden vereinigt und aus A'ceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 135°.the amount of ester obtained is graphed on 50 g of silica gel, methylene chloride being used as the eluent. Fractions 4-13 are combined and removed from acetone-methanol recrystallized. The ester purified in this way melts at 135 °.

-ν-ν

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Das Ausgangsir.aterial kann wie folgt erhalten \-7erden: 5 g 2,9ce- Dichlor -par ame thas on-17,21 -Aethyl - or thopr op io na t VTerden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 50° erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stundo wird Hasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ταΐ Essiga.stcr extrahiert, den Extrakt 2-mal mit 100 ml 2K- Kalivur.hydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Ruckstaiid wird in Aceton gelöst,, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdesi-illiort Beim Abkühlen erhält man 2,9a-Diclilor-paramethason--17-propior.;;L ■ vom Smp. 239 -248° (unter Zersetzung).The starting material can be obtained as follows: 5 g 2.9 ce dichloro par ame thas on 17.21 ethyl or thopr op io na t Earth in 220 ml of methanol and a solution of 1.4 g of oxalic acid (Dihydrate) heated to 50 ° in 12 ml of water with stirring, whereby a clear solution forms after 5 minutes. After an hour is added hater, concentrated in vacuo, with 500 ταΐ Essiga.stcr extracted, the extract twice with 100 ml of 2K-Kalivur.hydrogencarbonat and ice and washed three times with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in acetone, with toluene added, and the mixture is heated so that the acetone abdesi-illiort On cooling one obtains 2,9a-diclilor-paramethasone - 17-propior. ;; L ■ of melting point 239 ° -248 ° (with decomposition).

Man versetzt eine auf 0° abgekühlte Lösung von 1 g 2,9a- -Dichlor- 6a- fluor-löa-methyl-llß , 17a ,21- trihydroxy-pregna-1, 4-dicn~3,20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäureanhydrid und lässt sie 2 Stunden bei 0° stehen. Nach Zusatz von Eis, lässt man das Gemisch 15 Minuten bei 20° stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2N-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrates wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert, wobei man das 21-Valerat des 2, 9a-Dichlor-6a-f luor-»16a~methyl-ll/3,17a, 21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(2,9a-Dichlor~paramethason- -21-valerat) erhält, das bei 188-191° schmilzt.A solution, cooled to 0 °, of 1 g of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-löa-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1, is added 4-dicn ~ 3,20-dione in 5 ml pyridine with 2 ml valeric anhydride and let it stand for 2 hours at 0 °. After adding ice, the mixture is left to stand at 20 ° for 15 minutes and extracted with ethyl acetate, wash the combined ethyl acetate extracts with 2N hydrochloric acid and water, dry them and filter them through a column of 30 g aluminum oxide of activity II and washed with ethyl acetate. The residue of the evaporated filtrate is recrystallized from acetone isopropyl ether, whereby one the 21-valerate of 2, 9a-dichloro-6a-fluorine- »16a ~ methyl-II / 3.17a, 21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione (2,9a-dichloro-paramethasone- -21-valerate), which melts at 188-191 °.

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75.11.?"*.11/75? "*.

Claims

26558U2

P at cn t an s ό r ü cb e

1. Process for the production of 2,9a-dichloro ~ 6a- - fluorine-16a-ynethyl ~ llß, 17, 21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3, 20-dione compounds the formula

HO

wherein R ^ and R _{2 are} each a free or esterified hydroxyl group

mean, and R ^ together with Rp also a cyclic 17.21-

Can represent diester group, characterized in that

man

a) in a compound of the formula

mar;

7 0 Π P₁ ? I_x / 1 m 37 0 Π P ₁ ? I _x / 1 m 3

(H)

INSPECTED

26bb8ü226bb8ü2

in which R ^ and R _{2 have} the meaning given for formula (I), optionally with intermediate protection of the 1] -ην ·:;: * .-. group, chlorine added to the 1 ^ »double bond and from the vi \\ ul 1,2-dichloro compound Chlovas ε er st: of fs Kur e cleaved, or b) a compound of the al Ig err. a formula

