DK142326B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,9alfa-dichlor-6alfa-fluor-16alfa-methyl-11beta, 17alfa,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dionforbindelser eller salte af estere af polybasiske syrer. - Google Patents

Description

V paJ

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 ^2326

DANMARK ,6” '"’ C|3 c S? j 2?/SS

§(21) Ansøgning nr. 5575/76 (22) Indleveret den 10· d.6C · 1 97 6 (24) Løbedag 10· dec. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaaggelsesskriftet offentliggjort den 1 3 · Okt. 19 80 DIREKTORATET FOR ^ j PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (*>) Prioritet bageret fra den

12. dec. 1975» 16150/75, CH

(71) CIBA-CEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinders Georg Anner, Schaeubllnstrense 91, 4059 Easel, CH: Charles Meystre, Oberer Hebbergweg 101, 4153 Reinach, CH.

(74) Fuldmogtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,9alfa-dichlor-6alfa-fluor-16alfa-methyl-11beta,17alfa,21 -trlhydrcxy-pregna-1,4-dien-5a 20-dlon-forblndelser eller salte af estere af pclybasiske syrer.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,9a-dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llB,17a, 21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dionforbindelser med formlen CH, R2 ho . . Ί \Λ-:-co-ch„-r m

Cl ΓΊ.

VSj^S CH3

P

1 2 hvori R og R hver betyder en fri hydroxylgruppe eller en for-estret hydroxylgruppe, der er afledt af en aliphatisk mono- eller dicarboxylsyre med 1-7 C-atomer eller en svovl- eller phosphorsyre, 142326 2 1 2 eller hvori R og R sammen er en cyclisk 17,21-diestergruppe, der er afledt af en aliphatisk orthocarboxylsyre med 1-7 C-atomer eller kulsyre, eller salte af estere af polybasiske syrer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) i en forbindelse med formlen CH3 2 ho J ir \/\ -j-GO-CHg-R1 {TL)

Cl CH3

A*V

t

F

1 2 hvori R og R har den for formlen I angivne betydning, eventuelt under intermediær beskyttelse af 11-hydroxylgruppen, adderer chlor til 1,2-dobbeltbindingen og fra den opnåede 1,2-dichlor-forbindelse fraspalter hydrogenchlorid eller b) behandler en forbindelse med den almene formel CHo . -5 i

A| .-nQ-CH2-RX C1 GE^ I

(ni>

oA^V

i

F

1 2 hvori R og R har den for formlen I angivne betydning, med hypo-chlorsyrling eller et hypochlorsyrlingafgivende middel eller \ c) behandler en forbindelse med den almene formel CH3 r2 _-CO-CHo-R1 C1 A 2 (17)

F

3 1-42326 1 2 hvori R og R har den for formel I angivne betydning, med hydrogen- chlorid eller et hydrogenchloridafgivende middel og, om ønsket, i forbindelser med formlen I, hvori mindst én af grupperne R^ og 2 R er forestret, overfører mindst én forestret hydroxylgruppe til en fri hydroxylgruppe og/eller i forbindelser med formlen I, 1 2 hvori mindst én af grupperne R og R er en fri hydroxylgruppe, eventuelt under intermediær beskyttelse af 11-hydroxylgruppen, forestrer mindst én fri hydroxylgruppe og/eller, om ønsket, overfører hemiestere af di-carboxylsyrer eller af polybasiske uorganiske syrer til deres metalsalte eller salte af organiske baser.

Som eksempler på aliphatiske mono- eller dicarboxylsyrer med 1 til 7 C-atomer kan nævnes eddikesyre, propionsyre, smørsyrer, valerianesyrer, capronsyrer, især trimethyleddikesyre, n-capron-syre, dimethylethyleddikesyre, malonsyre, ravsyre og glutarsyre.

Blandt de substituerede carboxylsyrer skal særligt nævnes de hydroxylerede, såsom æblesyrer, mælkesyrer, citronsyre, glycol-eller diglycolsyre, eller alkoxycarboxylsyrer, især lavalkoxy-carboxylsyrer. Blandt svovl- og phosphorsyrerne skal især nævnes svovlsyre og ortho-, meta- eller pyro-phosphorsyre. Ved flerbasiske syrer foreligger estrene som regel i form af monoestere.

