DK145666B - Fremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-jodbenzoyloxy)-9alfa-chlor-4-pregnen-3,20-dioner eller deres d-homoanaloge - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-jodbenzoyloxy)-9alfa-chlor-4-pregnen-3,20-dioner eller deres d-homoanaloge Download PDFInfo
- Publication number
- DK145666B DK145666B DK477778AA DK477778A DK145666B DK 145666 B DK145666 B DK 145666B DK 477778A A DK477778A A DK 477778AA DK 477778 A DK477778 A DK 477778A DK 145666 B DK145666 B DK 145666B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dione
- acetoxy
- iodobenzoyloxy
- methylene chloride
- pregnen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(19) DANMARK
f\Ra^
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 145666 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. ^ΊΊΐ/lQ (51) IntCI.3 C 07 J 5/00 (22) Indleveringsdag 2β· okt. 1978 C 07 J 7/00 (24) Løbedag 26. okt. 1978 C 07 J 63/00 (41) Aim. tilgængelig 27· apr. 1979 (44) Fremlagt 17· jan. 1985 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 26. okt. 1977* 2748442, DE 26. okt. 1977, 274844¾ DE
(71) Ansøger SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, Berlin und Bergkamen, 1 Ber= lin 65, DE.
(72) Opfinder Ulrich Kerb, DE: Manfred Stahrike, DE: Rudolf Wie= chert, DE.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-(3-jodbenzoyloxy)-9al= f a-chlor-4-pregnen-3,20-dioner eller deres D-homoanaloge.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 17a- (3-jodbenzoyloxy) -9a-γ. chlor-4-pregnen- 3., 20-dioner eller deres D-hcmoanaloge med den almene formel I
o s (i) a Γ Jk) ° ' ' 3 2 145666 hvori n er lig med 1 eller 2, ---C2 betegner en CC-enkelt- eller CC-dobbeltbinding, R1 betegner hydrogen eller acyloxy med ind- 2 3 til 4 carbonatamer, R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner hydrogen, me= thyl eller fluor, og såfremt n = '-'ci5===ci6 ^ete9ner en CC-enkelt-eller CC-dobbeltbinding, og såfremt n = 2,0^=-(^7 betegner en CC-enkelt- eller CC-dobbeltbinding.
Med acyloxy skal forstås sådanne organiske syrerester, der er afledt af lavere alkansyrer med indtil 4 carbonatomer. Eksempelvis kan nævnes acetyl-, propionyl-, butyryl- og isobutyryIresten.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er i første række mellemprodukter til fremstillingen af farmakologisk værdifulde stoffer. De er imidlertid også selv allerede farmakologisk virksomme, f. eks. som Antiphlo= gistikum.
Således får man af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel- 4 ser ved hydrolyse af 17a-(3-jodbenzoyl)-gruppen på simpel måde, f,eks. Δ -3-keto-9a-halogensteroider, som i cyklopentanphenantrenrækken er. kendt som forbindelser med kraftig betændelsesmodvirkende virkning og minimale uønskede bivirkninger (DE fremlæggelsesskrift 1.081.888).
Efter afspaltning af 9a-chloret ved hjælp af i og for sig kendte metoder som f. eks. med sølvperchlorat i varmen,med alkali- eller jordalkalimetalcarbonater i dimethylformamid,organiske baser, såsom collidin, lutidin og pyridin eller med alkoholisk kaliumhydroxid fås de tilsvarende -umættede forbindelser. Ved den sidstnævnte metode spaltes også samtidigt eventuelt tilstedeværende estergrupper. De således opnåede Δ^ -umættede pregnener er værdifulde udgangsmaterialer for fremstillingen af kendte Ιΐβ-fluorsteroider, lip-hydroxyste= roider og 9a,llf3-dihalo-D-homosteroider. Ιΐβ-fluorsteroiderne fås som bekendt ved, at man til Δ^ -forbindelsen adderer bromfluor, og af den opnåede lip-fluor-9a-bromforbindelse reducerer bromet med tri-butyltinhydrid (DE offentliggørelsesskrift 2.410.443). Di-halosteroideme fås som bekendt ved, at man til Δ^ -forbindelsen adderer bromfluor/chlorfluor (DE offentliggørelsesskrift 2.445.817). ll$-hydroxy-9a-fluorsteroideme' fås scm bekendt ved, at man til den tilsvarende Δ^ -forbindelse adderer bromundersyrling til lip-hydroxy-9 α-bromsteroidet, ved hydrogenbromidafspaltning overfører i 9β,Ιΐβ-oxidsteroidet og igen åbner epoxidringen med hydrogen= fluorid (DE fremlæggelsesskrift 1.026.313).
