CH626094A5

CH626094A5 - Process for the preparation of halopregnadienes

Info

Publication number: CH626094A5
Application number: CH799480A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Charles Dr Meystre
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1980-10-27
Publication date: 1981-10-30
Also published as: GB1563595A; IE44512L; ZA767381B; AU510864B2; AT353432B; FR2358152A1; ATA914176A; IL51085A0; BE849267A; HU176936B; NL7613711A; ES454119A1; FR2358152B1; DK142326C; IE44512B1; DK142326B; CA1078824A; SE7613919L; DK557576A; ES465551A1

Description

Die Erfindung betrifft 2,9a-DichIor-6a-fluor-16a-me-thyl-11 ß, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Ver-bindungen der Formel co-CH2-R;l c1n/\/;

(i).

worin R] und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Rj und R2 zusammen auch eine von einer Or-thocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische

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17,21-Diestergruppe darstellen kann, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherweise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z.B. von unsubstituierten oder substituierten organischen Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den organischen Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyl-äthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutar-säure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren kommen z.B. die Caprin- oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Ölsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloali-phatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäu-ren sind z.B. die Cyclopropan-, die Çyclobutan-, die Cyclopen-tan und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-äthancarbonsäuren zu nennen. Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z.B. Äpfelsäure, die Milchsäuren, die Zitronensäure, die Glycol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, wie Methoxy- oder Äthoxyessig- oder propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocyclisch-niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z.B. von der Nicotin- oder Isonicotinsäure. Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäu-re oder monocyclische aromatische, wie z.B. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure. Schliesslich können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbon-säuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1—7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, oder von der Kohlensäure ableiten; in solchen Fällen liegen cyclische 17,21-Orthocarbonsäureester bzw. cyclische 17,21-Carbonate vor.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z.B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimethylamin, Diäthylamin, Äthyl-amin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, oder ihren Homologen, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zwecke Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z.B. Diäthylamino-, Piperidi-no- oder Morpholinoessigsäure, oder irgend einer anderen bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.

Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16o-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(2,9a-Dichlor-parame-

thason), seine 17a- und 21-Monoester und die 17a,21-Di-ester, insbesondere auch die cyclischen 17,21-Diester. Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wir-5 kung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte im Fremd-körpergranulom-Test zeigen lässt: So zeigen sie z.B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0.0003 mg pro Rohwat-tepressling und 0,03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf en Thymus io zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0.03 mg pro Rohwattepressling an und Wirkungen auf Nebenniere und Körpergewicht treten erst bei Dosen von 0.3 mg pro Wattepressling an in Erscheinung. So zeigen z.B. sowohl das 2,9a-Dichlor-paramethason-21-pivalat wie das 2,9a-Dichlor-paramethason 15 17,21-dipropionat bei der genannten Applikationsart und im genannten Test an der Ratte je eine ED2o_5o von 0.001 mg pro Wattepressling. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel, insbesondere in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenpro-20 dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Analogieverfahren zur Herstellung der wie oben definierten Verbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der 25 Formel f

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in welcher Rj und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäu-

45 re abspaltet.

Wenn erwünscht, kann in den Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen R! und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt, oder in Verbindungen der Formel so (I), in denen mindestens eine der Gruppen Rj und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert werden, und/oder können, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorga-55 nischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt werden.

Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung des Ausgangssteroids geschieht in an sich bekannter Weise. Zu diesem Zwecke verwendet man vorzugsweise elementares Chlor 60 und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofu-ran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlò-rid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. 65 Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel

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verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, genannten 1 lß-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalime-

mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. tali- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumace-

Man kann mit einem starken Überschuss über die theoretische tat oder -bicarbonat, in wässrig-alkoholischer Lösung, sowie die

Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca. entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrohalogenierung wird die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung s vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20°

bei tiefer Temperatur, etwa zwischen —50° und +30°, z.B. zwi- und 100° und während einer Dauer von einer halben Stunde bis sehen —20° und +10°, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reak- zu ca. 30 Stunden vorgenommen, je nachdem, ob bei höherer tionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten das Dehydrohalogenierungsmittel im Überschuss verwendet.

Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in io Verfahrensgemäss können, wenn erwünscht, veresterte einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung in freie Hydroxy-

einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer gruppen übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt Weise, z.B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle,

mehrere Tage stehen gelassen. 15 insbesondere des Natriums oder Kaliums, z.B. in wässriger oder

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit wässrig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen von wässrig-methanolischer oder -äthanolischer Natriumbicar-

ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere bonat-Lösung.

aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17,21-

freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureami- 20 Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z.B.

de oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. alkoholischer, z.B. methanolischer, Lösung, vorzugsweise bei

Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addi- Raumtemperatur, behandeln, und es entstehen auf diese Weise tion von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekenn- die 17 -Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von zeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden. 2s 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17,21-

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11-Hydr- Orthocarbonsäureester mit einer schwachen organischen Säure,

oxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann Vorzugs- z.B. mit Oxalsäure, behandelt.

weise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Tri- Wenn erwünscht kann man gemäss dem vorliegenden Ver-fluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit fahren freie Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung ver-Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter 30 estern. Die Veresterung erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder Weise, z.B. durch Behandlung des Steroidalkohols mit einem hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure, z.B. einer or-von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxiden, -Carbona- ganischen Säure, wie insbesondere einer Carbonsäure. Man ver-ten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wendet insbesondere die Chloride oder die Anhydride dieser wässrig-alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von AI- 35 Säuren, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie koholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse Pyridin oder Collidin. Will man in 17,21-Dihydroxyverbindun-der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patent- gen beide Gruppen oder auch in 21-Estern die 17a-Hydroxy-schrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich dann in Be- gruppe verestern, so aeyliert man mit den genannten reaktiven tracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17- und/ funktionellen Säurederivaten in Anwesenheit einer starken Säuoder 21-Stellung unversehrt zu lassen: sie finden dadurch statt, 40 re, insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-To-dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Iuolsulfonsäure, welche als Katalysator wirkt. Vorteilhaft wird Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis vor diesen Veresterungen die 11-Hydroxygruppe, z.B. durch etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- Uberführung ins Trifluoracetat, intermediär geschützt, weil un-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenen- ter den Bedingungen, unter denen die 17-Hydroxygruppe Verfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. 45 estert wird, leicht auch die 11-Hydroxygruppe aeyliert wird. Die Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch 11-Trifluoracetoxygruppe kann, wie oben beschrieben, selektiv durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt wer- zurück in die freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Orden , z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Ba- thoester können, wie bekannt, vorteilhaft durch Umsetzen sen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Ver- eines 17,21-Steoriddiols mit einem Orthoester des Types seifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der so R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Ver- rest und R' ' einen Alkyrest bedeuten, in Gegenwart einer starfahren in Betracht. ken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten orga-Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmit- nischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasser-telbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stoff, wie Benzol oder seinen Homologen, erhalten werden, stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der Verfahrens- 55 Man stellt in erster Linie Orthoester der Orthopropion- und gemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden, Abspaltung Orthoessigsäure her.

von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann Die für die Ausführungen der oben genannten Verfahrens-

die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von methoden nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in

Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden. an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addi- so Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen tion von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Di- Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Chlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mit- Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmetel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre dizin verwendet werden, welche die neuen, oben beschriebenen organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Ami- pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin ss dung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeuti-und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie sehen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man or-N,N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen ganische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die

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Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

10 g 9a-Chlor-6a-fluor-llß-17,21-trihydroxy-16a-me-thyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat werden in 800 ml Dioxan gelöst, auf 5° abgekühlt, mit 50 ml einer 7,7 %-igen Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 5 Tage bei 5° stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Chloroform wird mit 10% Kaliumjodid-Lösung, dann mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und anschliessend mit eiskalter In Natriumhydroxid-Lö-sung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei ca. 40° eingedampft. Das amorph anfallende 1,2-Dichlor-Additionsprodukt wird in 285 ml Pyridin gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, worauf man die organischen Phasen hintereinander 3 mal mit eiskalter In Salzsäure und 1 mal mit Wasser neutral wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Das Rohprodukt wird an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Die mit Methylenchlorid und Methylenchlorid-Aceton-(99:l)-Gemisch eluierten Fraktionen werden nach dem Eindampfen aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert und liefern reines, bei 135° schmelzendes 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l lß,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,9a-Dichlorparamethason-dipropionat).

Beispiel 2

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-acetat (2,9a-Di-chlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-dien-3,20-dion 21-acetat) werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Nutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Dann kristallisiert man aus Aceton-To-luol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung).

Beispiel 3

2 g 2,9a-Dichlor-paramethason werden unter Rühren in 10 ml Pyridin gelöst und mit einer durch Mischen bei 0° von 4 mlTrimethylessigsäurechlorid und 10 ml Pyridin erhaltenen Lösung versetzt und eine Stunde bei 20° stehen gelassen. Nach Zugabe von Eis wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, der

Extrakt mit 2N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das 5 so erhaltene 2,9a-Dichlor-paramethason 21-piyalat (trime-thylacetat) schmilzt bei 261-262° unter Zersetzung.

Beispiel 4

11,92 g 2,9a-Dichlor-paramethason werden in 50 ml Te-îotrahydrofuran gelöst und bei 20° mit 12 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 500 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20° stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5 mal mit 15 Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a,21-or-thopropionat des 2,9a-Dichlor-paramethasons ab, das abge-20 nutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Smp. 223-237° (unter Zersetzung).

Beispiel 5

1,5 g2,9a-Dichlor-paramethason-17-propionat, in 10 ml 25 Pyridin gelöst, werden bei 0° mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 0° stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals eine Stunde stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, mit 2N Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrock-30 net und eingedampft.

Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol und erhält so das 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat, das wie folgt noch weiter gereinigt wird: man chromatographiert die erhaltene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als 35 Eluiermittel Methylenchlorid verwendet. Fraktionen 4—13 werden vereinigt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 135°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 5 g 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-Äthyl-orthopropionat 40 werden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 50° erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, der Extrakt 2 mal mit 45100 ml 2N-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-Dichlor-paramethason-17-propionat vom 50 Smp. 239-248° (unter Zersetzung).

Beispiel 6

Man versetzt eine auf 0° abgekühlte Lösung von 1 g 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl- llß,17a,21 -trihydroxy-pre-55 gna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäure-anhydrid und lässt sie 2 Stunden bei 0° stehen. Nach Zusatz von Eis lässt man das Gemisch 15 Minuten bei 20° stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2N-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch 60 eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrâtes wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert, wobei man das 21-Valerat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dions (2,9a-Dichlo-65 roparamethason-21-valerats) erhält, das bei 188-191° schmilzt.

Beispiel 7

10 g des in Beispiel 1 erhaltenen 2,9a-Dichlorparametha-

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son-17a,21-dipropionats werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt.

Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 7 g Kaliumcarbonat, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch anderthalb Stunden bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 14 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion und mit viel Wasser, nimmt das ausgefallene Produkt in Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt bis zur neutralen Reaktion, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9cc-Dichlorparamethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung).

Beispiel 8

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat (2,9a-Di-chlor-6a-f luor-16a-methyl- llß,17a,21 -trihydroxy-pregna-dien-3,20-dion-21-valerat) werden in 250 ml Methanol gelöst 5 und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man io versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion und mit viel Wasser, nimmt das ausgefallene Produkt in Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt bis zur neutralen Reaktion, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton-To-15 luol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung).

C

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor behandelt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstelllung von 2,9a-Dichlor-6a-fIuor-16a-methyl-11 ß, 17,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel co-ch2-r

(II)
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Ausgangsstoffes in 50 Dioxan mit einer Lösung von Chlor in Propionsäure behandelt und dass man die Reaktion bei tiefer Temperatur und im Dunkeln ausführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man den Ausgangsstoff mit einem Gemisch von zwei Ver- 55 bindungen behandelt, von denen die eine negatives und die an dere positives Chlor abgibt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den durch die Addition von Chlor erhaltenen 1,2-Dichlorsteroiden durch Behandlung mit einem 60 basischen Mittel Chlorwasserstoff abspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man tertiäre organische Stickstoffbasen, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyde, -Carbonate, -Bicarbonate oder -Acetate als basische Mittel verwendet. 65
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel

(I), in denen mindestens eine der Gruppen R, und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I veresterte Hydroxygruppen in 17- und/oder 21-Stellung durch alkalische Verseifung mit einem Alkalimetallcarbonat oder -hy-drogencarbonat in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung in freie Hydroxygruppen überführt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen 17,21-Diester zum Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer starken Säure in alkoholischer Lösung verseift.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen cyclischen 17,21-Or-thocarbonsäureester zum Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer schwachen Säure verseift.

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(I)

worin R[ und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Rj und R2 zusammen auch eine von einer Or- 20 thocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische 17,21-Diestergruppe darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

CO-CH^Rj^

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in welcher Rt und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasscisiotfsäure abspaltet und, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäu-ren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt. 45
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen Rj und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure verestert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Veresterung die 11-Hydroxygruppe durch Überführung in die Trifluoracetoxygruppe schützt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen erhält, deren veresterte Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen ableiten.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-paramethason-21-piva-lat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat erhält.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-pramethason-21-acetat oder das Ethyl-17a, 21-orthopropionat des 2,9a-Dichlor-pa-ramethasons oder das 2,9a-Dichlor-paramethason-17-mono-propionat erhält.