Estergrupperne kan dog også afledes af aliphatiske orthocarboxyl-syrer med 1 til 7 C-atomer, såsom orthomyresyre, orthoeddikesyre eller orthopropionsyre, eller af kulsyre. I sådanne tilfælde foreligger der cycliske 17,21-orthocarboxylsyreestere med nedenstående formel la eller cycliske 17,21-carbonater.

0< R· CH3 θ' N)

°Ia · I

\/\-—C—CH„ (la) H3C o

F

I formlen la betyder R' et hydrogenatom eller en lavaliphatisk carbonhydridgrupp^ fortrinsvis en lavalkylgruppe, og R" betyder 4 742326 en lavalkylgruppe.

Når der ønskes vandopløselige forbindelse^ kan der med fordel fremstilles hemiestere af flerbasiske syrer, såsom dicarboxylsyrer, f.eks. ravsyre, eller af svovlsyrer eller af phosphorsyrer, og disse overføres derefter til metalsalte, især til alkalimetalsaltene eller til saltene af organiske baser, såsom af simple ali-phatiske aminer, såsom trimethylamin, diethylamin, ethylamin, propyl- eller isopropylamin, eller af cycliske baser, såsom piperidin, morpholin eller pyrrolidin, eller deres homologe. Man kan dog også til samme formål fremstille estere, som afledes af en aminogruppeholdig carboxylsyre, f.eks. diethylamino-, piper-idino- eller morpholinoeddikesyre, eller en eller anden kendt aminosyre, og i disse estere kvaternisere aminogruppen, således at de vandopløselige, kvaternære ammoniumsalte dannes.

Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 128.897, nr. 129.835 og nr. 133.109 kendes pregnadiener med antiinflammatorisk virkning, som er snævert analoge med forbindelser med formlen I.

Det har vist sig, at de omhandlede forbindelser har en overraskende god antiinflammatorisk virkning i forhold til de kendte forbindelser. Dette belyses nærmere i det følgende.

Forbindelserne méd formlen I omfatter den frie 2,9a-dichlor-6a-fluor-16a-methyl-ll£,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (2,9a-dichlor-paramethason), dens 17a- og 21-monoestere og 17a,21-diestere, især også den cycliske 17,21-diester. Disse forbindelser besidder en høj antiinflammatorisk virkning, som det kan vises ved dyreforsøg, f.eks. hos rotter ved fremmedlegeme-granulomforsøg. Således viser de f.eks. ved lokal applikation i dosisområdet mellem 0,0003 mg pr. stykke presset råbomuld og 0,03 mg pr. stykke presset råbomuld en udpræget antiinflammatorisk virkning. En virkning på thymus viser sig ved denne applikationsmåde først fra 0,03 mg pr. stykke presset råbomuld, og virkninger på binyrer og legemsvægt viser sig først ved doser fra 0,3 mg pr. stykke presset bomuld. Således viser f.eks. såvel 2,9a—dichlor—paramethason-21—pivalet som 2,9a-dichlor-parameth-ason-17,21-dipropionat ved den nævnte applikationsmåde og i 5 1Λ2326 nævnte forsøg hos rotter hver en på 0,001 mg pr. stykke presset bomuld.

Afstanden mellem den antiinflammatoriske virkning og de uønskede bivirkninger på binyrer, thymus og legemsvægt er særdeles god og overstiger væsentligt afstanden ved de f.eks. fra dansk patentskrift nr. 129.835 og I33.IO9 kendte tilsvarende 9-fluor-corticoid-analoge, hvilket fremgår af følgende tabel.

Tabel

Forbindelse Imprægnativ granulomtest

Dichlorparamethason- 30$'s hæmning ved angivne mængde ^g) pr. pellet S ΘΓ1Θ behandlet ubehandlet Thymus Binyrer Legemsvægt 17oc-Monopropionat 3 300 300 > 300 > 300 17a,21-Dipropionat 3 > 300 > 300 > 300 > 300 21-Vale rat 1 300 30 300 300 21-Pivalat 0,3 > 300 > 300 > 300 > 300

Dichlorparamethason 30 100 30 300 100 2-Chlor-flumethason- serie 17oc-Monopropionat 10 300 10 300 300 17a,21-Dipropionat 100 100 30 300 100 21-Pivalat (kendt; 3 100 30 > 300 > 300 2-Chlor-flumethason 3 100 3 100 ’ 100 (kendt)