3 U56S6
Por at nå frem til Ιΐβ-hydroxysteroiderne kan man også debromere 11β-hydroxy-9 α-bromstero idet med tributyltinhydrid eller med Raney-nikkel (DE fremlægge Ise s skrift 1.179.549) eller med Chrcm-II-chlorid (US PS 3.026.337).
De omhandlede mellemprodukter har specielt den fordel, at de tilbyder en let adgang til de 11β-hydroxylerede steroider, der som bekendt bliver fremstillet ved mikrobiologisk hydroxylering. Medens der ved mikrobiologiske fremstillingstrin skal træffes dyre foranstaltninger (dyrkning af mikroorganismerne, sterilitet af alle arbejdsmidler, store volumener etc.) fremstilles Ιΐβ-hydroxysteroiderne ud fra de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved fremstillingstrin, som det er let at realisere teknisk.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man for- 4
estrer 17a-hydroxy-A -3,20-ketopregnener eller deres D-homoanaloge med den almene formel II
CH^1 = 0
A: - ~0H
—r2 du (CH21 n
^ I
R3 hvori R1 betegner hydrogen eller acyloxy med indtil 4 carbonatcmer, og. n, eller og 09 har samme betydning som i formlen I,, med m-jodbenzoesyre eller et halogenid eller anhydrid deraf og bestråler den således opnåede 17oc-m-jodbenzoylester med langbølget UV-lys i nærværelse af jodbenzendichlorid, evt. i nærværelse af en basisk puffer.
Fra arbejder af Breslow et. al., (f.eks. J. Amer. Chem. Soc. £6 (1974) 1973, ibid. £6 (1974) 6791) er det kendt, at man ved i 3a-stillingen forestrede steroider med dichlorjodbenzen under indvirkning af lys kan chlorere de tertiære carbonatomer C^, Cg og og derpå igen kan afspalte hydrogenchlorid under dannelse af en dobbeltbinding.
145866 4
Denne fremgangsmåde har dog den ulempe, at den kun kan anvendes på sådanne steroider, som ikke har ubeskyttede carbonylgrupper, såsom i 3- eller 20-stillingen,
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås dog selektivt 9a-chlor-3,20-ketopregnaner.
Det var fuldstændig overraskende, at chloreringen sker selektivt i instillingen, da det for det første fra US patentskrift 2.681.353 var kendt, at dichlorjodbenzen med 20-ketopregnaner kvantitativt fører til 21-chlor-20-ketopregnaner.
For det andet var det fra arbejderne af Halpern (Chem. & Ind., 1962, 1571) kendt, at steroider med dobbeltbindinger reagerer med dichlorjod= benzen til de tilsvarende α-dichlorsteroider.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres hensigtsmæssigt således, 4 at man omsætter 17oc-hydroxy-Δ -3,20-diketopregnener i et egnet opløsningsmiddel, såsom pyridin, lutidin, collidin, benzen, methylenchlorid, chloroform, ethylenchlorid, ethylenglycoldimethylether, med en 4-(disub= stitueret amino)-pyridin som 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinpyri= din, 4-piperidinpyridin og et 3-jodbenzoesyrehalogenid, fortrinsvis med -chloridet, eller 3-jodbenzoesyreanhydrid.
En forestring med det blandede anhydrid af 3-jodbenzoesyre, som in situ dannes ved reaktion af trifluoreddikesyreanhydrid med 3-jodbenzoesyre, er imidlertid også mulig. Denne omsætning gennemføres fordelagtigt i et organisk opløsningsmiddel, såsom i benzen, anisol og methylenchlorid ved temperaturer på 40-100°C.
Den således opnåede 17a-(3-jodbenzoyl)-steroidester halogeneres fotokemisk med dichlorjodbenzen (phenyljoddichlorid) i et egnet opløsningsmiddel .
Egnede opløsningsmidler er sådanne, som ikke angribes af det anvendte halogeneringsmiddel, såsom halogenerede hydrocarboner, f. eks. methy= lenchlprid, chloroform, trichlorethylen, dichlorethylen og aromatiske hydrocarboner som benzen, chlorbenzen og toluen, som eventuelt også kan anvendes i indbyrdes blandinger. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt under udelukkelse af oxygen i en beskyttelsesgasatmosfære. Her 5 145866 til ledes til reaktionsopløsningen en inaktiv gas, såsom nitrogen eller argon.
Den fotokemiske reaktion fremkaldes ved hjælp af langbølget ultra-violet lys, son man får det fra f.eks. i handelen værende ultra-violet-strålingsapparater fra Ultra-Violet Products Inc., USA. eller fra Quarz lampen GmbH, Hanau, Bundesrepublik.
