CH626094A5

CH626094A5 - Process for the preparation of halopregnadienes

Info

Publication number: CH626094A5
Application number: CH799480A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Charles Dr Meystre
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1980-10-27
Publication date: 1981-10-30
Also published as: DE2655802A1; DK142326B; IE44512L; ZA767381B; NL7613711A; IL51085A0; ATA914176A; AT353432B; DD128682A5; IL51085A; HU176936B; JPS5273852A; DK557576A; SE7613919L; BE849267A; NZ182865A; FR2358152A1; CA1078824A; GB1563595A; CH626632A5

Description

Die Erfindung betrifft 2,9a-DichIor-6a-fluor-16a-me-thyl-11 ß, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Ver-bindungen der Formel co-CH2-R;l c1n/\/; The invention relates to 2,9a-dichloro-6a-fluoro-16a-methyl-11β, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione compounds of the formula co-CH2 -R; l c1n / \ /;

(i). (i).

worin R] und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Rj und R2 zusammen auch eine von einer Or-thocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische wherein R] and R2 each represent a free or esterified hydroxy group, where Rj and R2 together also a cyclic derived from an orthocarboxylic acid or carbonic acid

3 3rd

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17,21-Diestergruppe darstellen kann, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. 17.21 diester group, and a process for their preparation.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherweise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z.B. von unsubstituierten oder substituierten organischen Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den organischen Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyl-äthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutar-säure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren kommen z.B. die Caprin- oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Ölsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloali-phatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäu-ren sind z.B. die Cyclopropan-, die Çyclobutan-, die Cyclopen-tan und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-äthancarbonsäuren zu nennen. Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z.B. Äpfelsäure, die Milchsäuren, die Zitronensäure, die Glycol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, wie Methoxy- oder Äthoxyessig- oder propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocyclisch-niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z.B. von der Nicotin- oder Isonicotinsäure. Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäu-re oder monocyclische aromatische, wie z.B. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure. Schliesslich können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor. The esterified hydroxyl groups mentioned are derived from acids which are customarily used as esterification components in hydroxysteroids to be used therapeutically, e.g. of unsubstituted or substituted organic carboxylic acids with 1-18 carbon atoms, of sulfonic acids or of inorganic acids. Among the organic carboxylic acids from the aliphatic series, the lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 C atoms are particularly preferred, such as e.g. Acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, caproic acids, especially trimethyl acetic acid, n-caproic acid, dimethyl-ethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid. Of the higher aliphatic carboxylic acids, e.g. capric or undecylenic acid, palmitic acid, oleic acid or stearic acid. Of the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic monocarboxylic acids, e.g. to name the cyclopropane, the cyclobutane, the cyclopentane and cyclohexane carboxylic acid or the cyclopropyl or cyclobutyl methane carboxylic acid or one of the cyclopentyl or cyclohexyl ether carboxylic acids. Among the substituted carboxylic acids, particular mention should be made of the hydroxylated ones, e.g. Malic acid, lactic acid, citric acid, glycolic or diglycolic acid, or alkoxycarboxylic acids, especially lower alkoxycarboxylic acids, such as methoxy or ethoxyacetic or propionic acid. Among the aromatic carboxylic acids which are particularly suitable as esterification components are the monocyclic ones, such as benzoic acid and its derivatives or phthalic acid, and the araliphatic ones are the monocyclic-lower aliphatic ones, such as phenylacetic acid or phenylpropionic acid. The esterified hydroxy groups can also be derived from heterocyclic acids, e.g. from nicotinic or isonicotinic acid. Among the sulfonic acids, the lower aliphatic sulfonic acids are particularly suitable, such as methanesulfonic acid or monocyclic aromatic, e.g. the benzene or toluenesulfonic acids, especially the p-toluenesulfonic acid. Finally, the esterified groups can be derived from inorganic acids. Among these, sulfuric acid and ortho-, meta- or pyro-phosphoric acid should be mentioned in particular. In the case of polybasic acids, the esters are mostly in the form of the monoesters.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbon-säuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1—7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, oder von der Kohlensäure ableiten; in solchen Fällen liegen cyclische 17,21-Orthocarbonsäureester bzw. cyclische 17,21-Carbonate vor. However, the ester groups can also be derived from orthocarboxylic acids, in particular lower aliphatic orthocarboxylic acids with 1-7 C atoms, such as orthoformic acid, orthoacetic acid or orthopropionic acid, or from carbonic acid; in such cases there are cyclic 17.21 orthocarboxylic acid esters or cyclic 17.21 carbonates.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z.B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimethylamin, Diäthylamin, Äthyl-amin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, oder ihren Homologen, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zwecke Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z.B. Diäthylamino-, Piperidi-no- oder Morpholinoessigsäure, oder irgend einer anderen bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden. For the preparation of water-soluble preparations according to formula (I), hemi-esters of polybasic acids, such as dicarboxylic acids, e.g. succinic or phthalic acid, or from sulfuric acids or from phosphoric acids and these are then produced in metal salts, in particular in the alkali metal salts or in the salts of organic bases, such as simple aliphatic amines, such as trimethylamine, diethylamine, ethylamine, propylamine or isopropylamine , or of cyclic bases, such as piperidine, morpholine or pyrrolidine, or their homologues. However, esters derived from a carboxylic acid containing amino groups, e.g. Diethylamino, piperidino or morpholinoacetic acid, or any other known amino acid, and quaternize the amino group in these esters to form the water-soluble quaternary ammonium salts.

Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16o-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(2,9a-Dichlor-parame- The new connecting group according to formula (I) comprises the free 2,9a-dichloro-6a-fluoro-16o-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregna-l, 4-diene-3,20-dione (2,9a -Dichlor-parame-

thason), seine 17a- und 21-Monoester und die 17a,21-Di-ester, insbesondere auch die cyclischen 17,21-Diester. Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wir-5 kung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte im Fremd-körpergranulom-Test zeigen lässt: So zeigen sie z.B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0.0003 mg pro Rohwat-tepressling und 0,03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf en Thymus io zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0.03 mg pro Rohwattepressling an und Wirkungen auf Nebenniere und Körpergewicht treten erst bei Dosen von 0.3 mg pro Wattepressling an in Erscheinung. So zeigen z.B. sowohl das 2,9a-Dichlor-paramethason-21-pivalat wie das 2,9a-Dichlor-paramethason 15 17,21-dipropionat bei der genannten Applikationsart und im genannten Test an der Ratte je eine ED2o_5o von 0.001 mg pro Wattepressling. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel, insbesondere in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenpro-20 dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. thason), its 17a and 21 monoesters and the 17a, 21 diesters, in particular also the cyclic 17,21 diesters. The compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have a high anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. shows on the rat in the foreign body granuloma test: So they show e.g. With local application in the dose range between 0.0003 mg per raw cotton pellet and 0.03 mg per raw cotton pellet, a pronounced anti-inflammatory effect. With this type of administration, an effect on the thymus io only shows up from 0.03 mg per raw cotton wool compact and effects on the adrenal gland and body weight only appear at doses of 0.3 mg per cotton wool compact. For example, both the 2,9a-dichloro-paramethasone-21-pivalate and the 2,9a-dichloro-paramethasone 15 17,21-dipropionate in the above-mentioned type of application and in the above-mentioned test on the rat, an ED2o_5o of 0.001 mg per cotton compact. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents, particularly in dermatology. But they are also valuable intermediate products for the production of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.

Das erfindungsgemässe Analogieverfahren zur Herstellung der wie oben definierten Verbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der 25 Formel f The method of analogy according to the invention for the preparation of the compounds of the above formula (I) as defined above is characterized in that in a compound of the formula f

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in welcher Rj und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäu- in which Rj and R2 have the meaning given for formula (I), optionally with intermediate protection of the 11-hydroxy group, chlorine added to the 1,2-double bond and hydrogen chloride acid obtained from the 1,2-dichloro compound obtained

45 re abspaltet. 45 splits off.

Wenn erwünscht, kann in den Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen R! und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt, oder in Verbindungen der Formel so (I), in denen mindestens eine der Gruppen Rj und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert werden, und/oder können, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorga-55 nischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt werden. If desired, in the compounds of formula (I) in which at least one of the groups R! and R2 is esterified, at least one esterified hydroxyl group is converted into a free hydroxyl group, or in compounds of the formula (I) in which at least one of the groups Rj and R2 represents a free hydroxyl group, optionally with intermediate protection of the 11-hydroxyl group, at least one free hydroxy group are esterified, and / or, if desired, hemiester of dicarboxylic acids or of polybasic inorganic acids can be converted to their metal salts or salts of organic bases.

Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung des Ausgangssteroids geschieht in an sich bekannter Weise. Zu diesem Zwecke verwendet man vorzugsweise elementares Chlor 60 und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofu-ran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlò-rid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. 65 Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel The addition of chlorine to the 1,2-double bond of the starting steroid takes place in a manner known per se. For this purpose, elemental chlorine 60 is preferably used and the chlorination is carried out in an inert organic solvent, e.g. an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylenchlò-rid, or a carboxylic acid, especially a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid or propionic acid. 65 Instead of the carboxylic acids, their derivatives, such as acid amides, e.g. Dimethylformamide, or nitriles such as lower alkyl nitriles e.g. Acetonitrile. Mixtures of these different solvents can also be used advantageously

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verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, genannten 1 lß-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalime- use, in particular mixtures of an ether, such as dioxane, called 1β-hydroxy protecting group

mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. tali- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumace- with one of the lower aliphatic carboxylic acids mentioned. Tali or alkaline earth metal salts, e.g. Potassium or sodium ace

Man kann mit einem starken Überschuss über die theoretische tat oder -bicarbonat, in wässrig-alkoholischer Lösung, sowie die One can with a strong excess over the theoretical tat or bicarbonate, in aqueous-alcoholic solution, as well as the

Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca. entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrohalogenierung wird die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung s vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° Work amount of chlorine, but preferably about corresponding hydroxides are used. The dehydrohalogenation becomes the stoichiometric amount. The chlorination s is advantageous, preferably in the temperature interval between approximately 20 °

bei tiefer Temperatur, etwa zwischen —50° und +30°, z.B. zwi- und 100° und während einer Dauer von einer halben Stunde bis sehen —20° und +10°, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reak- zu ca. 30 Stunden vorgenommen, je nachdem, ob bei höherer tionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuss verwendet. at low temperature, e.g. between -50 ° and + 30 °, e.g. between - and 100 ° and for a period of half an hour to see - 20 ° and + 10 °, and executed in the dark. The reac- tion takes about 30 hours, depending on whether work is usually carried out over a period of several hours or at a lower temperature. Preferably or days, e.g. up to 7 days. In a particularly preferred the dehydrohalogenating agent is used in excess.

Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in io Verfahrensgemäss können, wenn erwünscht, veresterte einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung in freie Hydroxy- Embodiment of the process will enable the starting steroid in accordance with the process, if desired, esterified one of the solvents mentioned, e.g. Dioxane, dissolved and with hydroxyl groups in the 17- and / or 21-position in free hydroxyl

einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer gruppen übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt Weise, z.B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, a solution of the chlorinating agent, e.g. of chlorine, to be transferred into a group. This takes place in known lower aliphatic carboxylic acid, e.g. Propionic acid, displaces e.g. preferably by alkaline saponification with the and this solution then e.g. at the temperature mentioned, hydroxides, carbonates or bicarbonates of the alkali metals,

mehrere Tage stehen gelassen. 15 insbesondere des Natriums oder Kaliums, z.B. in wässriger oder left for several days. 15 especially sodium or potassium, e.g. in watery or

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit wässrig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen von wässrig-methanolischer oder -äthanolischer Natriumbicar- The chlorination of the 1,2-double bond can also be carried out with an aqueous-alcoholic solution. The use of mixtures of two different chlorine-containing compounds of aqueous-methanolic or ethanolic sodium bicar is preferred.

ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere bonat-Lösung. run, one positive and the other bonat solution.

aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17,21- but provides negative chlorine. As reagents, the positive chlorine for the selective saponification of the 21-ester group in 17.21-

freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureami- 20 Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z.B. can release, for example, chlorinated acid ami esters can be released in a manner known per se, e.g.

de oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. alkoholischer, z.B. methanolischer, Lösung, vorzugsweise bei de or acid imides, such as chlorosuccinimide or chloroacetamide, by exposure to a strong acid, such as perchloric acid, are contemplated and as those that provide negative chlorine, e.g. alcoholic, e.g. methanolic, solution, preferably at

Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addi- Raumtemperatur, behandeln, und es entstehen auf diese Weise tion von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekenn- die 17 -Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von zeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden. 2s 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17,21- Hydrogen chloride and alkali metal chlorides. Treat for the addi room temperature, too, and chlorine is formed in this way with these reagents, the 17-monoesters known above. Another method of producing drawn solvents can be used. 2s 17 monoesters consists in that the cyclic 17,21-