De angivne talværdier er de doser (i μg stof pr. stykke presset råbomuld), som bevirker en 30$'s hæmning af den inflammatoriske virkning, dvs. en 30$'s gendannelse af granulomet eller det pågældende organ. Af den første talsøjle fremgår stoffernes antiinflammatoriske styrke på det behandlede granulom, og i den anden talsøjle findes de stofdoser, der har en gendannelsesvirkning på såkaldt ubehandlet con-tralateralt granulom. I tredie, fjerde og femte talsøjle er anført de doser, ved hvilke stofferne har virkning på henholdsvis thymus, bi- 142326 6 nyrer (binyreinvolution) og totallegemsvægt. Som det ses, har de omhandlede estere af 2,9a-dichlorparamethason-rækken højere antiinflam-matorisk virkning end de tilsvarende estere af 2-chlorflumethason- rækken, og desuden er forskellen mellem hovedvirkning og uønskede bivirkninger væsentligt større ved de omhandlede estere end ved nævnte estere af 2-chlorfluomethason-rækken.

Yed den angivne test viste den omhandlede frie alkohol, 2,9<x-di-chlorparamethason, ringere virkning end den tilsvarende kendte forbindelse 2-chlor-fluomethason. Som det kan påvises ved den såkaldte rotteøre-test har den omhandlede frie alkohol imidlertid en særdeles god topisk antiinflammatorisk virkning, der viser sig i en dosis på kun 8 μg stof pr. ml, hvorimod den kendte 2-chlor-fluomethason først viser en tilsvarende virkning i en væsentligt højere dosis, nemlig 15 pg stof pr. ml. I betragtning af det begrænsede antal velegnede topiske antiinflammatoriske stoffer, der findes, er tilvejebringelsen af den omhandlede frie alkohol af yderste betydning, idet man herved bliver i stand til at imødegå f. eks. overfølsomheder og idiosynkrasier. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes som antiinflammatoriske midler, særligt i dermatologien.

Ifølge fremgangsmåde a) adderes chlor til 1,2-dobbeltbindingen i udgangssteroidet på i og for sig kendt måde. Til dette formål anvender man fortrinsvis frit chlor og gennemfører chloreringen i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en carboxylsyre, især en lavaliphatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre eller propionsyre, I stedet for carboxylsyrer kan også deres derivater anvendes, f.eks. syreamider, såsom dimethylformamid, eller nitriler, såsom lavalkylnitriler, f.eks. acetoni-tril. Med fordel kan man også anvende blandinger af disse forskellige opløsningsmidler, især blandinger af en ether, såsom dioxan, med en af de nævnte lavaliphatiske carboxylsyrer. Man kan arbejde med et stort overskud af chlor i forhold til den teoretiske mængde chlor. Fortrinsvis anvender man dog ca. den støkiometriske mængde. Med fordel udføres chloreringen i mørke og ved lavere temperatur, mellem ca. -50 og 30°C, f.eks. mellem-20 og 10°C. Reaktionstiden strækker sig normalt over flere timer eller dage, f.eks. indtiL 7 dage. I en særlig foretrukket udførelsssform for fremgangsmåden opløses udgangssteroidet i et af de nævnte opløsningsmidler, f.eks. dioxan, og der tilsæt 142326 tes en opløsning af chloreringsmidlet, f.eks. af chlor i en lavali-phatisk carboxylsyre, f.eks. propionsyre, og denne opløsning henstår derefter f.eks. ved den nævnte temperatur i flere dage.

Chloreringen af 1,2-dobbeltbindingen kan dog også udføres med blandinger af to forskellige chlorholdige forbindelser, hvoraf den ene leverer positivt og den anden negativt chlor. Som reagenser, der kan frigive positivt chlor, anvendes eksempelvis chlorerede syreamider eller syreimider, såsom chlorsuccinimid eller chloracetat-amid, og som sådanne, der leverer negativt chlor, f.eks. hydrogen-chlorid og alkalimetalchlorider. Også til addition af chlor med disse reagenser kan de ovenfor karakteriserede opløsningsmidler anvendes .