Det har vist sig hensigtsmæssigt at gennemføre fotochloreringen i nærværelse af en basisk puffer. Den basiske puffer virker ved reaktionen som hydrogenehloridfanger. Egnede er f. eks. kalium- og natriumacetat, natriumbicarbonat, organiske baser som pyridin og morfolin.
De efterfølgende eksempler skal belyse opfindelsen og den videre anvendelse af de opnåede forbindelser.
Eksempel 1.
a) 3,7 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion omrøres i 100 ml pyridin med 19,5 g dimethylaminopyridin og med 11,2 ml 3-jodbenzoesyre= chlorid i en argonatmosfære i 22 timer ved 80°C badtemperatur. Pyridi= net afdestilleres i vakuum, resten omrøres med vand, optages i methy= lenchlorid, og ekstrakten vaskes efter hinanden med IN saltsyre, natrium= hydrogencarbonatopløsning og vand. Efter tørring over natriumsulfat fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og resten kromatograferes på silica= gel. Ved eluering med methylenchlorid/eddikeester fås 4,5 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion, som efter omkrystallisation fra methanol/methylenchlorid smelter ved 224-226°C.
UV: ε222 = 34.200.
b) 2,8 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion opløses i 250 ml methylenchlorid og bestråles i en målecylinder under tilledning af argon og tilsætning af 1,8 g jodbenzendichlorid med en ultraviolet lampe (type XX 15C fra Ultra-Violet Product Inc., USA) ved en bølgelængde på 320-400 ran i 15 minutter. Reaktionsopløsningen vaskes derpå med 2%'ig natriumhydrogensulfitopløsning, 21'ig natriumhydrogen= carbonat og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi på silieagel fås 21-acetoxy-9a-chlor-17a-(3-jodbenzo= yloxy)-4-pregnen-3,20-dionen, smeltepunkt 253-257°C (dekomponering).
6 14566$ c) 630 mg 21-acetoxy-9a-chlor-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion opløses i 60 ml acetone, behandles med en opløsning af 340 mg sølvperchlorat i 20 ml vand og opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, resten optages i methy= lenchlorid og vaskes efter hinanden med natriumchloridopløsning, natri= umhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Efter lagkromatografi i systemet methylenchlorid/eddikeester 95/5 og omkrystallisation fra methylenchlorid/eddikeester fås 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyl= oxy)-4,9(11)-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 251-253°C.
UV: ε222 = 36.400.
Eksempel 2.
a) 4 g 17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion opløses i 55 ml dimethylforma= mid og 7 ml triethylamin, 3,5 ml jodbenzoesyrechlorid og 2,9 g dimethyl= aminopyridin tilsættes, og der omrøres i 2 timer under argongastilførsel ved 80°C badtemperatur. Derpå hældes i isvand, syrnes med IN saltsyre, og det udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og opløses i raethy= lenchlorid. Methylenchloridopløsningen inddampes, og resten kromatogra-feres på silicagel. Ved eluering med methylenchlorid/eddikeester fås 17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dionen, som efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelter ved 184-185°C.
UV: ε222 = 37.100.
b) 1 g 17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion opløses i 100 ml me= thylenchlorid, behandles med 700 mg phenyljoddichlorid og bestråles i 10 minutter med langbølget UV-lys. Der oparbejdes, som beskrevet i eksempel lb). Efter kromatografi på silicagel og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 9a-chlor-17a-jodbenzoyloxy-4-pregnen-3,20-dionen med smeltepunkt 213-214°C (dekomponering).
c> 320 mg 9a-chlor-17a-m-jodbenzoyloxy-4-pregnen-3,20-dion opløses i 30 ml acetone, behandles med en opløsning af 140 mg sølvperchlorat i 10 ml vand og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Efter oparbejdning og kromatografi som beskrevet i eksempel lc) fås 17a-m-jodbenzoyl= oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dionen, som efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelter ved 188-189°C.
7 145666
Eksempel 3.
333 mg 17a-m-jodbenzoyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omrøres i 40 ml 5%'ig methanolisk kaliumhydroxidopløsning under argongastilførsel i 2 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation med eddikesyre inddampes i vakuum, optages i methylenchlorid, vaskes med vand og inddampes. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 210 mg 17a-hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 212-213°C.
Eksempel 4.
a) 2 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 75 ml pyridin og 9,75 g dimethylaminopyridin og 7 ml 3-jodbenzoesyrechlorid under argongastilførsel i 23 timer ved 80°C badtemperatur. Efter oparbejdning og kromatografi som beskrevet i eksempel la) fås 2,3 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion, som efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelter ved 213,5-215°C.