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11-Hydr- Orthocarbonsäureester mit einer schwachen organischen Säure, If desired, the 11-hydr-orthocarboxylic acid ester can be mixed with a weak organic acid,

oxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann Vorzugs- z.B. mit Oxalsäure, behandelt. oxy group are protected. For this purpose, e.g. treated with oxalic acid.

weise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Tri- Wenn erwünscht kann man gemäss dem vorliegenden Ver-fluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit fahren freie Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung ver-Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter 30 estern. Die Veresterung erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder Weise, z.B. durch Behandlung des Steroidalkohols mit einem hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure, z.B. einer or-von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxiden, -Carbona- ganischen Säure, wie insbesondere einer Carbonsäure. Man ver-ten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wendet insbesondere die Chloride oder die Anhydride dieser wässrig-alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von AI- 35 Säuren, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie koholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse Pyridin oder Collidin. Will man in 17,21-Dihydroxyverbindun-der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patent- gen beide Gruppen oder auch in 21-Estern die 17a-Hydroxy-schrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich dann in Be- gruppe verestern, so aeyliert man mit den genannten reaktiven tracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17- und/ funktionellen Säurederivaten in Anwesenheit einer starken Säuoder 21-Stellung unversehrt zu lassen: sie finden dadurch statt, 40 re, insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-To-dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Iuolsulfonsäure, welche als Katalysator wirkt. Vorteilhaft wird Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis vor diesen Veresterungen die 11-Hydroxygruppe, z.B. durch etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- Uberführung ins Trifluoracetat, intermediär geschützt, weil un-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenen- ter den Bedingungen, unter denen die 17-Hydroxygruppe Verfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. 45 estert wird, leicht auch die 11-Hydroxygruppe aeyliert wird. Die Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch 11-Trifluoracetoxygruppe kann, wie oben beschrieben, selektiv durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt wer- zurück in die freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Orden , z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Ba- thoester können, wie bekannt, vorteilhaft durch Umsetzen sen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Ver- eines 17,21-Steoriddiols mit einem Orthoester des Types seifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der so R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Ver- rest und R' ' einen Alkyrest bedeuten, in Gegenwart einer starfahren in Betracht. ken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten orga-Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmit- nischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasser-telbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stoff, wie Benzol oder seinen Homologen, erhalten werden, stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der Verfahrens- 55 Man stellt in erster Linie Orthoester der Orthopropion- und gemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden, Abspaltung Orthoessigsäure her. serve as the esterification with trifluoroacetic acid. The tri-if desired can be obtained according to the present ver-fluoroacetate by reacting the starting materials with free hydroxy groups in the 17- and / or 21-position ver-trifluoroacetic acid chloride or anhydride in 30 esters known per se. The esterification is again carried out in a manner known per se. As is known, this ester group can easily be re-used, e.g. split off by treating the steroidal alcohol with a hydrolytic or solvololytic, e.g. by the action of a reactive derivative of the acid in question, e.g. an or-of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carboxylic acid, such as in particular a carboxylic acid. Ver-ten, bicarbonates or acetates, e.g. in alcoholic or uses in particular the chlorides or anhydrides of these aqueous-alcoholic, e.g. methanolic solution or of Al-35 acids, preferably in the presence of a tertiary base, such as alcohols alone. A special type of solvolysis is pyridine or collidine. If one wants in 17,21-dihydroxy compound of the 11-trifluoroacetate group, the two groups described in the German patent or also in 21-esters the 17a-hydroxy document 1 593 519, which then mainly esterifies in groups, is so aeylation with the reactive costumes mentioned comes when it comes to leaving ester groups in 17- and / functional acid derivatives intact in the presence of a strong acid or 21-position: they take place in this way, 40 re, especially an aromatic sulfonic acid, such as p-To-that the 11-ester in a lower alcohol with an ioluenesulfonic acid, which acts as a catalyst. Salt of an acid whose pKa value in the range from about 2.3 to before these esterifications the 11-hydroxy group, e.g. is protected by about 7.3, such as sodium or potassium azide or sodium conversion into trifluoroacetate, because it is unformed or potassium formate, this salt given the conditions under which the 17-hydroxy group decays even in catalytic Amounts can be used. 45 esters, the 11-hydroxy group is also easily aylated. Furthermore, the hydrolysis of the 11-trifluoroacetate group and also 11-trifluoroacetoxy group can, as described above, be achieved selectively by the action of other basic agents and converted back into the free hydroxyl group. Medals, e.g. As is known, amines, in particular heterocyclic batoesters, can advantageously be reacted, such as pyridine or collidine. Finally, there is also the association of a 17.21-steoride diol with an orthoester of the type soaping by the action of silica gel in accordance with the method described in R'-C (OR ") 3, where R 'is a hydrogen atom or an alkyl-German patent publication 2 144 405 described residue and R ″ mean an alkyl residue, in the presence of a starch acid, such as p-toluenesulfonic acid, in an inert organic compound. The elimination of the 11-hydroxy protecting group can be immittent solvents, for example an aromatic hydrocarbon - Can be obtained directly after the addition of chlorine to the 1,2-double bond, such as benzene or its homologues, or, if necessary, simultaneously with the process. - 55 Ortho esters of orthopropion and the like are primarily made after chlorination to be carried out, cleavage of orthoacetic acid.