Om ønsket kan 11-hydroxylgruppen beskyttes inden chloreringen. Til dette formål anvendes fortrinsvis forestring med trifluoreddike-syre. Trifluoracetaterne får man ved omsætning af udgangsstofferne med trifluoreddikesyrechlorid eller -anhydrid på i og for sig kendt måde. Denne estergruppe kan som bekendt let atter fraspaltes hydro-lytisk eller solvolytisk, f.eks. ved indvirkning af alkalimetal-eller jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, hydrogencarbonater - · eller -acetater, f.eks. i alkoholisk eller vandig-alkoholisk, f.eks. : methanolisk, opløsning, eller af alkoholer alene. En velegnet udførelsesform for solvolysen af 11-trifluoracetatgruppen er den i det tyske patentskrift nr. 1.593.519 beskrevne, som især kommer i betragtning, når det drejer sig om ikke at beskadige estergruppen i 17- og/eller 21-stillingen. Det sker ved, at man behandler 11-est-eren i en lavalkohol med et salt af en syre, hvis pKa-værdi ligger i området fra ca. 2,3 til ca. 7,3, såsom natrium- eller kaliumazid eller natrium- eller kaliumformiat, idet dette salt eventuelt også kun kan anvendes i katalytiske mængder. Endvidere kan hydrolysen af 11-trifluoracetatgruppen også opnås ved indvirkning af andre basiske reagenser, f.eks. af aminer, især af heterocycliske baser, såsom pyridin eller collidin. Endelig kan hydrolysen ved indvirkning af kiselgel ifølge den i det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.144.405 beskrevne fremgangsmåde også anvendes.

Fraspaltningen af beskyttelsesgruppen for 11-hydroxygruppen kan ske ved hjælp af en base, enten umiddelbart efter additionen af chlor til 1,2-dobbeltbindingen eller eventuelt samtidig med hydrogenchlorid- 8 14232$ fraspaltningen, der foretages efter den omhandlede chlorering. Eventuelt sker fjernelsen af beskyttelsesgruppen med en base først efter fraspaltningen af hydrogenchlorid.

Fraspaltningen af hydrogenchlorid fra de ved addition af chlor til 1,2-dobbeltbindingen opnåede 1,2-dichlorforbindelser kan hensigtsmæssigt fremkaldes med et basisk middel. Som basiske midler egner sig f.eks. tertiære organiske nitrogenbaser, såsom lavaliphatiske aminer, såsom triethylamin, eller heterocycliske baser, såsom pyr-idin ocf dets homologe, f.eks. collidin, eller aromatiske baser, såsom Ν,Ν-dialkylanilin. Man kan dog også anvende uorganiske baser, såsom især de også til fjernelse af den ovennævnte Ιΐβ-hydroxy-beskytteisesgruppe anvendte alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. kalium- eller natriumacetat eller hydrogencarbonat, i vandig-alkoholisk opløsning, samt de tilsvarende hydroxider. Dehydrohalo-generingen foretages fortrinsvis i temperaturintervallet mellem ca. 20 og 100°C og i løbet af fra en halv time indtil ca. 30 timer, alt efter, om der arbejdes ved højere eller lavere temperatur. Fortrinsvis anvendes dehydrohalogeneringsmidlet i overskud.

Ved fremgangsmåde b) adderer man hypochlorsyrling til 9,11-dob-beltbindingen i forbindelserne med formlen III på i og for sig kendt måde, idet man f.eks. behandler med vandig hypochlorsyrling eller med hypochlorsyrlingafgivende midler, såsom N-chlorcarboxyl-syreamider eller -imider (sml. US-patentskrift nr. 3.057.886) under tilstedeværelse af vand og/eller et inert opløsningsmiddel, såsom en tertiær alkohol, f.eks. butanol, en ether, såsom diethylether, methylisopropylether eller dioxan eller en keton, såsom acetone, eventuelt vinder tilstedeværelse af en stærk syre. En fordelagtig udførelsesform af denne fremgangsmåde er omsætningen med t-butyl-hypochlorit i et inert, med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom et nitrocarbonhydrid, under tilstedeværelse af perchlor-syre (sml. tysk patentskrift nr. 2.011.559).

Ifølge fremgangsmåde c) lader man på i og for sig kendt måde hydrogenchlorid indvirke på 90,113-oxidgruppen i udgangsforbindelsen med formlen IV, idet man kan arbejde i vandigt medium eller i et inert organisk opløsningsmiddel.