UVs ε222 = 38·000· b) 730 mg 21-acetoxy-17a(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 100 methylenchlorid, behandles med 430 mg phenyljoddichlorid og bestråles under argongastilførsel i 7 minutter med langbølget UV-lys. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel lb) og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 690 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzo= yloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 231-232°C (dekompone-ring).
UV: £222 = 36·000· c) 200 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-1,4-pregnadien- 3,20-dion opløses i 20 ml acetone, 250 mg sølvperchlorat i 6 ml vand tilsættes, og der opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 21-acetoxy-17a- (3-jodbenzoyloxy)-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dionen med smeltepunkt 209- 210°C.
UV: ε222 = 40.100.
Eksempel 5.
δ 145686 a) 21-acetoxy-17a-hydroxy-163-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omsættes analogt med det i eksempel la) beskrevne til 21-acetoxy-17a-(3-jodben= zoyloxy)-163-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (smeltepunkt 208-210°C).
b) 1,2 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-163-methyl-l,4-pregnadien- 3,20-dion behandles i 130 ml methylenchlorid med 800 mg jodbenzendi= chlorid og bestråles under argongastilførsel i 10 minutter med langbølget UV-lys. Efter oparbejdning og krystallisation fås 1,05 g 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-163**methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 238-240°C (dekomponering).
c) 900 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-Ιββ-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 100 ml acetone, behandles med 800 mg sølvperchlorat i 8 ml vand og opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning og krystallisation fra methylenchlorid/eddikesyre= ester fås 650 mg 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-163-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 243-245°C.
Eksempel 6.
1,5 g 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion opvarmes til kogning i 100 ml 5%'ig methanolisk kaliumhydroxid= opløsning under argongastilførsel i 2 timer under tilbagesvaling. Derpå neutraliseres med eddikesyre, inddampes i vakuum, resten optages i methylenchlorid, vaskes med vand og inddampes. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 17a-21-dihydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-di= onen med smeltepunkt 224-226°C (dekomponering).
Eksempel 7.
392 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 15 ml methanol og 15 ml methylenchlorid, afkøles til 0°C og behandles med 1,8 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen omrøres ved 0°C i 30 minutter under argongastilførsel. Derpå neutraliseres med eddikesyre, inddampes i vakuum og oparbejdes. Efter omkrystallisation fra acetone fås 176 mg 9a-chlor-17a,21-dihydroxy- 1,4,-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 229°C (dekomponering).
Eksempel 8.
9 145866 50 mg 9a-chlor-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion opvarmes under tilbagesvaling i 10 ml acetone, 10 ml tetrahydrofuran og 1 ml vand med 200 mg sølvperchlorat i 20 timer. Efter opvarbejdning og krystallisation fra acetone/hexan fås 17a,21-dihydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien- 3.20- dionen med smeltepunkt 225°C (dekomponering).
Eksempel 9.
376 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion opvarmes under tilbagesvaling i 10 ml methylenchlorid med 5 g dimethylaminopyridin og 0,56 ml 3-jodbenzoesyrechlorid i 17 timer. Derpå fortyndes med methylenchlo= rid og vaskes efter hinanden med fortyndet saltsyre, natriumhydrogen= carbonatopløsning og vand. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og kromatografi på silicagel fås 530 mg 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)- 4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 224,5-226°C.
Eksempel 10.
Af 21-acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion fås analogt med det i eksempel la)-b) beskrevne 9a-chlor-21-acetoxy-6a-fluor-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dionen, som smelter ved 243°C under dekomponering.
Eksempel 11.
Af 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion og 9a-chlor-6a-fluor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen- 3.20- dion fås ved alkalisk hydrolyse 6a-methyl-17a,21-dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (smeltepunkt 171-173°C) og 6a-fluor-17a,21-dihy= droxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (smeltepunkt 217-219°C, dekomponering) .
Eksempel 12.
a) 1,61 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion omrøres i 10 ml methylenchlorid med 1,96 g dimethylaminopyridin og 3,82 g 3-jodbenzoesyreanhydrid i 5 dage ved stuetemperatur. Efter oparbejdning og kromatografi på silicagel fås 2,18 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyl= 10 145666 oxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 217-218°C (acetone/ hexan).
b) 632,5 mg 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion bestråles i 50 ml methylenchlorid efter tilsætning af 1 g kalium= acetat og 330 mg phenyljodidchlorid i 5 minutter med ultra-violet lys. Efter oparbejdning og kromatografi fås 570 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(.3-jodbenzoyloxy) -6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 248-251°C, dekomponering (acetone).
c) 333,5 mg 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion opvarmes i 5 ml eddikesyre med 170 mg sølvnitrat i 15 minutter til 100°C. Der udfældes i iskold natriumchloridopløs-ning, suges fra, og produktet ekstraheres med methylenchlorid. Efter omkrystallisation fra acetone fås 230 mg 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzo= yloxy)-6a-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion. Smeltepunkt 246-248°C.
