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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17- - carbonsäuren der Formel
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Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden sie dadurch hergestellt,
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in 11-Stellung vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
Die verfahrensgemässe Überführung einer freien Hydroxygruppe in 17a-Stellung in eine veresterte Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher, wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuss der Säure selbst verwendet.
Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20 bis 100 C ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z. B. bei O C, verestern.
Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe, z. B. nach den
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B.oder-Acetaten, z. B. in alkoholischer oder wässerig-alkoholischer, z. B. methanolischer, Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der llss-Trifluoracetat- gruppe ist die in der DE-PS Nr. 1593519 beschriebene : sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.
Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formel (I), worin R'eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" die oben angegebene Bedeutung hat, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-1, 4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die Veresterung der erhaltenen 17-Carbonsäuren kann in an sich bekannter Weise ausgeführt
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sulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z. B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen-5 und +30 C, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N, N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C, in an sich bekannter Weise umsetzen.
Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methylbromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich
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Man kann die Carbonsäureester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroid-carbonsäure der Formel (I) herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus andern Estern durch Umesterung. Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbon-
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metallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.
B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Verfahrensprodukte können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, besonders topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ester von Carbonsäuren der Formel (I) können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1, 33 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor- - 11 ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester in 40 ml Propionsäure und 5, 35 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 133 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 7 h bei 350 gerührt und auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative Dünnschichtchromatographie
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sation aus Methylenchlorid/Methanol/Äther bei 255 bis 2560 schmilzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6ci, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo- - androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5, 0 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4- - dien-3, 20-dion in 200 ml Dioxan wird mit 12, 5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiert.
Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum die freie 2-Chlor-6 cf, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien- - 17-carbonsäure, die, in 20 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor- - 6 a, 9 a-difluor-11 ss, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester, der, aus Chloroform/Methanol/Äther umkristallisiert, bei 275 bis 2770 schmilzt.
Beispiel 2 : In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2, 9a-Dichlor-6a-
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The invention relates to a process for the preparation of new esters of androstadiene-17- carboxylic acids of the formula
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The new steroid-17-carboxylic acid esters of the invention can be prepared in a manner known per se. According to the method of the present invention, they are manufactured by
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splits off existing protective group in 11 position.
The procedural conversion of a free hydroxyl group in the 17a position into an esterified hydroxyl group is carried out in a manner known per se by reaction with the acid in question or a functional derivative, such as a halide or the anhydride, advantageously in the presence of an acidic catalyst, such as, for. B. p-toluenesulfonic acid, perchloric acid, or an acidic ion exchanger, such as Amberlite IR120, or sulfosalicylic acid and, particularly advantageously, in the presence of trifluoroacetic anhydride. The reaction is advantageously carried out in a hydrocarbon, such as benzene or toluene, or a chlorinated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or an excess of the acid itself is used as the solvent.
The reactions are advantageously carried out in the temperature range from 20 to 100.degree. When using acid halides you can also in the presence of a base such as pyridine, and at low temperature, e.g. B. at O C, esterify.
If desired, one can in the esterification of a 17a-hydroxy group, e.g. B. after the
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B.or acetates, e.g. B. in alcoholic or aqueous-alcoholic, e.g. B. methanolic, solution or alcohols alone. A special embodiment of the solvolysis of the llss trifluoroacetate group is that described in DE-PS No. 1593519: it takes place in that the 11-ester is dissolved in a lower alcohol with a salt of an acid, the pK value of which is in the range from about 2, 3 to about 7, 3, such as sodium or potassium azide or sodium or potassium formate, treated, this salt can optionally also be used only in catalytic amounts.
Furthermore, the hydrolysis of the 11-trifluoroacetate group can also be achieved by the action of other basic agents, e.g. B. of amines, in particular heterocyclic bases, such as pyridine or collidine. Finally, saponification by the action of silica gel according to the process described in DE-OS 2144405 also comes into consideration.