142326

Ifølge fremgangsmåden kan, om ønsket, forestrede hydroxylgrupper i 17- og/eller 21-stilling overføres til frie hydroxylgrupper. Dette sker på i og for sig kendt måde, f.eks. fortrinsvis ved alkalisk hydrolyse med hydroxider, carbonater eller hydrogencarbonater af alkalimetaller, især af natrium eller kalium, f.eks. i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning. Foretrukket er anvendelsen af vandig-methanolisk eller -ethanolisk natriumhydrogencarbonatopløsning.

Til selektiv hydrolyse af 21-estergruppen i 17,21-estre kan man behandle disse på i og for sig kendt måde, f.eks. ved indvirkning af en stærk syre, såsom perschlorsyre, i alkoholisk, f.eks. meth-anolisk, opløsning, fortrinsvis ved stuetemperatur, hvorved der opstår 17-monoestre. En anden fremgangsmåde til fremstilling af 17-monoestre består i, at man behandler de cycliske 17,21-orthocarb-oxylsyreestre med en svag organisk syre, f.eks. med oxalsyre.

Om ønsket kan man ifølge den foreliggende fremgangsmåde forestre frie hydroxylgrupper i 17- og/eller 21-stilling. Forestringen sker atter på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling af steroidalkoholen med et reaktionsdygtigt derivat af den pågældende syre, f.eks. en aliphatisk mono- eller dicarboxylsyre med 1-7 C-atomer.

Man anvender især chloriderne eller anhydriderne af disse syrer, fortrinsvis under tilstedeværelse af en tertiær base, såsom pyr-idin eller collidin. Hvis man i 17,21-dihydroxylforbindelser vil forestre begge grupper eller i 21-estere vil forestre 17a-hydr-oxylgruppen, acylerer man med de nævnte reaktive funktionelle syrederivater under tilstedeværelse af en stærk syre, især en aromatisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre, der virker som katalysator. Med fordel beskyttes inden disse forestringer 11-hydr-oxylgruppen intermediært, f.eks. ved overførelse til trifluor-acetat, eftersom 11-hydroxylgruppen under de betingelser, hvorunder 17-hydroxylgruppen forestres, også let acyleres. 11-Tri-fluoracetoxygruppen kan, som beskrevet ovenfor, selektivt omdannes tilbage til den frie hydroxyIgruppe. Orthoestere kan, som bekendt, fordelagtigt fås ved omsætning af en 17,21-steroiddiol med en orthoester af typen R*-C(OR")^, hvor R' betyder et hydrogenatom eller en lavalkyIgruppe og R" en lavalkylgruppe, under tilstedeværelse af en stærk syre, såsom p-toluensulfonsyre i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller dets homologe. Man fremstiller i første række orthoestere af orthopropion- og orthoeddikesyre.

142326

De til udførelse af de ovennævnte fremgangsmåder nødvendige udgangsstoffer er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.

De omhandlede forbindelser kan med fordel anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder en af de omhandlede forbindelser med formlen I eller et salt af en sådan forbindelse med saltdannende egenskaber som virksomt stof, enten alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bærestof.

Doseringen af det virksomme stof afhænger af arten af det varmblodede dyr, alderen og den individuelle tilstand samt af applikationsmåde.

Forbindelserne med formlen I og saltene af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber anvendes fortrinsvis til behandling af betændelser, i første række som lokalt anvendelige antiin-flammatoriske glucocorticoider, sædvanligvis i form af farmaceutiske præparater, især i form af topisk anvendelige farmaceutiske præparater.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes som fodertilsætningsmidler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

3i).,57 g 2-chlor-6a-fluor-l6a-methyl-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4j9-trien-3j20-dion-21-acetat overhældes i en kolbe på 2000 ml med 700 ml t-butanol, og der tilsættes under nitrogen og omrøring 35 ml af en 10fo1 s perchlorsyreopløsning og til sidst 10 ml t-butylhypochlorit.