Eksempel 13.
a) 9,4 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 250 ml methylenchlorid med 24,45 g dimethylaminopyridin og 47,8 g 3-jodbenzoesyreanhydrid i 84 timer ved stuetemperatur. Det kroma-tograferes på silicagel uden oparbejdning. Med toluen/ether elueres 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dionen, og der omkrystalliseres fra acetone/hexan. Smeltepunkt 213,5-215°C. Udbytte: 72,5% af det teoretiske udbytte.
b) 4,932 g 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion, 500ml frisk destilleret methylenchlorid, 16 g kaliumacetat pulveriseret og tørret over phosphorpentoxid i vakuum, 2,75 g jodbenzendichlo= rid (vaskes med CCl^ og pentan).
I en 500 ml målecylinder med magnetomrøring omrøres methylenchlorid og kaliumacetat i 20 minutter under argontilførsel, phenyljoddichlorid tilsættes, der omrøres 5 minutter, og derpå tilføres til slut jodben= zoatet. Der bestråles med UV-strålingsapparatet af type XX 15 C i 5 minutter. Da der ifølge tyndtlagskromatografisk bestemmelse endnu fandtes et spor af udgangsmateriale, blev der tilsat 250 mg phenyl= joddichlorid og endnu en gang bestrålet i 10 minutter. Opløsningen vaskes med 250 ml 5%'ig natriumhydrogensulfitopløsning, 250 ml 5%'ig 11 H5666 natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørres og inddampes.
Resten (5,86 g) rives med pentan. Krystallisatet (5,3 g) anvendes direkte til hydrogenchlorid-afspaltningen. Der fås 21-acetoxy-9a-chlor-17a-(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 231-232°C (dekomponering).
I en parallelopstilling af samme dimension blev der i en 1000 ml målecylinder med en diameter på 85 mm bestrålet med Tauchlampen Hanau TQ 150 fra fa. Quarzlampen GmbH., Hanau.
Udbytte og kvalitet af de opnåede produkter var ens.
Eksempel 14.
5,36 g 21-acetoxy-9a-chlor-17a-(3-jodbenzoyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 80 ml iseddike ved 100°C, og 2,8 g sølvnitrat tilsættes, og der omrøres i 45 minutter ved en badtemperatur på 100°C. Efter af- -køling til stuetemperatur tilsættes 1,7 g kaliumacetat, og eddikesyren afdestilleres på rotationsfordamper. Resten optages i methylenchlorid, vaskes med natriumchloridopløsning, og sølvchloridet frasuges over en G4-fritte. Filtratet vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes i vakuum. Resten (5,19 g) kromatograferes på silicagel. Der elueres med 1,5 liter methylenchlorid/1,5 liter me= thylenchlorid/eddikeester 1:1. Efter krystallisation fra eddikeester fås 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
Smeltepunkt 209-210°C.
Eksempel 15.
a) 18,82 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion omrøres i 100 ml methylenchlorid med 24,45 ml dimethylaminopyridin og 47,8 g 3-jodben= zoesyreanhydrid ved stuetemperatur. Efter 5 timers forløb er alt opløst, og efter 64 timers forløb er omsætningen afsluttet.
Til oparbejdning fortyndes med 2 liter methylenchlorid og der vaskes 1 rækkefølge med 500 ml vand, 500 ml normal saltsyre, 500 ml vand, 2 gange med 500 ml 5%'ig natriumbicarbonatopløsning hver gang, og endnu en gang med 500 ml vand.
Efter tørring over natriumsulfat og inddampning i vakuum fås 33,9 g rå 12 U56S6 21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion. Ved omkrystallisation fra acetone fås 26,90 g jodbenzoat.
Smeltepunkt 224-226°C.
Af moderluden kan der ved kromatografi isoleres yderligere jodbenzoat= mængder.
b) 4,95 g 21-acetoxy-l7a-(3-jodbenzoyloxy)-4-pregnen-3,20-dion bestråles i 500 ml methylenchlorid efter tilsætning af 10 g kaliumacetat og 3,3 g phenyljoddichlorid med Tauchlampe Hanau TQ 150 i 5 minutter og oparbejdes. Der fås 4,9 g 9a-chlor-21-acetoxy-17a-(3-jodbenzoyloxy)- 4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt 256-259°C (dekomponering).