von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann Die für die Ausführungen der oben genannten Verfahrens- of hydrogen chloride using a base. If necessary, The for the execution of the above-mentioned procedural

die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von methoden nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in the protective group, however, are known or can only be found after the separation of the necessary starting materials

Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden. an sich bekannter Weise hergestellt werden. Hydrogen chloride can be removed by a base. be produced in a known manner.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addi- so Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen tion von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Di- Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Chlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mit- Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmetel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre dizin verwendet werden, welche die neuen, oben beschriebenen organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Ami- pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin ss dung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeuti-und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie sehen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man or-N,N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen ganische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die The cleavage of hydrogen chloride from the 1,2-di compounds obtained by the chlorine to the 1,2-double bond obtained by the process according to the invention can advantageously be used with a basic co-preparation for the production of pharmaceutical chlorine compounds in the human or veterinary metal. Suitable basic agents are e.g. tertiary dicin are used which contain the new organic nitrogen bases described above, such as the lower aliphatic ami-pharmacologically active substances of the present application, such as triethylamine, or heterocyclic bases, such as pyridine, as active substances together with a pharmaceutical and their homologues, e.g. Collidine, or aromatic bases, as seen contain carrier material. Or-N, N-dialkylaniline is used as the carrier. However, one can also use inorganic bases, ganic or inorganic substances, which are suitable for enteral, e.g. use, in particular those which are also suitable for removing the oral, parenteral or topical administration above. For the

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Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. Formation of the same comes into consideration for substances which do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterol and other well-known drug carriers. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragées or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If appropriate, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting products for the production of other valuable compounds.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. The compounds of the present application can also be used as feed additives.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

10 g 9a-Chlor-6a-fluor-llß-17,21-trihydroxy-16a-me-thyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat werden in 800 ml Dioxan gelöst, auf 5° abgekühlt, mit 50 ml einer 7,7 %-igen Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 5 Tage bei 5° stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Chloroform wird mit 10% Kaliumjodid-Lösung, dann mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und anschliessend mit eiskalter In Natriumhydroxid-Lö-sung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei ca. 40° eingedampft. Das amorph anfallende 1,2-Dichlor-Additionsprodukt wird in 285 ml Pyridin gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, worauf man die organischen Phasen hintereinander 3 mal mit eiskalter In Salzsäure und 1 mal mit Wasser neutral wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Das Rohprodukt wird an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Die mit Methylenchlorid und Methylenchlorid-Aceton-(99:l)-Gemisch eluierten Fraktionen werden nach dem Eindampfen aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert und liefern reines, bei 135° schmelzendes 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l lß,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,9a-Dichlorparamethason-dipropionat). 10 g of 9a-chloro-6a-fluoro-11ß-17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17,21-dipropionate are dissolved in 800 ml of dioxane, cooled to 5 °, mixed with 50 ml of a 7.7% solution of chlorine in propionic acid and left for 5 days at 5 °. After dilution with chloroform, it is washed with 10% potassium iodide solution, then with 10% sodium thiosulfate solution and then with ice-cold in sodium hydroxide solution, dried and evaporated in vacuo at approx. 40 °. The amorphous 1,2-dichloro addition product is dissolved in 285 ml of pyridine and left to stand at room temperature for 15 hours. The reaction solution is diluted with ice water and extracted with chloroform, whereupon the organic phases are washed successively 3 times with ice-cold in hydrochloric acid and 1 time with water, dried and evaporated in vacuo. The crude product is chromatographed on 50 times the amount by weight of silica gel. The fractions eluted with methylene chloride and methylene chloride-acetone (99: 1) mixture are recrystallized after evaporation from methylene chloride / methanol and yield pure, at 135 ° melting 2.9a-dichloro-6a-fluoro-lß, 17.21 trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-dipropionate (2,9a-dichloroparamethasone dipropionate).

Beispiel 2 Example 2

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-acetat (2,9a-Di-chlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-dien-3,20-dion 21-acetat) werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Nutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Dann kristallisiert man aus Aceton-To-luol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung). 10 g 2,9a-dichloro-paramethasone-21-acetate (2,9a-di-chloro-6a-fluoro-16a-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregna-diene-3,20-dione 21-acetate ) are dissolved in 250 ml of methanol and cooled to 0 ° under nitrogen. For this purpose, a solution prepared from 5 g of potassium carbonate, 70 ml of water and 70 ml of methanol and freed from oxygen by passing nitrogen through is added dropwise within 15 minutes at 0 °. The mixture is then allowed to stir at 0 ° for a further 45 minutes. The solution is then mixed with 10 ml of 50% acetic acid until the reaction is slightly acidic, the methanol is evaporated off completely in vacuo, the suspension obtained is filtered off, and the filter cake is washed with water and then suctioned off sharply. The residue is dissolved in acetone, evaporated in vacuo and dried to constant weight. Then it is crystallized from acetone-toluene and the pure 2,9a-dichloro-paramethasone with a melting point of 240-250 ° is obtained (with decomposition).

Beispiel 3 Example 3

2 g 2,9a-Dichlor-paramethason werden unter Rühren in 10 ml Pyridin gelöst und mit einer durch Mischen bei 0° von 4 mlTrimethylessigsäurechlorid und 10 ml Pyridin erhaltenen Lösung versetzt und eine Stunde bei 20° stehen gelassen. Nach Zugabe von Eis wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, der 2 g of 2,9a-dichloro-paramethasone are dissolved in 10 ml of pyridine with stirring and mixed with a solution obtained by mixing at 0 ° of 4 ml of trimethyl acetic acid chloride and 10 ml of pyridine and left to stand for one hour at 20 °. After adding ice, the mixture is extracted with ethyl acetate

Extrakt mit 2N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das 5 so erhaltene 2,9a-Dichlor-paramethason 21-piyalat (trime-thylacetat) schmilzt bei 261-262° unter Zersetzung. Extract with 2N hydrochloric acid and then washed with water, dried and evaporated. The residue is filtered through 50 g of activity II aluminum oxide and the residue obtained from the filtrate is recrystallized from methanol-water. The 2,9a-dichloro-paramethasone 21-piyalate (trime-thylacetate) thus obtained melts at 261-262 ° with decomposition.

Beispiel 4 Example 4

11,92 g 2,9a-Dichlor-paramethason werden in 50 ml Te-îotrahydrofuran gelöst und bei 20° mit 12 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 500 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20° stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5 mal mit 15 Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a,21-or-thopropionat des 2,9a-Dichlor-paramethasons ab, das abge-20 nutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Smp. 223-237° (unter Zersetzung). 11.92 g of 2,9a-dichloro-paramethasone are dissolved in 50 ml of Te-îotrahydrofuran, and 12 ml of triethyl orthopropionate and 500 mg of p-toluenesulfonic acid are added at 20 ° and the mixture is left to stand at 20 ° for 1 hour. Then 4 ml of pyridine are added, the mixture is concentrated slightly in vacuo and the reaction product is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed 5 times with 15 water, dried and evaporated. The residue is then dissolved in about 150 ml of methylene chloride, freshly distilled isopropyl ether is added and the mixture is concentrated somewhat by heating. When cooling, the ethyl 17a, 21-or-thopropionate of 2,9a-dichloro-paramethasone separates, which is filtered off with suction, washed with isopropyl ether and dried. Mp 223-237 ° (with decomposition).

Beispiel 5 Example 5

1,5 g2,9a-Dichlor-paramethason-17-propionat, in 10 ml 25 Pyridin gelöst, werden bei 0° mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 0° stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals eine Stunde stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, mit 2N Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrock-30 net und eingedampft. 1.5 g of 2,9a-dichloro-paramethasone-17-propionate, dissolved in 10 ml of 25 pyridine, are mixed with 0 ml of propionic anhydride at 0 ° and left at 0 ° for 1 hour. After this time, ice is added and left to stand for another hour. Then it is taken up in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, water, potassium hydrogen carbonate and water, dried 30 net and evaporated.

Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol und erhält so das 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat, das wie folgt noch weiter gereinigt wird: man chromatographiert die erhaltene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als 35 Eluiermittel Methylenchlorid verwendet. Fraktionen 4—13 werden vereinigt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 135°. The residue is crystallized from methanol to give the 2,9a-dichloro-paramethasone-17,21-dipropionate, which is further purified as follows: the amount of the ester obtained is chromatographed on 50 g of silica gel, using methylene chloride as the 35 eluent used. Fractions 4-13 are pooled and recrystallized from acetone-methanol. The ester thus purified melts at 135 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 5 g 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-Äthyl-orthopropionat 40 werden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 50° erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, der Extrakt 2 mal mit 45100 ml 2N-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-Dichlor-paramethason-17-propionat vom 50 Smp. 239-248° (unter Zersetzung). The starting material can be obtained as follows: 5 g of 2,9a-dichloro-paramethasone-17,21-ethyl-orthopropionate 40 are dissolved in 220 ml of methanol and a solution of 1.4 g of oxalic acid (dihydrate) in 12 ml of water with stirring Heated to 50 °, a clear solution forming after 5 minutes. After one hour, water is added, the mixture is concentrated in vacuo, extracted with 500 ml of ethyl acetate, the extract is washed twice with 45100 ml of 2N potassium hydrogen carbonate and ice and three times with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in acetone, toluene is added and the mixture is heated so that the acetone is distilled off. When cooling, 2,9a-dichloro-paramethasone-17-propionate of 50 mp. 239-248 ° (with decomposition).

Beispiel 6 Example 6

Man versetzt eine auf 0° abgekühlte Lösung von 1 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl- llß,17a,21 -trihydroxy-pre-55 gna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäure-anhydrid und lässt sie 2 Stunden bei 0° stehen. Nach Zusatz von Eis lässt man das Gemisch 15 Minuten bei 20° stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2N-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch 60 eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrâtes wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert, wobei man das 21-Valerat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dions (2,9a-Dichlo-65 roparamethason-21-valerats) erhält, das bei 188-191° schmilzt. A solution of 1 g of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-16a-methyl-llß, 17a, 21-trihydroxy-pre-55 gna-l, 4-diene-3,20-dione is added to cooled to 0 ° 5 ml of pyridine with 2 ml of valeric acid anhydride and let it stand at 0 ° for 2 hours. After the addition of ice, the mixture is left to stand at 20 ° for 15 minutes, extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts are washed with 2N hydrochloric acid and water, dried and filtered through a column of 30 g of activity oxide aluminum oxide II and washed with ethyl acetate. The residue of the evaporated filtrate is recrystallized from acetone-isopropyl ether, giving the 21-valerate of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-16a-methyl-11ß-17a, 21-trihydroxy-pregna-l, 4-dien-3 , 20-dions (2,9a-dichlo-65 roparamethasone-21-valerate), which melts at 188-191 °.

Beispiel 7 Example 7

10 g des in Beispiel 1 erhaltenen 2,9a-Dichlorparametha- 10 g of the 2,9a-dichloroparametha-

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6 6

son-17a,21-dipropionats werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. son-17a, 21-dipropionate are dissolved in 250 ml of methanol and cooled to 0 ° under nitrogen.

Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 7 g Kaliumcarbonat, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch anderthalb Stunden bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 14 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion und mit viel Wasser, nimmt das ausgefallene Produkt in Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt bis zur neutralen Reaktion, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9cc-Dichlorparamethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung). For this purpose, a solution prepared from 7 g of potassium carbonate, 100 ml of water and 100 ml of methanol and freed from oxygen by passing nitrogen through is added dropwise within 15 minutes at 0 °. The mixture is then left to stir at 0 ° for an hour and a half. The solution is then mixed with 14 ml of 50% acetic acid until a slightly acidic reaction and with plenty of water, the precipitated product is taken up in methylene chloride, the organic extract is washed until neutral, dried and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from acetone-toluene and the pure 2.9cc dichloroparamethasone with a melting point of 240-250 ° is obtained (with decomposition).

Beispiel 8 Example 8

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat (2,9a-Di-chlor-6a-f luor-16a-methyl- llß,17a,21 -trihydroxy-pregna-dien-3,20-dion-21-valerat) werden in 250 ml Methanol gelöst 5 und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man io versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion und mit viel Wasser, nimmt das ausgefallene Produkt in Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt bis zur neutralen Reaktion, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton-To-15 luol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung). 10 g 2,9a-dichloro-paramethasone-21-valerate (2,9a-di-chloro-6a-f luor-16a-methyl-llß, 17a, 21 -trihydroxy-pregna-dien-3,20-dione-21 -valerate) are dissolved in 250 ml of methanol 5 and cooled to 0 ° under nitrogen. For this purpose, a solution prepared from 5 g of potassium carbonate, 70 ml of water and 70 ml of methanol and freed from oxygen by passing nitrogen through is added dropwise within 15 minutes at 0 °. The mixture is then allowed to stir at 0 ° for a further 45 minutes. The solution is then mixed with 10 ml of 50% acetic acid until the reaction is slightly acidic and with a lot of water, the precipitated product is taken up in methylene chloride, the organic extract is washed until the reaction is neutral, dried and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from acetone-to-15 luol and the pure 2,9a-dichloro-paramethasone with a melting point of 240-250 ° is obtained (with decomposition).

C C.

Claims

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2. The method according to claim 1, characterized in that

that the starting material is treated with elemental chlorine in an inert organic solvent.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 2,9a-dichloro-6a-fluorine-16a-methyl-11β, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione compounds of the formula co-ch2 -r

(II)

3. The method according to any one of claims 1 and 2, characterized in that a solution of the starting material in 50 dioxane is treated with a solution of chlorine in propionic acid and that the reaction is carried out at low temperature and in the dark.

4. The method according to claim 1, characterized in

that the starting material is treated with a mixture of two compounds, one of which releases negative and the other positive chlorine.

5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that hydrogen chloride is split off from the 1,2-dichlorosteroids obtained by the addition of chlorine by treatment with a 60 basic agent.

6. The method according to claim 5, characterized in

that tertiary organic nitrogen bases, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates are used as basic agents. 65

7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that obtained compounds of the formula

(I) in which at least one of the groups R 1 and R 2 is esterified converts at least one esterified hydroxyl group into a free hydroxyl group.

8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that esterified hydroxy groups in the compounds I obtained in the 17- and / or 21-position by alkaline saponification with an alkali metal carbonate or -hydrogen carbonate in aqueous or aqueous-alcoholic Solution converted into free hydroxy groups.

9. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that a 17.21-diester obtained is saponified for the purpose of selective hydrolysis of the 21-ester group to form a 17-monoester with a strong acid in alcoholic solution.

10. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that a cyclic 17,21-orthocarboxylic acid ester obtained is saponified with a weak acid for the purpose of selective hydrolysis of the 21-ester group to form a 17-monoester.

10th

(I)

wherein R [and R2 each represent a free or esterified hydroxyl group, where Rj and R2 together can also represent a cyclic 17,21-diester group derived from an orthocarboxylic acid or carbonic acid, characterized in that in a compound of the formula

CO-CH ^ Rj ^

30th

35

in which Rt and R2 have the meaning given for formula (I), optionally with intermediate protection of the 11-hydroxy group, chlorine added to the 1,2-double bond and cleaving chloroscisiotfic acid from the 1,2-dichloro compound obtained and, if desired, hemiester converted from dicarboxylic acids or from polybasic inorganic acids into their metal salts or salts of organic bases. 45

11. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that in the compounds of formula (I) obtained, in which at least one of the groups Rj and R2 represents a free hydroxy group, optionally with intermediate protection of the 11-hydroxy group, at least one free hydroxy group esterified by reaction with a reactive functional derivative of an acid.

12. The method according to claim 11, characterized in that the 11-hydroxy group is protected from the esterification by conversion into the trifluoroacetoxy group.

13. The method according to any one of claims 1-6 and 11-12, characterized in that compounds are obtained whose esterified hydroxyl groups are derived from lower aliphatic carboxylic acids having 1-7 C atoms.

14. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that 2,9a-dichloro-paramethasone-21-piva-lat or 2,9a-dichloro-paramethasone-17,21-dipropionate or 2,9a-dichloro paramethason-21-valerate.

15. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that 2,9a-dichloro-pramethasone-21-acetate or the ethyl 17a, 21-orthopropionate of 2,9a-dichloro-para-ramethasone or the 2, 9a-dichloro-paramethasone-17-mono-propionate is obtained.