Efter 2 timers yderligere omrøring er steroidet fuldstændigtopløst; efter 5 timer udskilles der dog igen et krystallinsk materiale. Nu tilsættes der 360 ml vand, og der omrøres endnu nogen tid, hvorefter materialet suges fra. Det frasugede materiale vaskes først med 200 ml methanol-vand (1:1) og derefter grundigt med vand og tørres i vakuum. Een inddampede moderlud ekstraheres med ethylacetat, og 142326 11 ekstrakten vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Det tørre produkt opløses i acetone og behandles varmt med benkul. Man sætter dernæst toluen til den filtrerede opløsning, afdang?er acetonet i vakuum, suger de udskilte krystaller fra, vasker disse efter med toluen og tørrer dem i vakuumekssikkator. Produktet er 2,9a-dichlor-6a-fluor-l6a-methyl-llp,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-clien-3,20-dion-21-acetat (2,9a-dichlor-paramethason-21-acetat), som smelter ved 124°G. UV-absorptionsspektrum Λ 249 nm 12952).

Udgangsstoffet kan fås på følgende måde: 35 g 2-chlor-paramethason-21-acetat opløses i 70 ml pyridin og 210 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles til -15 til -20°C,og der tilsættes ved en temperatur på -10 til -15°C under omrøring i løbet af ca.

15 minutter dråbevis 22 ml af en af 3 g svovldioxid og 90,4 g mesyl-chlorid (methansulfonsyrechlorid) tilberedt opløsning. Man lader blandingen omrøre ved samme temperatur i endnu 20 minutter, derefter tildryppes der forsigtigt (især i begyndelsen) vand, idet temperaturen holdes på 0 til -5°C. Dernæst hældes blandingen i 1500 ml vand og omrøres i 3° minutter. Herefter suges materialet fra,og det vaskes med vand. Man opløser derefter det frasugede materiale i 700 ml kogende methanol og tilsætter ved kogepunktet 210 ml vand, hvorved der udskilles en krystalgrød. Efter afkøling til 0°C suges de udskilte krystaller fra, vaskes med methanol-vand (1:1) og tørres i ekssikka-tor. Produktet er 2-chlor-6a-fluor-l6a-methyl-17a,21-dihydroxy-pregna- l,4,9-trien-3,20-dion-21-acetat, som smelter ved 130-14¾0C.

Eksempel 2.

10 g 2,9a-dichlor-paramethason~21-acetat (2,9a-dichlor-6a-fluor-l6a-methyl-lip,17a,21-trihydroxy-pregnadien-3,20-dion-21-acetat) opløses i 250 ml methanol og afkøles under nitrogen til 0°C. Dertil dryppes der i løbet af 15 minutter ved 0°C en af 5 g kaliumcarbonat, 70 ml vand og 70 ral methanol tilberedt opløsning, som er befriet for oxygen ved gennemledning af nitrogen. Blandingen omrøres derefter i endnu 45 minutter ved 0°C. Man sætter derefter 10 ml 50$ fs eddikesyre til opløsningen indtil svagt sur reaktion, afdamper methanolet fuldstændigt i vakuum, suger den dannede suspension fra og vasker det frasugede materiale med vand og suger derefter helt tørt. Man opløser remanensen i acetone, inddamper i vakuum og tørrer til kon- 12 142326 stant vægt. Derefter krystalliserer man fra acetone-toluen og får således det rene 2,9a-dichlor-paramethason med smeltepunkt 240-250°C (under dekomposition).

Eksempel 3.

2 g 2,9a-dichlor-paramethason opløses under omrøring i 10 ml pyridin, og der tilsættes en ved blanding ved 0°C af 4 ml trimethyleddikesyre-chlorid og 10 ml pyridin opnået opløsning. Blandingen henstår i en time ved 20°C. Efter tilsætning af is ekstraheres blandingen med ethylacetat, ekstrakten vaskes med 2 N saltsyre og derefter med vand, tørres og inddampes. Remanensen filtreres gennem 50 g aluminiumoxid med aktiviteten H, og den af filtratet opnåede remanens omkrystalliseres fra methanol-vand. Det således opnåede 2,9oc-dichlor-para-methason 21-pivalat (trimethylacetat) smelter ved 26l-262°C (under dekomposition).

Eksempel 4.