Eksempel 16.
a) 4,7 g 21-acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opvarmes under tilbagesvaling i 600 ml methylenchlorid med 11,7 g dimethylamino= pyridin og 6,7 ml 3-jodbenzoesyrechlorid i 22 timer. Til oparbejdning fortyndes reaktionsblandingen med methylenchlorid, filtreres, vaskes filtratet med fortyndet saltsyre, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres overnatriumsulfat og inddampes. Resten kromatograferes på silicagel. Med methylenchlorid/eddikeester elueres 21-acetoxy-l7aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt 187-188°C, UV: ε221 = 36.000.
b) 1,9 g 21-acetoxy-l7aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opløses i 150 methylenchlorid og bestråles i en målecylinder under tilledning af argon og tilsætning af 0,92 g jodbenzendichlorid med et ultra-violet-strålingsapparat (type XX 15 C fra Ultra-Violet Products inc., USA (320-400 nm)) i 7 minutter. Reaktionsopløsningen vaskes derpå med 2%'ig natriumsulfitopløsning, 2%'ig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi og krystallisation fra eddikeester fås 21-acetoxy-9a-chlor-17aa-(3-jodben= zoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dionen. Smeltepunkt 204-205°C (dekomponer ing) , UV: ε222 = 35.200 (methanol).
Eksempel 17.
13 145666 200 mg 21-acetoxy-9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opvarmes under tilbagesvaling i 20 ml acetone og 6 ml vand med 500 mg sølvperchlorat i 1 time. Derpå fjernes opløsningsmidlet i va= kuum, resten optages i methylenchlorid og vaskes efter hinanden med natriumchloridopløsning og vand, tørres og inddampes. Resten omkrystalliseres fra acetone/hexan. Der fås således 21-acetoxy-17aa-(3- jodbenzoyloxy)— D-homo-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 191,5-o 194 C.
Eksempel 18.
a) 2,6 g 17aa-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 100 ml pyridin med 8,2 g dimethylaminopyridin og 9,2 ml 3-jodbenzoesyrechlorid i 24 timer ved en badtemperatur på 90°C og under en argongas. Derpå af-destilleres pyridinet i vakuum, resten omrøres i vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med fortyndet saltsyre, natrium= hydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten kromatograferes på silicagel. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Smeltepunkt 223-225°C.
b) 1/4 g 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 120 ml methylenchlorid, 0,75 g jodbenzendichlorid tilsættes og bestråles med langbølget UV-lys og oparbejdes som beskrevet i eksempel 16. Efter kromatografi og krystallisation fra acetone/hexan fås 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dionen.
Smeltepunkt 233°C (dekomponering).
Eksempel 19.
300 mg 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion opvarmes i 20 ml 5%'ig methanolisk kaliumhydroxidopløsning under argon i 2 timer og under tilbagesvaling. Derpå neutraliseres med eddikesyre, inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på silicagel. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 17aa-hydroxy-D-homopregna-l,4, 14 145666 9(11)-trien-3,20-dion med smeltepunkt 190-191°C.
UV: ε239 = 15.600.
Eksempel 20.
a) 1/4 g 17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion omrøres i 50 ml pyri= din med 1,4 ml 3-jodbenzoesyrechlorid og 12,5 g dimethylaminopyridin i 21 timer ved 80°C under en argongas. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 18 og kromatografi på silicagel fås amorft 17aa-(3-jodben= zoyloxy) -D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
UV; ε222 = 35.600.
b) 172,3 mg 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opløses i 30 ml methylenchlorid, behandles med 91,2 mg jodbenzendichlorid og bestråles med langbølget UV-lys i 3 minutter. Derpå tilsættes yderligere 91,2 mg jodbenzendichlorid, og der belyses i endnu 3 minutter. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 16 og lagkromatografi fås efter omkrystallisation fra acetone/hexan 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dionen, som smelter ved 210°C under dekomponering.
Eksempel 21.
100 mg 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opvarmes i 12 ml acetone og 2 ml vand med 200 mg sølvperchlorat i 1 time til kogning. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 17 og omkrystallisation fås 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dionen.
Smeltepunkt 261-263°C, UV: ε222 = 35.900.
Eksempel 22.
På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 16a)-b) omsættes 21-acet= oxy-6a-methyl-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 21-acetoxy-6a-methyl-17aa-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion til 9a-chlor-21-acetoxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 198°C (dekomponering) og 9a-chlor-21~acetoxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 209°C (dekomponering).
15 145666
Eksempel 23.
