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worin R und R 2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten oder R 1 mit R2 zusammen eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische 17, 21-Diestergruppe darstellen, und von deren Salzen. Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherweise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z. B. von unsubstituierten oder substituierten Carbonsäuren mit 1 bis 18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono-oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen bevorzugt, wie z.
B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyl- äthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren kommen z. B. die Caprin-oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Ölsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäuren sind z. B. die Cyclopropan-, die Cyclobutan-, die Cyclopentan- und Cyclohexan- -carbonsäure bzw. die Cyclopropyl-oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopentyloder Cyclohexyl-äthancarbonsäuren zu nennen.
Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z. B. Äpfelsäure, die Milchsäure, die Zitronensäure, die Glykol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, wie Methoxy-oder Äthoxyessig-oder-propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocyclisch- -niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z. B. von der Nikotinoder Isonikotinsäure.
Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäure oder monocyclische aromatische, wie z. B. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäuren. Schliesslich können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, oder von der Kohlensäure ableiten ; in solchen Fällen liegen cyclische 17, 21-0rthocarbonsäureester bzw. cyclische 17, 21-earbonate vor.
Zur Herstellung wasserlöslicher Verbindungen gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z. B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimethylamin, Diäthylamin, Äthylamin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, oder ihren Homologen, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zweck Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z. B.
Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinoessigsäure, oder irgend einer andern bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.
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Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2, 9a-Dichlor-6a-fluor- - 16 a-methyl-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion (2, 9 a-Dichlorparamethason), seine 17a-und 21-Monoester und die 17a, 21-Diester, insbesondere auch die cyclischen 17, 21-Diester. Diese Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammato- rische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt : so zeigen sie z. B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0, 0003 mg/Rohwattepressling und 0,03/Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung.
Eine Wirkung auf den Thymus zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0,03 mg/Rohwattepressling an und
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Ratte je eine ED2 so von 0, 001 mg/Wattepressling.
Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden sie dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
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in welcher R 1 und R 2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und in der gegebenenfalls die 11-Hydroxygruppe geschützt sein kann, Chlor an die 1, 2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen l, 2-Dichlor Verbindung Chlorwasserstoff säure abspaltet, und, wenn erwünscht, in Verbindungen der Formel (I) vorhandene Estergruppen R, und/oder R2 in freie Hydroxygruppen überführt, und/oder freie Hydroxygruppen R 1 und/oder R 2 verestert, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe in 11-Stellung abspaltet und/oder, wenn erwünscht,
Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.
Verfahrensgemäss wird an die 1, 2-Doppelbindung des Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise Chlor angelagert. Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. An Stelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.
B. Dimethyl-
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kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Überschuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch zirka die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30, z. B. zwischen-20 und +10 C, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Losung des Chlorierungsmittels, z.
B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z. B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.
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Die Chlorierung der 1, 2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloraoetamid, in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11-Hydroxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zweck kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, - carbonaten,-bicarbonaten oder-acetaten, z. B. in alkoholischer oder wässerig-alkoholischer, z. B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein.
Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der DE-PS Nr. 1593519 beschriebene, die vornehmlich dann in Betracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17-und/oder 21-Stellung unversehrt zu lassen ; sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkanol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoroacetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin.
Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1, 2-Doppel-
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2-Dichlorverbindungenaliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologen, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N, N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llss-Hydroxy- schutzgruppen verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-salze, z. B. Kalium-oder Natriumacetat oder-bicarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde.
Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20 und 1000e und während einer Dauer von einer halben Stunde bis zu zirka 30 h vorgenommen, je nachdem, ob bei höherer oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuss verwendet.
Verfahrensgemäss können, wenn erwünscht, veresterte Hydroxygruppen in 17-und/oder 21-Stellung in freie Hydroxygruppen übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, z. B. in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung von wässerig-methanolischer oder äthanolischer Natriumbicarbonat-Lösung. Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17, 21-Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in alkoholischer, z.
B. methanolischer Lösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandeln, und es entstehen auf diese Weise die 17-Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17, 21-Orthocarbonsäureester mit einer schwachen organischen Säure, z. B. mit Oxalsäure, behandelt.
Wenn erwünscht, kann man gemäss dem vorliegenden Verfahren freie Hydroxygruppen in 17und/oder 21-Stellung verestern. Die Veresterung erfolgt wieder in an sich bekannter Weise, z. B.
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eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umrkristallisiert. Das so erhaltene 2, 9ot-Di- chlorparamethason 21-pivalat (trimethylacetat) schmilzt bei 216 bis 2520 (unter Zersetzung).
Beispiel 4 : 11, 92 g 2, 9a-Dichlorparamethason werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 200 mit 12 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 500 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 h bei 200 stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in zirka 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a, 21-orthopropionat des 2, 9o. -Dichlorparamethasons ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird.
Schmelzpunkt 223 bis 237 (unter Zersetzung).
Beispiel 5 : 1, 5 g 2, 9a-Dichlorparamethason-17-propionat, in 10 ml Pyridin gelöst, werden bei 00 mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 h bei 00 stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals 1 h stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, mit 2n Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
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tene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet.
Fraktionen 4 bis 13 werden vereinigt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 1350.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 5 g 2, 9ct-Dichlorparamethason-17, 21-äthyl-orthopropionat werden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1, 4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 500 erwärmt, wobei sich nach 5 min eine klare Lösung bildet. Nach 1 h wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, der Extrakt zweimal mit 100 ml 2n-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2, 9a-Dichlorparamethason-17-propionat vom Schmelzpunkt 239 bis 248 (unter Zersetzung).
Beispiel 6 : Man versetzt eine auf 0'abgekühlte Lösung von 1 g 2, 9a-Dichlor-6a -fluor- -16ot-methyl-llS, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäureanhydrid und lässt sie 2 h bei 0'stehen. Nach Zusatz von Eis lässt man das Gemisch 15 min bei 200 stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2n-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrates wird aus Ace-
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das bei 188 bis 1910 schmilzt.
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wherein R and R 2 each represent a free or esterified hydroxyl group or R 1 together with R2 represent a cyclic 17, 21-diester group derived from an orthocarboxylic acid or carbonic acid, and their salts. The esterified hydroxyl groups mentioned are derived from acids which are customarily used as esterification components in hydroxysteroids to be used therapeutically, e.g. B. of unsubstituted or substituted carboxylic acids having 1 to 18 carbon atoms, of sulfonic acids or of inorganic acids. Among the carboxylic acids from the aliphatic series, the lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1 to 7 carbon atoms are particularly preferred, such as, for example,
B. acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, caproic acids, especially trimethyl acetic acid, n-caproic acid, dimethyl ethyl acetate, malonic acid, succinic acid, glutaric acid. Of the higher aliphatic carboxylic acids, e.g. B. capric or undecylenic acid, palmitic acid, oleic acid or stearic acid. Of the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic monocarboxylic acids, e.g. B. the cyclopropane, the cyclobutane, the cyclopentane and cyclohexane carboxylic acid or the cyclopropyl or cyclobutyl methane carboxylic acid or one of the cyclopentyl or cyclohexyl ether carboxylic acids.
Among the substituted carboxylic acids, especially the hydroxylated ones, such as. As malic acid, lactic acid, citric acid, glycolic or diglycolic acid, or alkoxycarboxylic acids, especially lower alkoxycarboxylic acids, such as methoxy or ethoxyacetic or propionic acid. Among the aromatic carboxylic acids, which are particularly suitable as esterification components, are the monocyclic, such as benzoic acid and its derivatives or phthalic acid, and among the araliphatic, the monocyclic - lower aliphatic, such as phenylacetic acid or phenylpropionic acid. The esterified hydroxy groups can also be derived from heterocyclic acids, such as. B. from nicotine or isonicotinic acid.
Among the sulfonic acids are especially the lower aliphatic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or monocyclic aromatic, such as. B. the benzene or toluenesulfonic acids, especially the p-toluenesulfonic acids. Finally, the esterified groups can be derived from inorganic acids. Among these, sulfuric acid and ortho-, meta- or pyro-phosphoric acid should be mentioned in particular. In the case of polybasic acids, the esters are mostly in the form of the monoesters.
However, the ester groups can also be derived from orthocarboxylic acids, in particular lower aliphatic orthocarboxylic acids having 1 to 7 carbon atoms, such as orthoformic acid, orthoacetic acid or orthopropionic acid, or from carbonic acid; in such cases cyclic 17, 21-0rthocarboxylic acid esters or cyclic 17, 21-earbonates are present.
For the preparation of water-soluble compounds according to formula (I), hemi-esters of polybasic acids, such as dicarboxylic acids, for. B. succinic or phthalic acid, or from sulfuric acids or from phosphoric acids and these then in metal salts, especially in the alkali metal salts or in the salts of organic bases, such as simple aliphatic amines, such as trimethylamine, diethylamine, ethylamine, propyl or isopropylamine , or of cyclic bases, such as piperidine, morpholine or pyrrolidine, or their homologues. But one can also produce esters for the same purpose, which are derived from an amino group-containing carboxylic acid, for. B.