11,92 g 2,9a“dichlor-paramethason opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes ved 20°C 12 ml orthopropionsyre-triethylester og 500 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen henstår i en time ved 20°C. Derefter tilsætter man 4 ml pyridin, inddamper let i vakuum og optager reaktionsproduktet i ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes 5 gange med vand, tørres og inddampes. Man opløser derefter remanensen i ca. 150 ml methylenchlorid, tilsætter frisk destilleret isopropyl-ether og inddamper noget ved opvarmning. Ved afkøling udskilles ethyl-17a,21-orthopropionatet af 2,9a-dichlor-paramethason, som suges fra, vaskes med isopropylether og tørres. Smp. 223-237°C (under dekomposition).

Eksempel 5.

Til 1,5 g 2,9a-dichlor-paramethason-17-propionat opløst i 10 ml pyridin sættes ved 0°C 5 ml propionsyreanhydrid, og blandingen henstår i en time ved 0°C. Herefter tilsættes der is, og blandingen henstår endnu en gang i en time. Blandingen optages derefter i ethylacetat og vaskes med 2 N saltsyre, vand, kaliumhydrogencarbonat og vand og tørres og inddampes.

13 142326

Man krystalliserer remanensen fra methanol og får således 2,9«-dichlor-paramethason-17,21-dipropionat, der renses yderligere som følger:

Man kromatograferer den opnåede mængde ester på 50 g kiselgel, idet man som elueringsmiddel anvender methylenchlorid. Fraktionerne· 4-13 samles og omkrystalliseres fra acetone-methanol. Den således rensede ester smelter ved 135°C.

Udgangsmaterialet kan fås som følger: 5 g 2,9oc-dichlor-paramethason-17,21-ethyl-orthopropionat opvarmes under omrøring til 50°C i 220 ml methanol og en opløsning af 1,4 g oxalsyre (dihydrat) i 12 ml vand, hvorved der efter 5 minutter dannes en klar opløsning. Efter en time tilsættes der vand, inddampes i vakuum og ekstraheres med 500 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes 2 gange med 100 ml 21 kaliumhydrogencarbonat og is og 3 gange med vand, vaskes, tørres og inddampes. Remanensen opløses i acetone; der tilsættes toluen, og blandingen opvarmes, således at acetonet destille-rer af. Ved afkøling får man 2,9a-dichlor-paramethason-17-propionat ‘ med smp. 239-24^°C (under dekomposition).

Eksempel 6.

Til en til 0°C afkølet opløsning af 1 g 2,9oc-dichlor-6a-fluor-l6a-methyl-lip,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 5 ml pyridin sætter man 2 ml valerianesyreanhydrid og lader blandingen henstå i 2 timer ved 0°C. Efter tilsætning af is lader man blandingen henstå i 15 minutter ved 20°C, ekstraherer med ethylacetat, vasker de samlede ethylacetatekstrakter med 2 N saltsyre og vand, tørrer dem og filtrerer dem gennem en søjle af 30 g aluminiumoxid med aktive-tet II og vasker efter med ethylacetat. Remanensen fra det inddam-pede filtrat omkrystalliseres fra acetone-isopropylether, hvorved man får 21-valeratet af 2,9a-dichlor-6a-fluor-16a-methyl-lip T17ct,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (2,9«-dichlor-paramethason-21-valerat), som smelter ved 188-191°C.

142326 14

Eksempel 7 10 g 9a-chlor-6a-f luor-llf3-17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat opløses i 800 ml dioxan, afkøles til 5°C, tilsættes 50 ml 7,7% opløsning af chlor i propionsyre og henstilles i 5 dage ved 5°C. Efter fortynding med chloroform vaskes med en 10%'s kaliumiodidopløsning, derpå med en 10%’s natriumthiosulfatopløsning og til sidst med en isafkølet IN natriumhydroxidopløsning, hvorefter der tørres og inddampes i vakuum ved ca. 40°C. Det dannede amorfe 1,2-dichlor-additionsprodukt opløses i 285 ml pyridin, og opløsningen henstilles 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes med isvand og ekstraheres med chloroform, hvorpå de organiske faser vaskes til neutral reaktion tre gange med isafkølet IN saltsyre og derpå en gang med vand, hvorefter de tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på en 50 gange så stor vægtmængde kiselgel. De med methylenchlorid og en blanding af methylenchlorid og acetone (99 ri) eluerede fraktioner inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og methanol, hvorved fås 2,9a-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,9a-dichlorparamethason-dipropionat med smp. 135°C.).

Eksempel 8 10 g af det ifølge eksempel 7 fremstillede 2,9a-dichlorpara-methason-17a,21-dipropionat opløses i 250 ml methanol og afkøles under nitrogen til 0°C. Til blandingen sættes dråbevis i løbet af 15 minutter ved 0°C en opløsning af 7 g kalium-carbonat, 100 ml vand og 100 ml methanol, som er befriet for oxygen ved gennemledning af nitrogen. Derefter omrøres blandingen i endnu halvanden time ved 0°C. Til opløsningen sættes derpå 14 ml 50%'s eddikesyre til svag sur reaktion og en stor mængde vand, hvorefter det udfældede produkt optages i methylenchlorid, den organiske ekstrakt vaskes til neutral reaktion, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen krystalliseres for en blanding acetone og toluen, hvorved fås det rene 2,9a-dichlorparamethason med smp. 240-250°C (sønderdeling).

Eksempel 9 15 142326

Under isafkøling ledes i løbet af 30 minutter tør hydrogenchlorid-gas til en opløsning af 2,8 g 2-chlor-6a-fluor-9P,ll-epoxy-17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valerat i 140 ml chloroform, hvorefter blandingen henstilles i yderligere 30 minutter under isafkøling. Efter fortynding med chloroform vaskes blandingen med isafkølet, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet filtreres gennem en 20 gange så stor vægtmængde aluminiumoxid (aktivitetstrin 2) i methylenchlorid. De inddampede eluater giver efter omfældning fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ether 2,9a-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valerat med smp. 192-193°C (2,9a-dichlor-paramethason-21-valerat).

Eksempel 10 1,5 g 2-chlor-6a-fluor-9P,ll-epoxy-17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-pivalet opløses i 75 ml chloroform og behandles under isafkøling i 30 minutter med en tør hydr-ogenchloridgasstrøm. Efter henstilling i yderligere 30 minutter under isafkøling fortyndes blandingen med chloroform, hvorefter den vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase tørres og inddampes i vakuum. Det amorfe råprodukt giver ved sprøjtning med ether krystaller, som omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ether, hvorved fås 2,9a-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalet (2,9a-dichlorpara-methason-21-pivalet, smp. (242°C) 244-245°C).

Eksempel 11 10 g 2,9a-dichlor-paramethason-21-valerat (2,9a-dichlor-6a-fluor-16a-methyl-113,17a,21-trihydroxy-pregnadien-3,20-dion-21-valerat opløses i 250 ml methanol, og opløsningen afkøles til 0°C under nitrogen. En opløsning af 5 g kaliumcarbonat, 70 ml vand og 70 ml methanol, som er befriet for oxygen ved gennemledning af nitrogen, sættes dråbevis i løbet af 15 minutter ved 0°C til den ovenfor fremstillede opløsning. Blandingen

Claims (1)

16 142326 henstilles i yderligere 45 minutter ved 0°C under omrøring. Til opløsningen sættes derpå 10 ml 50%'s eddieksyre til svag sur reaktion samt en stor mængde vand, det udfældede produkt optages i methylenchlorid, den organiske ekstrakt vaskes til neutral reaktion, tørres og inddampes i vakuum. Remansen krystalliseres fra en blanding af acetone og toluen, hvorved fås det rene 2,9a-dichlor-paramethason med smp. 240-250°C (sønderdeling). Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 2,9a-dichlor-6a-fluor-l6a-methyl-ΙΙβ ,17a, 21-trihydroxy~pregna-l, 4-dien-3,20-dion-forbind eiser med formlen H0 f -l-GO-CH^-R1 01 °s[ Ij (I) ^ '"oh3 „M/ f F 1 2 hvori R og R hver betyder en fri hydroxylgruppe eller en forest- ret hydroxylgruppe, der er afledt af en aliphatisk mono- eller di- carboxylsyre med 1-7 C-atomer eller en svovl- eller phosphorsyre, 12 eller hvori R og R sammen er en cyclisk 17,21-diestergruppe, der er afledt af en aliphatisk orthocarboxylsyre med 1-7 C-atomer eller kulsyre, eller salte af estere af polybasiske syrer, kendetegnet ved, at man a) i en forbindelse med formlen HO GH3 ? \A —j-CO-CHp-R1 CHj * Cl 'ch3 0AaY t F (II)