Af 9a-chlor-21-acetoxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion og 9a-chlor-21-acetoxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyl= oxy)-D-homopregna-1,4 dien-3,20-dion fås på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 17 21-acetoxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (smeltepunkt 213-215°C) og 21-acet= oxy-6a-methyl-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-1,4,9(11)-trien- 3.20- dion (smeltepunkt 229-231°C).
Eksempel 24.
a) 7,5 g 17aa-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion omrøres i 20 ml methylenchlorid med 5,4 g dimethylaminopyridin og 10,5 g 3-jodbenzoesy= reanhydrid i 47 timer ved stuetemperatur. Efter oparbejdning, kromatografi på silicagel og omkrystallisation fra acetone fås 10,1 g 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion.
Smeltepunkt 211-212°C.
b) I en målecylinder anbringes 1950 ml methylenchlorid, 33 g kalium= acetat og 5,05 g phenyljoddichlorid, argon tilledes, og efter tilsætning af 9,5 g 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion bestråles i 15 minutter med langbølget UV-lys. Til oparbejdning vaskes med 5%'ig natriumhydrogensulfitopløsning, 5%'ig natriumhydrogen= carbonatopløsning og vand, methylenchloridopløsningen tørres over na= triumsulfat og inddampes i vakuum. Resten rives med hexan og omkrystalliseres fra acetone. Således fås 9,65 g 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion med smeltepunkt 212-215 °C (dekompo-nering).
c) 6,68 g 9a-chlor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion opløses i 250 ml tetrahydrofuran, 4,96 g sølvperchloratmonohydrat opløst i 75 ml vand tilsættes, og der opvarmes i 7 timer under tilbagesvaling. Til oparbejdning tilsættes 10 ml pyridin, og tetrahydrofuranet afdestilleres i vakuum. Resten rystes med methylenchlorid og kogsaltopløsning, sølvsaltene filtreres fra, methylenchloridfasen skilles fra, vaskes og inddampes. Efter kromatografi og omkrystallisation fra ace= tone fås 4,85 g 17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,9(11),16-trien- 3.20- dion med smeltepunkt 217-218°C.
Eksempel 25.
16 145666 a) 420 mg 21-acetoxy-6a-fluor-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion omrøres i 5 ml methylenchlorid med 978 mg dimethylaminopyridin og 1,9 g 3-jodbenzoesyreanhydrid i 7 dage ved stuetemperatur. Efter kromatografi på silicagel og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 438 mg 21-acet= oxy-6a-fluor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 228-229°C.
b) I en målecylinder anbringes 46 ml methylenchlorid, 1,26 g kalium= acetat og 192 mg phenyljoddichlorid, argon tilledes, 410 mg 21-acetoxy-6a-fluor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion tilsættes, og der belyses i 5 minutter med en ultra-violetstråler. Efter oparbejdning rives råproduktet med pentan, og efter omkrystallisation fra acetone fås 418 mg 9a-chlor-21-acetoxy-6a-fluor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 233-234°C (dekomponering).
c) 90,2 mg sølvperchloratmonohydrat opløses i 5 ml pyridin, inddampes i vakuum, en opløsning af 137 mg 9a-chlor-21-acetoxy-6o-17aa-(3-jodben= zoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 10 ml iseddike tilsættes, og der opvarmes i 90 minutter til 100°C. Efter oparbejdning og krystallisation fra acetone/hexan fås 114 mg 21-acetoxy-6a-fluor-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion med smeltepunkt 225-226°C (dekomponer ing) .
Eksempel 26.
a) 433 mg 21-ethxoyacetyloxy-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregn-3,20-dion omrøres i 5 ml methylenchlorid med 978 mg dimethylaminopyridin og 1,91 g 3-jodbenzoesyreanhydrid i 7 dage ved stuetemperatur. Der oparbejdes, kromatograferes på silicagel og omkrystalliseres fra isopropylether. Således fås 21-ethoxyacetyloxy-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen- 3.20- dion med smeltepunkt 169-171°C.
b) 400 mg 21-ethoxyacetyloxy-17aa-(3-jodbenzoyloxy)-D-homo-4-pregnen- 3.20- dion fotochloreres på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 24 og oparbejdes. Således fås 380 mg 9a-chlor-21-ethoxyacetyloxy-17aa- (3-jodbeozoyloxy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 183-185 °C (dekomponering).