Diethylamino, piperidino or morpholinoacetic acid, or any other known amino acid, and quaternize the amino group in these esters to form the water-soluble quaternary ammonium salts.
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The new connecting group according to formula (I) comprises the free 2, 9a-dichloro-6a-fluoro-16 a-methyl-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-diene-3, 20-dione (2, 9 a-dichloroparamethasone), its 17a and 21 monoesters and the 17a, 21 diesters, in particular also the cyclic 17, 21 diesters. These compounds have valuable properties. In particular, they have a high anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, eg. B. shows on the rat in the foreign body granuloma test: B. with local application in the dose range between 0, 0003 mg / raw cotton wool and 0.03 / raw cotton wool a pronounced anti-inflammatory effect.
An effect on the thymus can only be seen with this type of administration from 0.03 mg / raw cotton wool compact and
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Rat one ED2 each of 0.001 mg / cotton pellet.
The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents, especially in dermatology. But they are also valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.
The compounds of formula (I) above can be prepared in a manner known per se. According to the process of the invention, they are prepared in that in a compound of formula
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in which R 1 and R 2 have the meaning given for formula (I) and in which the 11-hydroxy group may optionally be protected, chlorine is added to the 1,2-double bond and hydrogen chloride is split off from the 1,2-dichloro compound obtained , and, if desired, ester groups R, and / or R2 present in compounds of the formula (I) are converted into free hydroxyl groups, and / or free hydroxyl groups R 1 and / or R 2 are esterified, any protective group present in the 11-position is split off and / or, if desired,
Hemiester of dicarboxylic acids or of polybasic inorganic acids converted into their metal salts or salts of organic bases.
According to the process, chlorine is added to the 1, 2 double bond of the starting steroid in a manner known per se. For this purpose, elemental chlorine is preferably used and the chlorination is carried out in an inert organic solvent, e.g. B. an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a halogenated hydrocarbon, e.g. As methylene chloride, or a carboxylic acid, especially a lower aliphatic carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid. Instead of the carboxylic acids, their derivatives, such as acid amides, e.g.
B. dimethyl
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it is also possible to use mixtures of these various solvents, in particular mixtures of an ether, such as dioxane, with one of the lower aliphatic carboxylic acids mentioned. It is possible to work with a large excess over the theoretical amount of chlorine, but it is preferable to use about the stoichiometric amount. The chlorination at low temperature, for example between -50 and +30, is advantageous. B. between-20 and +10 C, and carried out in the dark. The response time is usually several hours or days, e.g. B. up to 7 days. In a particularly preferred embodiment of the method, the starting steroid is in one of the solvents mentioned, for. B. dioxane, dissolved and with a solution of the chlorinating agent, for.
B. of chlorine, in a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. B. propionic acid, and this solution then z. B. left at the temperature mentioned for several days.
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The chlorination of the 1, 2 double bond can also be carried out with mixtures of two different chlorine-containing compounds, one of which provides positive and the other but negative chlorine. As reagents that can release positive chlorine, for example chlorinated acid amides or acid imides, such as chlorosuccinimide or chloroaetamide, come into consideration and as those that provide negative chlorine, e.g. B. hydrogen chloride and alkali metal chlorides. The solvents identified above can also be used for the addition of chlorine with these reagents.
If desired, the 11-hydroxy group can be protected from chlorination. The esterification with trifluoroacetic acid can preferably be used for this purpose. The trifluoroacetates are obtained by reacting the starting materials with trifluoroacetic acid chloride or anhydride in a manner known per se. As is known, this ester group can easily be split off again hydrolytically or solvolytically, e.g. B. by the action of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates, e.g. B. in alcoholic or aqueous-alcoholic, e.g. B. methanolic solution or alcohols alone.
A special embodiment of the solvolysis of the 11-trifluoroacetate group is that described in DE-PS No. 1593519, which is primarily considered when it comes to leaving ester groups in the 17- and / or 21-position intact; it takes place by reacting the 11-ester in a lower alkanol with a salt of an acid whose pKa value is in the range from about 2.3 to about 7.3, such as sodium or potassium azide or sodium or potassium formate, treated, this salt may optionally only be used in catalytic amounts. Furthermore, the hydrolysis of the 11-trifluoroacetate group can also be achieved by the action of other basic agents, e.g. B. of amines, in particular heterocyclic bases, such as pyridine or collidine.
Finally, saponification by the action of silica gel according to the process described in DE-OS 2144405 also comes into consideration.
The elimination of the 11-hydroxy protective group can take place immediately after the addition of chlorine to the 1, 2 double bond, or, if appropriate, at the same time as the removal of hydrogen chloride by means of a base which is to be carried out after the chlorination. If necessary, the protective group can only be removed after a release of hydrogen chloride by a base.
The elimination of hydrogen chloride from the addition of chlorine to the 1, 2 double
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2-dichloro compound aliphatic amines, such as triethylamine, or heterocyclic bases, such as pyridine and their homologues, e.g. B. collidine, or aromatic bases such as N, N-dialkylaniline. However, it is also possible to use inorganic bases, such as, in particular, the alkali metal or alkaline earth metal salts also used to remove the abovementioned IIss hydroxyl protective groups, for. B. potassium or sodium acetate or bicarbonate, in aqueous alcoholic solution, and the corresponding hydroxides.
The dehydrohalogenation is preferably carried out in the temperature interval between approximately 20 and 1000e and for a period of half an hour to approximately 30 hours, depending on whether the process is carried out at a higher or lower temperature. The dehydrohalogenating agent is preferably used in excess.
If desired, esterified hydroxyl groups in the 17 and / or 21 position can be converted into free hydroxyl groups according to the process. This is done in a manner known per se, e.g. B. preferably by alkaline saponification with the hydroxides, carbonates or bicarbonates of the alkali metals, in particular sodium or potassium, for. B. in aqueous or aqueous-alcoholic solution. The use of aqueous methanolic or ethanolic sodium bicarbonate solution is preferred. For selective saponification of the 21-ester group in 17, 21-esters, the same can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by the action of a strong acid, such as perchloric acid, in alcoholic, e.g.
B. methanolic solution, preferably at room temperature, and the 17-monoesters are formed in this way. Another method for the preparation of 17-monoesters is that the cyclic 17, 21-orthocarboxylic acid esters with a weak organic acid, e.g. B. treated with oxalic acid.
If desired, free hydroxyl groups can be esterified in the 17 and / or 21 position according to the present process. The esterification takes place again in a manner known per se, e.g. B.
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evaporated. The residue is filtered through 50 g of activity II aluminum oxide and the residue obtained from the filtrate is recrystallized from methanol-water. The 2,9-dichloroparamethasone 21-pivalate (trimethyl acetate) thus obtained melts at 216 to 2520 (with decomposition).
Example 4: 11.92 g of 2,9a-dichloroparamethasone are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 200 ml of triethyl orthopropionate and 500 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at 200 for 1 hour. Then 4 ml of pyridine are added, the mixture is concentrated slightly in vacuo and the reaction product is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed five times with water, dried and evaporated. The residue is then dissolved in approximately 150 ml of methylene chloride, freshly distilled isopropyl ether is added and the mixture is concentrated somewhat by heating. Upon cooling, the ethyl 17a, 21-orthopropionate of 2, 9o separates. -Dichloroparamethasons, which is filtered off, washed with isopropyl ether and dried.
Melting point 223 to 237 (with decomposition).
Example 5: 1.5 g of 2, 9a-dichloroparamethasone-17-propionate, dissolved in 10 ml of pyridine, are mixed with 5 ml of propionic anhydride at 00 and left at 00 for 1 h. After this time, ice is added and left to stand for another 1 hour. Then it is taken up in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, water, potassium hydrogen carbonate and water, dried and evaporated.
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tene amount of the ester on 50 g of silica gel, using methylene chloride as the eluent.
Fractions 4 to 13 are combined and recrystallized from acetone-methanol. The ester purified in this way melts at 1350.
The starting material can be obtained as follows: 5 g of 2, 9ct-dichloroparamethasone-17, 21-ethyl-orthopropionate are heated to 500 in 220 ml of methanol and a solution of 1.4 g of oxalic acid (dihydrate) in 12 ml of water, with stirring, a clear solution being formed after 5 minutes. After 1 h, water is added, the mixture is concentrated in vacuo, extracted with 500 ml of ethyl acetate, the extract is washed twice with 100 ml of 2N potassium hydrogen carbonate and ice and three times with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in acetone, toluene is added, and the mixture is heated so that the acetone is distilled off. Cooling gives 2,9-dichloroparamethasone 17-propionate with a melting point of 239 to 248 (with decomposition).
Example 6: A solution of 1 g of 2, 9a-dichloro-6a -fluoro--16ot-methyl-IIS, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1, 4-diene-3, 20-dione, cooled to 0 ', is added in 5 ml of pyridine with 2 ml of valeric anhydride and leave it at 0 'for 2 h. After adding ice, the mixture is left to stand at 200 for 15 minutes, extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts are washed with 2N hydrochloric acid and water, dried and filtered through a column of 30 g of activity oxide aluminum oxide and washed with ethyl acetate to. The residue of the evaporated filtrate is extracted from
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that melts at 188 to 1910.
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