The starting materials required to carry out the above processes are new and can be prepared in a manner known per se.
Steroid-17-carboxylic acids of the formula (I), in which R 'denotes a free hydroxyl group, and in which R "has the meaning given above, can, for example, by side chain degradation using periodic acid from corresponding 21-hydroxy-pregna-1,4 -dien-20-ones can be obtained in a manner known per se.
The esterification of the 17-carboxylic acids obtained can be carried out in a manner known per se
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sulfate, such as dimethyl sulfate, in the presence of a base, such as pyridine or sodium hydroxide solution, or reacting directly with the alcohol with the addition of a dehydrating agent, such as sulfuric acid or hydrogen chloride or zinc chloride. To represent the simple alkyl esters, in particular the methyl ester, the acids can be reacted with the diazoalkane in question, e.g. B. with diazomethane, preferably in an ether and at temperatures between -5 and +30 C, or with the O-alkyl-N, N'-dicyclohexyl-iso-thiourea in question, preferably in an aprotic agent and at temperatures between 25 and 100 C, implement in a conventional manner.
If one starts from metal salts of the acids mentioned, in particular alkali metal salts, the esters are, according to the process, reacted with the halogenated hydrocarbon suitable for introducing the desired hydrocarbon radical, such as an alkyl halide, such as, for. B. methyl bromide, ethyl chloride or benzyl chloride or a dialkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, in itself
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The carboxylic acid esters can also be prepared from suitable functional derivatives of 17-steroid carboxylic acid of the formula (I), e.g. B. from the halides, by reacting with the alcohol in question or from other esters by transesterification. For the preparation of the salts of steroid 17-carbon
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metal hydroxide, or treated with a carbonate or bicarbonate and the salt in a conventional manner, for.
B. by precipitation with a suitable solvent or by crystallization when concentrating the salt solution obtained, or by lyophilization.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage and carries out the missing steps or terminates the process at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions.
The process products can be used for the production of pharmaceutical preparations, particularly topical pharmaceutical preparations. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.
The new esters of carboxylic acids of the formula (I) prepared according to the invention can also be used as feed additives.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: To a solution of 1.33 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro- - 11 ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17- stirred at room temperature carboxylic acid methyl ester in 40 ml of propionic acid and 5.35 ml of trifluoroacetic anhydride, 133 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added. The reaction solution is stirred at 350 for 7 h and poured onto 500 ml of ice water. The precipitated substance is taken up in chloroform and washed neutral with water. The organic solution dried with sodium sulfate provides a crystalline crude product after evaporation in a water jet vacuum, from which by preparative thin layer chromatography
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sation from methylene chloride / methanol / ether melts at 255 to 2560.
The 2-chloro-6ci, 9a-difluoro-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo- - androsta-1, 4-diene-17-carboxylic acid methyl ester used as starting material can be prepared as follows, among others:
A solution of 5.0 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro-llss, 17a-21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4- - dien-3, 20-dione in 200 ml of dioxane is mixed with 12 , 5 g of periodic acid in 100 ml of water and stirred for 1 h at room temperature. After the addition of 150 ml of water, the dioxane is evaporated off under a water jet vacuum, the precipitate is taken up in chloroform and washed with ice-cold dilute sodium hydroxide solution. The sodium hydroxide extract acidified with ice-cold dilute hydrochloric acid is extracted with chloroform.
After evaporation in a water jet vacuum, the dried organic phase gives the free 2-chloro-6 cf, 9a-difluoro-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-diene - 17-carboxylic acid, which, dissolved in 20 ml of methanol and 40 ml of methylene chloride, is esterified with an ethereal diazomethane solution. After evaporation of the solvent, 2-chloro-6 a, 9 a-difluoro-11 ss, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17-carboxylic acid methyl ester is obtained, which, recrystallized from chloroform / methanol / ether, melts at 275 to 2770.
Example 2: 2,9a-dichloro-6a is obtained in a manner analogous to that described in Example 1
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