(III)

VJorin R ₁ and V have the meaning given for formula (I), treated with hypochlorous acid or a hypochlorous acid-releasing agent, or

c) a compound of the general formula

j-CO - Cl I

(XV)

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BAD ORIQlNAL

v; orin R-, and R "the meaning given for Forreal (I) have j with hydrogen chloride: odor a hydrogen chloride donating funds treated,

and j. if desired, in connection with the

Formula (I), in which at least one of the groups R., and R _r . is esterified, at least one esterified hydroxy group is converted into a free liydrco'.ygruppe, and / or in compounds of the formula (I) in which at least one of the groups R 1 and R 1 represents a free hydroxyl group, optionally under intermediate c.-in protection of the 11-hydroxy group, at least one free hydroxy group esterified, and / or, if desired, isolated: from dicarboxylic acids or from polybasic inorganic acids in their r-ctallsa]; -: e or "Salae of organic Bases transferred, 2. The method according to claim la, characterized in that the starting material is treated in an inert organic solvent with neutral chlorine.

3. The method according to any one of claims 1 and 2, characterized characterized in that one is used as an inert organic solvent a nicucralipbatic or cyclic ether, a

lower aliphatic halogenated hydrocarbon or a lower aliphatic carboxylic acid or mixtures thereof used.

4. The method according to claim 3, characterized. That one'Lösung of the starting material in dioxane in it one Lösun; ^r treated by chlorine in propionic acid.

5. The method according to any one of claims 1-4 _s, characterized in that wan carries out the reaction at low temperature and in the dark.

6. Method nnc-.h claim la), characterized in that the starting material is mixed with a mixture of z.vreA.

Treated compounds, one of which is negative and the other gives off positive chlorine.

7. The method according to claim 6, characterized in that ₅ roan a chlorinated Carbonslaireamid or imide used in the presence of hydrogen chloride or a Alkalinietallchlorid.

8. The method according to any one of claims 6 and 7, characterized in that raan the reaction in one the solvents mentioned in claims 3-4.

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2655803

9. The method according to any one of claims 1-8, cUsdurch characterized that before the addition of chlorine to the 1,2 - l) double bond the. 11ß-hydroxyl group by esterification slits with trifluoroacetic acid.

10. The method according to any one of claims 1-9, characterized marked that from the dunreh the addition of Chlorine ex'haltenen 1,2-dichloro steroids by treatment with a basic agent turns off hydrogen chloride.

11. The method according to claim 10, characterized in that that one used tertiary organic nitrogen bases

12. The method according to claim 11, characterized in that that one pyridine or its homologues or an N, N - dialkyl ■ -an i1in ν is used,

13. The method according to claim 10, characterized in that that one alkali metal or alkaline earth metal 1-hydroxides, -Carbonates, bicarbonates, or acetates as basic agents used.

14. The method according to claim 13, characterized in that potassium or sodium acetate: in aqueous-alcoholic Solution used.

15. The method according to any one of claims 10-IA, characterized marked that one is before or at the same time as the Splitting off of hydrogen chloride a ll / i-tri fluoro aceto ;; y group hydrolytically or solvolytically into the "J J. hydroxyl group transformed back.

ORiGiMAL INSPECTED

? η q ρ, *) h 1 1 η 11

16. The method according to claim 15, characterized in that that for hydrolysis with alkali metal ο ei er alkaline earth metal hycrcir / dcn, -Carbonate «i, -Bicarbonates, - or Acetates in aqueous, alcoholic or vjäsßrig-alcoholic Solution treated.

17. The method according to claim 1 b), characterized in d ₅ s output to the FIIE with K-Cblorcarbonstmreamidcn or - !. radon in the presence of water and / or an inert Lösungsrni ti: el, optionally in the presence of a strong acid.

18. The method according to claim 1 b), characterized in that that the starting materials with t-Bur.ylhypochlorii: in one inert solvent treated in the presence of perchloric acid.

19. The method according to claim 1 c) ₅ characterized in that the starting materials are treated with hydrogen chloride in aqueous Modium or in an organic solvent.

20. The method according to any one of claims 1-19, characterized characterized in that esterified hydroxyl groups in 17- and / ode.r 21-position by alkaline saponification in the free Hydroxy groups transferred.

21. The method according to claim 20, characterized in that that an alkali metal carbonate is used as an alkaline saponifying agent or bicarbonate in aqueous or watery alcoholic or ] -, ei s u η g used.

22. The method according to any one of claims 1-3 9, dadurr.h gel '.'. Innroc-icliiii't that one ei nen 1 7, 21 · Di o:; tc ■ -: * jiu-.i /: : c: c: .oc ¹ .: sc-'ilctive hydrolysis of the 21 - K -: tc: ': grupjj ^ iniücir]>.!. ldJ.ng cir .- .. ■: ".

- 3-way

17-'l ') orioestc-.rs with a strong acid in alcoholic solution ν soaped.

23. The method according to any one of claims 1-10, characterized

characterized that ir.an a c / ycJ ischon 17, 21-Orthocarbor'Sc ^; urr-e.: ter aura purposes, the selective hydrolysis of the 21 * he -KiJt group below 1 3 dung> s 17- ¹ Ac! '.': no eaters hydrolyzed with a weak acid

24 - Procedure according to one of claims 1--19 _} thereby

marked. that io: <n to get rid of it Vc.rbividuri ^ c.n with minucateiif; egg. η he free I Ty dr oxy group in 3 7 and 21 shock with a reactive functional derivative treated by a SMure,

25. The method according to Anspj. * Uch 24, characterized in that

cla &f; the ll-hydroxy group is protected from esterification by TJ cb co-leading into the trifluoroacetoxy group.

Compounds of the formula

HO

(D(D

7 η ρ π ? /, /1 η 3 37 η ρ π? /, / 1 η 3 3

ORIGINAL INSPECTiB

where R ₁ and Rp each represent a free or esterified hydroxyl group, and R ^ together with Ro can also represent a cyclic 17,21-diester group, and metal salts or salts of organic bases of hemesters of dicarboxylic acids or of polybasic inorganic acids of these compounds.

27. Compounds according to claim 26, wherein esterified Hydroxy groups differ from carboxylic acids with 1-18 carbon atoms derive.

28. Compounds according to claim 26, wherein esterified Hydroxy groups differ from lower aliphatic carboxylic acids derive with 1-7 carbon atoms.

29.. Compounds according to claim 26, in which the esterified hydrox3 ^T groups are derived from ortho-, meta- or p} ^T rο-! Phosphoric acid or from sulfuric acid.

30. Compounds according to claim 26, wherein a

cyclic 17,21-ester group from an orthocarboxylic acid or derives from the carbonic acid.

31 * The 2,9a-dichloro-pararaethasone 21-acetate.

32. The 2,9a-dichloroparamethosone 21-pivalate.

33. The ethyl-17,21-orthopropionate of 2,9a ~ Paraniethasons.

34. The 2,9a-dichloro-paramethasone 17-mono-propionate.

35. The 2,9a-dichloroparamethasone 17,21-dipropionate.

36. The 2,9a-dichloro-paramethasone 21-valerate.

37. According to the method of claims 1-25, available connections.

7098? A / 1033

- Mr-

38. The new compounds described in the examples.

39. The method according to any one of claims 1-25, wherein one of one at some stage as an intermediate

available connection and the missing steps carried out or the process is interrupted at any stage or a starting material under the E.eaktionsbedingungen forms.

40. Pharmaceutical preparations containing a compound according to claim 26, together with a pharmaceutical carrier material.

41. Pharmaceutical preparations according to claim 40, containing one of those mentioned in claims 27-38 Links.

ORlQIiNiAL INSPECTED