Claims (1)
17 145866 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 17ct^ (3·?· jodbenzoyloxy)-9a-chlor-4T pregnen-3,20-dioner eller deres D-.homoanaloge med den almene formel I a^R1 ·<§> Cl ^ i* hvori n er lig med 1 eller 2, betegner en CC-enkelt- eller CC- dobbeltbinding, R^" betegner hydrogen eller acyloxy med indtil 4 2 3 carbonatomer, R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner hydrogen, methyl eller fluor, og såfremt n = 1, C15^=C16 betegner en CC-enkelt- eller CC-dob= beltbinding, og såfremt n = 2, C^ .---Cbetegner en CC-enkelt- eller CC-dobbeltbinding, kendetegnet ved, at man forestrer 17a- 4 hydroxy-Δ -3,20-ketopregnener eller deres D-homoanaloge med den almene formel II ?H2r1 =.0 (II) 2/\lA/—CH2) n 0 R3 hvori R"*“ betegner hydrogen eller acyloxy med indtil 4 carbonatcmer, og n, C-tf^C-,, 2 3 15 16 eller C^b^C·^ og R og R har samme betydning som i formlen I, med
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2748442A DE2748442C3 (de) | 1977-10-26 | 1977-10-26 | 17α-(3-Jodbenzoyloxy)-9α -chlor4-pregnen-3.20-dione, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, 9α -chlor-17α, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE19772748443 DE2748443A1 (de) | 1977-10-26 | 1977-10-26 | 17alpha-(3-jodbenzoyloxy)-9alpha- chlor-d-homo-4-pregnen-3.20-dione und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2748443 | 1977-10-26 | ||
| DE2748442 | 1977-10-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK477778A DK477778A (da) | 1979-04-27 |
| DK145666B true DK145666B (da) | 1983-01-17 |
| DK145666C DK145666C (da) | 1983-07-18 |
Family
ID=25772982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK477778A DK145666C (da) | 1977-10-26 | 1978-10-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-jodbenzoyloxy)-9alfa-chlor-4-pregnen-3,20-dioner eller deres d-homoanaloge |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0001737B1 (da) |
| JP (1) | JPS5470253A (da) |
| BG (1) | BG28719A3 (da) |
| DD (1) | DD138981A5 (da) |
| DK (1) | DK145666C (da) |
| HU (1) | HU177759B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197406A (en) * | 1978-05-12 | 1980-04-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
| US4252729A (en) * | 1978-05-12 | 1981-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Steroids and process for their manufacture |
| EP0245357B1 (en) * | 1985-10-23 | 1991-08-07 | The Upjohn Company | Angiostatic steroids |
| EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1081888B (de) * | 1956-12-31 | 1960-05-19 | Searle & Co | Verfahren zur Herstellung von ?-3-Keto-9 ª‡-halogensteroiden |
-
1978
- 1978-07-24 EP EP78100483A patent/EP0001737B1/de not_active Expired
- 1978-09-20 BG BG040913A patent/BG28719A3/xx unknown
- 1978-09-26 DD DD78208095A patent/DD138981A5/xx unknown
- 1978-10-23 JP JP12954978A patent/JPS5470253A/ja active Granted
- 1978-10-25 HU HU78SCHE657A patent/HU177759B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-10-26 DK DK477778A patent/DK145666C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0001737B1 (de) | 1981-01-07 |
| JPS5470253A (en) | 1979-06-05 |
| DK145666C (da) | 1983-07-18 |
| DK477778A (da) | 1979-04-27 |
| JPS6227076B2 (da) | 1987-06-12 |
| HU177759B (en) | 1981-12-28 |
| BG28719A3 (en) | 1980-06-16 |
| DD138981A5 (de) | 1979-12-05 |
| EP0001737A1 (de) | 1979-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| Kertesz et al. | Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates | |
| CH620452A5 (da) | ||
| US2684968A (en) | 21-halo-11beta, 17alpha-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones and their preparation | |
| JPH035400B2 (da) | ||
| US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
| US20170114088A1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| DK145666B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-jodbenzoyloxy)-9alfa-chlor-4-pregnen-3,20-dioner eller deres d-homoanaloge | |
| US4920216A (en) | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates | |
| US3842105A (en) | Process for the preparation of 16,17-unsaturated steroids | |
| JP2005530679A (ja) | ６α−フルオロコルチコステロイドの調製方法 | |
| US2656349A (en) | 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series | |
| DE2748442C3 (de) | 17&alpha;-(3-Jodbenzoyloxy)-9&alpha; -chlor4-pregnen-3.20-dione, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, 9&alpha; -chlor-17&alpha;, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
| US4252719A (en) | Steroid conversion method and products produced thereby | |
| EP0005523B1 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| US3178414A (en) | 18-substituted steroids and process for their manufacture | |
| Glotter et al. | Synthetic modifications of withanolides with an α-orientated side-chain | |
| CS232737B2 (en) | Method of production of new delta (1,3,5)-3-chloropregnane derivatives | |
| US3131180A (en) | Process for the manufacture of hydroxyprgnanes and functional derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |