DK154145B - Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater Download PDF

Info

Publication number
DK154145B
DK154145B DK344978AA DK344978A DK154145B DK 154145 B DK154145 B DK 154145B DK 344978A A DK344978A A DK 344978AA DK 344978 A DK344978 A DK 344978A DK 154145 B DK154145 B DK 154145B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbonate
max
acid chloride
prednisolone
acid
Prior art date
Application number
DK344978AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154145C (da
DK344978A (da
Inventor
Ulrich Stache
Werner Fritsch
Hans Georg Alpermann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK344978A publication Critical patent/DK344978A/da
Publication of DK154145B publication Critical patent/DK154145B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154145C publication Critical patent/DK154145C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DK 154145 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte corticoid-17-alkyl-carbonater med de almene formler I eller II
5 ' CHo-0-R, i 2 1
CO
^ o-co-o-R2 io k 3 z (I) CH„-0-R..
I 2 1
15 I
CO
o-co-o-r2 ^jPO'v
20 o A.'-'V
z (II) hvori A betyder = CHOH i vilkårlig sterisk anordning, =CH2 eller =C0, 25 Y betyder hydrogen, fluor eller chlor, Z betyder hydrogen, fluor, chlor eller methyl, R3 betyder hydrogen, fluor, α-methyl, monofluormethyl eller difluormethyl, R„ betyder alkyl med 1-8 carbonatomer, og 30
R^ betyder acyl med formlen III
-CO-(CH2)n-R4 (III) carbonyloxyalkyl med formlen IV 35 -C0-0-(CH2)n-R4 (IV)
eller sulfoalkyl med formlen V
2
DK 154145 B
O
"S02R5 (V) hvori betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, cyclo-alkyl med 3-6 carbonatomer eller, når n ^ O, fluor, chlor, 5 brom eller piperidyl, betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorphenyl, brom-phenyl eller chlorphenyl, og n betyder 0 eller et helt tal fra 1 til 4,
hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindel-10 ser med formlen VI eller VII
/0R2 co X \ I ..-O 0R2 15
Rs o N] i
Z
20 CH„ - 0. /0Ro I 1 \ / 1
1 C
CO /c\ i 0R2 25 __'R3 z
hydrolyseres med en vandig organisk syre, og den fremstil-30 lede 21-hydroxy-forbindelse forestres med et halogenid eller anhydrid af en carboxylsyre med formlen VIII
R4"(CH2)n“c°-°H (VIII) et halogenformiat med formlen IX 35 R4-(CH2)n-C0-0-halogen (IX)
DK 154145B
O
3
eller et sulfonsyrehalogenid med formlen X
R^-SC^-halogen
Der foretrækkes forbindelser med formlen I eller 5 II, hvori 3*2 betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, og betyder methyl, ethyl, propyl, phenyl og de andre for Rcj nævnte substituerede phenylgrupper, hvorved subs ti tuenterne i hvert tilfælde står i p-stilling.
10 Særligt foretrukne er forbindelserne med formlen I, hvori Y og Z ikke betyder halogen.
De som udgangsstoffer nødvendige steroid-17,21-di-alkylorthocarbonater med formlen VI eller VII er kendte og kan fremstilles ifølge f.eks. DE-patentskrift nr. 1.668.-15 079. Som udgangsstoffer kan der især anvendes 17,21-dial- kylorthocarbonater af følgende 17,21-dihydroxysteroider eller -corticoider:
Cortison, hydroxycortison, Reichsteins Substans S, prednison, prednisolon, 6a-methylprednisolon, 16a-methyl-20 prednisolon, 9a-fluor- eller 9a-chlor-prednisolon, 6a,9a- -difluorprednisolon, 6a-methyl-9a-fluor-prednisolon, 6a,9a~ -fluor-prednisolon, 9a-fluor-16a-methyl-prednisolon, 9a--fluor-prednisolon, 9a-fluor-16a-methyl-prednisolon, 9a--fluor-prednisolon, 9a-fluor-16a-methyl-prednisolon, 6a-25 -fluor-16a-methylTprednisolon, 6a,9a-difluor-16a-methylpred- nisolon,9a-fluor-6a,16a-dimethylprednisolon, 9a,16a-difluor--prednisolon, 6a,9a-difluor-prednisolon, 17a,21-dihydroxy-4 ^ /9(11) _pregna^j_en_^ion_ (3^20) , 17a, 21-dihydroxy-“A“ 4(5)' ®-pregnadien-dion-(3,20),desoxycorticosteron, 30 corticosteron, 16a-methyl-cortocosteron, 9a-fluor-16a-me- thyl-corticosteron, 6a,9a-difluor-16a-methyl-corticosteron, 6a-fluor-16a-methyl-corticosteron. Endvidere kan der anvendes sådanne corticoider, der i stedet for en 6a-fluor- og/eller 9a-fluorgruppe har et i tilsvarende konfiguration oriente-35 ret chloratom.
. DK 154145 B
4
O
I fremgangsmådens første reaktionstrin, nemlig den protonkatalyserede hydrolyse af et steroid-17,21-di-alkylorthocarbonat til en tilsvarende steroid-17-mono-alkylcarbonat-21-hydroxy-forbindelse, anvendes der som 5 organisk syre fortrinsvis en carboxylsyre, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre eller adipinsy-re, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluen-, benzen-, p- eller o- eller m-chlor- eller -brom-benzensul-10 fonsyre. Derved er reaktionsforløbet til de ønskede steroid-17 -monoalky1-carbonat-21-hydroxy-forbindelser mere specifikt jo svagere syren er, dvs. jo nærmere man i pH--værdi kommer til værdien 7. Dette er så meget mere overraskende, som begge de til carbonatomet i orthocarbonsy-15 regrupperingen knyttede alkoxy-ligander er ækvivalente, altså ikke, som ved formelt lignende strukturerede 17,21--steroid-carboxylsyreorthoestere, uækvivalente, og på denne måde ikke kan udvikle eller inducere nogen regiospeci-fitet, der tilkommer de sidstnævnte ligander, med hensyn 20 til en foretrukket orthoesteropspaltning. Til indstilling af en ønsket pH-værdi med de nævnte syrer er det ofte hensigtsmæssigt til fortynding at tilsætte vand og/eller indifferente, organiske opløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, lineære eller cykliske ethere, estere, dialkylform-25 amider, dialkylsulfoxider eller hexamethylphosphorsyretri-amid, hvorved der foruden fortyndingseffekten ofte fremkaldes en katalytisk eller regioselektiv effekt i retning af det ønskede reaktionsforløb.
Reaktionsforløbet i den ønskede retning kan hen-30 sigtsmæssigt følges ved tyndtlagschromatografi. Det er fordelagtigt at afbryde reaktionen ved neutralisering f.eks. med fortyndet ammoniak eller indstilling til en pH-værdi på over 7, når tyndtlagsdiagrammet efter optimal dannelse af de ønskede steroid-17-monoalkylcarbonat-35 -21-hydroxy-forbindelser viser tegn på disses isomeri- sering til de ikke ønskede steroid-17-hydroxy-21-monoal- 5
O
DK 154145 B
kylcarbonat-forbindelser.
Corticoid-17,21-orthoalkylcarbonatet opløses fortrinsvis i en carboxylsyre, som f.eks. eddikesyre eller propionsyre, der tilsættes fortrinsvis ca. 0,1-1% vand, 5 og blandingen omsættes i op til ca. 8 timer ved en temperatur på 0°C til den anvendte syres, eller det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Når der i tyndtlagschromato-grafidiagrammet er konstateret en optimal dannelse af det ønskede produkt, røres reaktionsblandingen ind i vand el-10 ler en kogsaltopløsning, der neutraliseres f.eks. med vandig ammoniak eller en anden svag base, man fraskiller enten bundfaldet ved sugning eller ekstraherer på gængs måde med organiske opløsningsmidler og inddamper, og de fremstillede produkter omkrystalliseres og chromatograferes, 15 hvis der i tyndtlagschromatografidiagrammet stadig kan påvises udgangsmateriale eller allerede kan påvises 21--alkylcarbonat, om nødvendigt på kiselgur eller aluminiumoxid.
21-Hydroxygruppen omsættes, afhængigt af om der 20 skal fremstilles et 21-alkylcarbonat, et 21-carboxylsyre-derivat eller en 21-alkyl- eller -arylsulfonsyreester af de tilgrundliggende corticoid-17-alkylcarbonater, med de tilsvarende acyleringsmidler:
a) til fremstilling af 21-alkylcarbonater anvendes 25 der som nævnt halogenmyresyrealkylestere med formlen IX
halogen-C-0-(CH2)n-R4 (IX) 0 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning. Der anvendes 30 fortrinsvis chlormyresyre-methylester, -ethylester, -pro-pylester eller butylester.
b) Til fremstilling af 21-carboxylsyreestere anvendes der som nævnt enten carboxylsyrehalogenider med formlen 35 halogen-C-(CH„) -R.
0 6
O
DK 1541458 hvori Rj har den ovenfor angivne betydning, eller carboxyl-syreanhydrider med formlen (OC-(Cl·^)^R^)20' hvori har den ovenfor angivne betydning. Der kan f.eks. anvendes: eddikesyre-, propionsyre-, smørsyre- eller vaierianesyrechlo- 5 rid eller -anhydrid, cyclopropancarboxylsyre-, cyclopen-tylpropionsyre- eller oenanthsyrechlorid.
c) Til fremstilling af 21-sulfonsyreestere anvendes der som nævnt sulfonsyrehalogenider med formlen halogen-SC^--R5, hvori R^ har den ovenfor angivne betydning. Der anven-10 des fortrinsvis methansulfonsyre- eller o-, m- eller p-to-luensulfonsyrechlorid.
Ved omsætningen a), b) eller c) opløses steroidkomponenten i et indifferent opløsningsmiddel, som f.eks. en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diglym, eller even-15 tuelt halogeneret carbonhydrid, såsom benzen, toluen, cy-clohexan, methylenchlorid eller chloroform eller i en blanding af disse opløsningsmidler. Til fjernelse af den under omsætningen fremkomne hydrogenhalogenidsyre tilsættes 1-1000 molækvivalenter af en tertiær base, som f.eks.
20 pyridin, quinolin, triethylamin eller dimethylanilin. Man kan dog også benytte en uorganisk base, såsom natriumhydro-gencarbonat eller calciumcarbonat, til fjernelse af syren. Dernæst tilsættes dråbevis 1-200 molækvivalenter, fortrinsvis 1-3 molækvivalenter af et af de ovenfor anførte acyle-25 ringsmidler, eventuelt opløst i et af de ovenfor anførte opløsningsmidler, ved en temperatur mellem -40°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis mellem 0°C og 25°C. Derpå henstår reaktionsblandingen i 1-120 timer ved en temperatur mellem -40°C og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem 0°C og 25°C.
Ved anvendelse af carboxylsyreanhydrider som acy-leringsmiddel er det ofte fordelagtigt at arbejde uden tilsætning af opløsningsmidler. Det er som regel tilstrækkeligt til det i overskud anvendte syreanhydrid kun at sæt-35 te den organiske base, fortrinsvis pyridin.
O
7
DK 154145 B
Til oparbejdning hældes reaktionsblandingen i vand, hvortil der eventuelt er sat natriumhydrogencarbonat, hvorved reaktionsprodukterne, ofte først efter længere henstand, i det store og hele udfælder krystallinsk. Reak-5 tionsprodukter, der forbliver olieagtige, oparbejdes ved udrystning med et egnet ekstraktionsmiddel og inddampning. Reaktionsprodukterne kan, om nødvendigt, adskilles eller renses ved omkrystallisering eller ved chromatografi.
Til yderligere rensning af reaktionsprodukterne er det of-10 te også tilstrækkeligt med en intensiv digerering i et organisk opløsningsmiddel, der opløser reaktionsproduktet så lidt som muligt eller slet ikke, såsom diethylether eleller cyclohexan eller en blanding af disse komponenter.
Fremgangsmådeprodukterne har værdifulde farmako-15 logiske egenskaber. De er især lokalt og topisk meget stærkt antiphlogistisk virksomme og udviser delvist et fordelagtigt forhold mellem lokal og systemisk antiin-flammatorisk virkning, hvilket kan udledes af farmakologiske standardforsøg.
20 Fremgangsmådeprodukterne kan anvendes inden for veterinær- og humanterapi til behandling af betændelses-agtige dermatoser af de mest forskelligartede oprindelser i form af suspensioner, salver, cremer, sprays osv.. Ved topisk anvendelse kan de anvendes i form af krystalsus-25 pensioner, f.eks. ved intraartikulær injektion. Til lokal og topisk terapiform skal det derved særligt fremhæves, at fremgangsmådeprodukterne på grund af deres gunstige forhold mellem lokal og systemisk antiphlogistisk virkning også ved højt doseret og langvarig terapi prak-30 tisk talt kun kan fremkalde ringe systemiske bivirkninger. Derudover har de anvendte fremgangsmådeprodukter en signifikant bedre syrestabilitet end de cykliske cortocoid--17,21-orthocarbonater, der ligger til grund for dem. Dette faktum er af afgørende betydning for en sikker og be-
rtC
handlingsrigtig anvendelse af de her omhandlede produkter.
DK 154145 B
8
O
Ved udvortes behandling anvendes der salver, cremer, suspensioner osv. med en koncentration på 0,01-2 vægt-%, ved topiske indgivelser i form af lokale (ikke--systemiske injektioner doseringer på 0,1-100 mg.
5 Til de nedenfor anførte eksempler skal der frem føres følgende almene bemærkninger;
Smeltepunkterne er bestemt i et apparat ifølge Tottoli (firma Buehi) og er ikke korrigeret.
IR-spektrene (i KBr) er optaget med gitterspek-10 trofotometret Perkin-Elmer 521. Der anvendes i hvert tilfælde kun de karakteristiske bånd. Optagelsen af UV-spek-trene (i methanol) er gennemført med spektralfotometret Beckman DK 1 A. De massespektroskopiske undersøgelser (MS) er gennemført med apparaturet MS 9 (firma AEI).
15 Til tyndtlagschromatografien (DC) er der anvendt færdigplader "Kieselgel F254" Merck) . Når intet andet er angivet, er der som løbemiddel anvendt methy-lenchlorid:methanol = 19:1. Der er i hvert tilfælde fremkaldt én gang. Pletterne er gjort synlige ved sprøjtning 20 med 10%'s methanolisk svovlsyre samt ved opvarmning til 100°C. Rf-værdierne skal altid kun forstås relativt. Til søjlechromatografien er der anvendt "Kieselgel 60", kornstørrelse 0,063-0,2 mm (firma Merck).
25 Eksempel 1 a) En opløsning af 3 g dexamethason-17,21-diethyl-orthocarbonat i 120 ml iseddike og 0,6 ml vand henstår i 5 timer ved 22°C. En DC-kontrol viser, at der efter dette tidsrum er en optimal mængde af det ønskede dexamethason-30 -17-ethylcarbonat til stede. Reaktionsblandingen hældes i 1,5 liter vand, der med ammoniak-opløsning er indstillet til en pH-værdi på 5, hvorved der udfælder et krystallinsk bundfald. Efter frafiltrering, vask med vand og tørring fås der efter digerering 1,8 g dexamethason- 35 o -17-ethylcarbonat med smp. 154 C (Tottoli). Det tilbageblevne vandige filtrat ekstraheres med methylenchlorid.
9
DK 154145 B
o
Efter afdestillering af opløsningsmidlet bliver en skumagtig remanens tilbage, der bringes til krystallisation fra diisopropylether og giver yderligere 1,2 g dexa-methason-17-ethylcarbonat med smp. 152°C. Begge de frem-5 stillede produkter 1,8 + 1,2 g forenes og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 156°C (Tottoli). !
Karakteristiske IR-bånd; 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm"1
Massespektrum: Mol-vægt top ved M® : 464 10 DC: Rf = 0,43 (CH2C12 : CH3OH = 19 : 1) UV: , = 238 nm, 6 = 15.800 'Xmax b) En opløsning af 4 g dexamethason-17,21-dime-thylorthocarbonat i 250 ml iseddike og 1 ml vand henstår 15 i 15 minutter ved 20°C og røres derefter i 2,5 liter halv-mættet kogsaltopløsning. Efter oparbejdning og viderebe-handling som angivet i eksempel 1 a) fås der 3,2 g dexamethason-17 -methylcarbonat.
ff)
Massespektrum: : 450 20 DC: Rf = °'42 UV: ^max = 238 nm, β = 15.400 c) En opløsning af 4,5 g dexamethason-17,21-di-(n--propyl)-orthocarbonat i 280 ml iseddike og 1,2 ml vand henstår i 5 timer ved 20°C og hældes i 4 liter halvmættet
QC
kogsaltopløsning. Opløsningen dekanteres fra det olie-agtige udfældede produkt, og olien optages i methylen-chlorid og vaskes med vand. Efter afdestillering af opløsningsmidlet fås der 3,3 g dexamethason-17-n-propylcar- bonat som et amorft skum, der kan anvendes i følgereaktio-30 nerne uden yderligere behandling.
35
DK 154145 B
10 0 _! Karakteristiske IR-bånd; 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm
Massespektrum; M © = 475 DC: Rf = 0,42 UV; ^\max = 238 nm, 6 = 15.600 5 d) På samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) om sættes og oparbejdes 4,5 g dexamethason-17,21-di-(n-bu-tyl)-orthocarbonat. Der fås efter digerering med diiso-propylether 2,9 g dexamethason-17-n-butylcarbonat med smp. 92°C.
10 IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270 cm"1 UV: \max = 238 nm, 6 = 15.500 e) På samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) omsættes og oparbejdes 4,5 g dexamethason-17,21-di-(n-pen-tyl)-orthocarbonat (fp. 106°), fremstillet ud fra dexa-15 methason og tetra-n-pentylorthocarbonat ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079. Der fås 3,4 g amorft dexamethason-17--n-pentylcarbonat.
IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm"1 UV: = 238 nm, 6 = 15.500 — «'max 20
Eksempel 2 a) Til en opløsning af 1,4 g dexamethason-17-ethyl-carbonat i 9 ml absolut dioxan og 4,5 ml pyridin sættes ved ca. 0°C dråbevis en opløsning af 1,1 g chlormyresyre-25 ethylester i 9 ml dioxan. Efter 5 timers omrøring ved 0°C hældes blandingen i ca. 300 ml halvmættet vandig kogsaltopløsning, ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase vaskes med vand, opløsningsmidlet inddampes i vakuum, og der fås 1,4 g dexamethason-17,21-bis-[ethylcar-30 bonat] med smp. 202-204°C.
Ved tyndtlagschromatografi viser produktet foruden den stærke hovedplet ved R^ = 0,57 også svage sidepletter ved R^ = 0,47 og 0,33. Til renfremstilling opdeles reaktionsproduktet derfor chromatografisk på silicagel (søj-35 le 3 x 10 cm) med syrefrit methylenchlorid som optræknings-og elueringsmiddel. Fraktionerne, i hvilke der på grundlag
O
11
DK 154145 B
af DC-diagrammet udelukkende identificeres det ønskede fremgangsmådeprodukt (Rf = 0,57), forenes og krystalliseres fra ethanol/ether.
Der fås 1,2 g dexamethason-17,21-bis-(ethylcarbo-_ nat) med smp. 210°C.
O
DC: = 0,57 (ingen sidepletter) IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm"1 UV: Amax = 238 nm, 6 = 15.600 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 a) 10 omsættes 1,4 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 1,1 g chlormyresyre-methylester i stedet for -ethylester og oparbejdes.
Der fås dexamethason-17-ethylcarbonat-21-methyl-carbonat.
IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm"1 UV: ft = 238 nm, 6 = 15.400 c) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 b) omsættes 1,4 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 1,2 g chlormyresyre-propylester i stedet for -ethylester og op- 20 arbejdes.
Des fås dexamethason-17-ethylcarbonat-2l-n-propyl-carbonat.
IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm"1 UV: v = 238 nm, e = 15.400
|Ί__ » 'IQ3.X
25 d) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 b) om- sætttes 1,4 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 1,3 g chlormyresyre-n-butylester i stedet for -ethylester og oparbejdes.
Der fås et dexamethason-17-ethylcarbonat-21-n-bu-30 tylcarbonat.
IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm"1 UV: λ 237 nm, 6 = 15.200 ''•max e) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 b) omsættes 1,4 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 1,2 g 35 chlormyresyre-iso-propylester i stedet for -ethylester og oparbejdes.
12
DK 154145 B
O
Der fås dexamethason-17-ethylcarbonat-21-isopropyl-carbonat.
IR s 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm"1 UV: Amax = 238 nm, e = 15.300 5 f) Til en opløsning af 3 g dexamethason-17-ethyl- carbonat i 35 ml absolut acetone og 12 ml absolut pyri-din sættes der ved 0°C dråbevis 5 ml methansulfonsyrechlo-rid. Efter 20 timers omrøring ved 0-22°C (idet temperaturen lidt efter lidt øges) hældes blandingen i vand, eks-10 traheres med methylenchlorid og vaskes, og ekstraktions-midlet inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på silicagel (søjle 4 x 14 cm) med methylenchlorid som elu-eringsmiddel. De DC-rene fraktioner med = 0,62 forenes og krystalliseres fra ethano1/ether.
15 Der fås 2,6 g dexamethason-17-ethylcarbonat-21- methansulfonat med smp. 193°C.
Massespektrum: M©= 542 UV: 7\max = 237 nm, e = 15.400 IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm"1 20 g) Til en opløsning af 1 g dexamethason-17-ethyl- carbonat i 12 ml absolut pyridin sættes dråbevis 0,3 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid. Efter 24 timers omrøring ved 20°C hældes blandingen i en vand/NaCl-opløsning, og bundfaldet filtreres fra. Der fås et udbytte på 1 g. Efter 25 chromatografi på silicagel (søjle 2 x 10 cm) med methylenchlorid, eventuelt under tilsætning af 2% methanol, forenes fraktionerne med kun én plet ved R^ = 0,6 og krystalliseres fra ethano1/ether.
Der fås 730 mg dexamethason-17-ethylcarbonat-21-30 -cyclopropancarboxylsyreester med smp. 219°C.
IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm"1 UV: J\max = 238 nm, 6 = 15.400 MS-spektrum: M©= 532 h) Til en opløsning af 1 g dexamethason-17-ethyl-35 carbonat i 12 ml pyridin sættes dråbevis ved 0°C 0,26 ml propionsyrechlorid, og der omrøres dernæst i 3 timer ved
O
13
DK 154145 B
20°C. Blandingen hældes på vand, neutraliseres med fortyndet saltsyre, den udfældede olie fraskilles, optages i me-thylenchlorid, vaskes med vand, inddampes i vakuum, chro-matograferes som angivet i eksempel 2 g), og remanensen _ omkrystalliseres fra ether.
O
Der fås 817 mg dexamethason-17-ethylcarbonat-21--n-propionat med smp. 220-222°C.
DC: Rf = 0,6 IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm"1 1Q MS-spektrum: M©= 520 UV: = 238 nm, β = 15.600 — ‘'max i) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 h) omsættes 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat med acetyl-chlorid i stedet for propionsyrechlorid og oparbejdes.
15 Der fås dexamethason-17-ethylcarbonat-21-acetat med smp. 236-240°C.
IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm"1 UV: Λ = 238 nm, β = 15.300
Man kan fremstille det samme produkt ved, at man 20 i stedet for acetylchlorid vælger 4 ml acetanhydrid og efter 16 timers henstand ved 20°C oparbejder på analog måde.
j) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 h) omsættes 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 0,3 ml 2g smørsyrechlorid i stedet for propionsyrechlorid og oparbejdes .
Der fås dexamethason-17-ethylcarbonat-21-butyrat med smp. 202-205°C. UV:Amax = 238 nm, 6 = 15.700 k) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 h) 30 omsættes 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 0,4 ml valerianesyrechlorid i stedet for propionsyrechlorid og oparbejdes.
Der fås dexamethason-17-ethylcarbonat-21-valerat.
IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm"1 35 UV: 7* „ = 237 nm, e = 15.400
' r_ ' 1 IllaX
O
14
DK 154145 B
1) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 g) omsættes 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat med 1,28 g cyclo-pentylpropionsyrechlorid, opløst i 3 ml absolut dioxan, i stedet for cyclopropancarboxylsyrechlorid og oparbej-_ des.
O
Der fås 645 mg dexamethason-17-ethylcarbonat-21- -cyclopentyl-propionat med smp. 202°C.
IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm"1 UV: TV = 238 nm, 6 = 15.600 — ,vmax /7\ 1Q MS-spektrum: M^= 588 Eksempel 3 a) Til en opløsning af 1 g dexamethason-17-methyl-carbonat i 6 ml absolut dioxan og 4 ml absolut pyridin sæt- 15 tes under omrøring ved 0°C dråbevis en opløsning af 0,32 ml chlormyresyremethylester i 2 ml absolut dioxan. Efter 5 timers omrøring ved stuetemperatur hældes opløsningen i 300 ml halvmættet vandig kogsaltopløsning, og det udfældede krystallisat filtreres fra, vaskes med vand og 2Q tørres. Der fås 1,2 g råt dexamethason-17,21-bis-[methyl-carbonat], der chromatograferes på silicagel (søjle 3 x 13 cm) med methylenchlorid. Fraktionerne, der ved tyndt-lagschromatografi udelukkende viser én plet ved Rf = ^M),55, forenes og krystalliseres fra alkohol/ether.
25 Der fås dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) med smp. 250°C.
DC: Rf = 0,55 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm"1 MS-spektrum: M ® = 508 30 SI1 Amax = 237 e = 14.800 b) Til en opløsning af 700 mg DC-homogent dexa-methason-17-methylcarbonat i 4,5 ml dioxan og 2,8 ml pyridin sættes ved 0°C og under omrøring dråbevis en opløsning af 550 mg chlormyresyreethylester i 2,7 ml dioxan.
35 Efter yderligere 16 timers omrøring ved 0°C røres opløsningen i en vandig kogsaltopløsning, og det udfældede
O
15
DK 154145 B
krystallisat filtreres fra, tørres (710 mg) og omkrystalliseres fra acetone/ether. Der fås 630 mg DC-homogent (Rf = 0,53) dexamethason-17-methylcarbonat-21-ethylcarbo-nat med smp. 249°C.
5 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm”1 Massespektrum: M + = 522 UV: > = 238 nm, e = 15.100 — ''max c) På samme måde som beskrevet i eksempel 3 b) omsættes 700 mg dexamethason-17-methylcarbonat med 10 1) 600 mg chlormyresyre-n-propylester, 2) 650 mg chlormyresyre-n-butylester, 3) 600 mg chlormyresyre-iso-propylester, i stedet for chlormyresyreethylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 15 1) dexamethason-17-methylcarbonat-21-n-propyl- carbonat, UV: Amax = 238 nm, 6 = 15.200 2) -21-n-butylcarbonat, UV: ^ = 238 nm, e = 15.100 3) -21-iso-propylcarbonat, UV: 7\max ” 237 nm, 20 e = 15.200 d) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g dexamethason-17-methylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes.
Der fås 2,4 g dexamethason-17-methylcarbonat-21-25 -methansulfat med smp. 210-214°C (sønderdeling).
MS-spektrum: M®= 528 UV: Ty e = 238 nm, β = 15.300 — ‘'max e) Til en opløsning af 600 mg dexamethason-17-me-thylcarbonat i 3 ml pyridin og 5 ml dioxan sættes dråbe- 30 vis 0,5 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid, opløst i 1 ml dioxan, ved 0°C og under omrøring. Efter 5 timers omrøring ved 20°C hældes opløsningen i en vand/kogsaltopløsning, og bundfaldet filtreres fra. Der fås et udbytte på 510 mg.
Efter chromatografi analogt med den i eksempel 2 g) be-35 skrevne måde fås der fra acetone/ether dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarboxylsyreester med smp.
274°C.
16
DK 154145 B
° -1 IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm x MS-spektrum: M ® = 518 UV: = 238 nm, 6 = 15.500 — ' 'max f) Til en opløsning af 700 mg dexamethason-17-5 -methylcarbonat i 8,4 ml pyridin sættes dråbevis ved 0°C 0,2 ml propionsyrechlorid i 1 ml dioxan, og der omrøres derefter i 3 timer ved 22°C. Opløsningen hældes i vand, neutraliseres med fortyndet saltsyre, og bundfaldet filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Ved en yderligere 10 blanding, ved hvilken reaktionsproduktet udfældes som en olie, fraskilles olien, optages med methylenchlorid, vaskes med vand og inddampes i vakuum. Det i hvert tilfælde fremkomne reaktionsprodukt chromatograferes som angivet i eksempel 2 g). Efter omkrystallisering fra acetone/” 15 ether fås der 550 mg dexamethason-17-methylcarbonat-21-n-propionat med smp. 260°C.
IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm"1 MS-spektrum: 506 UV: = 238 nm, e = 15.200 20 g) På samme måde som beskrevet i eksempel 3 f) om sættes 700 mg dexamethason-17-methylcarbonat med 1) 0,2 ml acetylchlorid, og 2) 0,3 ml smørsyrechlorid, i stedet for propionsyrechlorid og oparbejdes.
25 Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat, UV: ftmax = 237 nm, 6 = 14.900 2) -21-butyrat, UV:> = 238 nm, Θ = 15.100 u — f'max 30 Eksempel 4 a) Til en opløsning af 1 g dexamethason-17-n-pro-pylcarbonat i 8 ml dioxan og 4 ml pyridin sættes dråbevis ved 0°C og under omrøring en opløsning af 0,8 ml chlormy-resyremethylester i 1 ml dioxan, og reaktionsblandingen 35 omrøres i 16 timer ved 22°C. Dernæst hældes blandingen i 250 ml halvmættet vandig kogsaltopløsning, det udfældede
DK 154145B
17
O
bundfald filtreres fra, vaskes og tørres (DC: R^ = 0,60).
Ved en yderligere analog blanding optages bundfaldet med methylenchlorid eller ekstraheres. Der vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, hvorved der 5 bliver en remanens tilbage DC: R^ = 0,60. Udbytte i begge tilfælde 900 mg. Til fremstilling i ren form chromatogra-feres det rå reaktionsprodukt på silicagel (søjle 3x7 cm) med methylenchlorid. Fraktionerne, i hvilke der på grundlag af DC-diagrammet udelukkende påvises det ønskede 10 reaktionsprodukt (DC: R^ = 0,60), forenes og krystalliseres fra acetone/ether. Der fås 720 mg dexamethason-17-n--propylcarbonat-21-methylcarbonat med smp. 167°C.
IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm"1 MS-spektrum: M®= 536 15 UV: > v = 238 nm, 6 = 15.400 — ''max b) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g dexamethason-17-n-propylcarbonat med 1) 0,9 ml chlormyresyre-ethylester 2) 1,0 ml chlormyresyre-n-propylester, 20 3) 0,8 ml acetylchlorid, 4) 0,8 ml propionsyrechlorid, 5) 0,9 ml smørsyrechlorid, 6) 1 ml valerianesyrechlorid, og 7) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 25 i stedet for chlormyresyremethylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-ethylcar- bonat, UV: λ 238 nm, 6 = 15.400 — «1max ' 2) -21-n-propylcarbonat, UV: = 238 nm, β = 15.200 3) -21-acetat, UV: Λ = 238 nm, e = 15.400
IQciX
4) -21-propionat, UV: Amax = 238 11111' e = 15.200 5) -21-butyrat, UV: = 233 nm, e = 15.700 6) -21-valerat, DV:,!,,, = 238 nm, e = 15.400 35 4 *'max 7) -21-cyclopentylpropionat, UV: Amax = 238 n111/ Θ = 15.600
DK 154145 B
18 o c) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g dexamethason-17-n-propylcarbonat med methan-sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Efter krystallisering fra acetone/ether fås dexamethason-17-n-propylcarbonat- -21-methansulfonat. UV: λ = 288 nm, 6 = 15.400. o —— max
Eksempel 5 a) På samme måde som beskrevet i. eksempel 4 a) omsættes 1 g dexamethason-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,8 ml acetylchlorid, 5) 0,8 ml propionsyrechlorid, 15 6) 0,9 ml smørsyrechlorid, og 7) 1 ml valeriansyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcar- 20 bonat, 2) -21-ethylcarbonat, UV:Amax = 238 nm, 6 = 15.400 3) -21-n-propylcarbonat, UV: A_av. = 238 nm, e = 15.800 4) -21-acetat, UV: 238 nm, e = 15.700 5) -21-propionat, UV: 7\ = 238 nm, e = 15.100 — % max 5) -21-butyrat, UV: > = 238 nm, 6 = 15.300 »' max 7) -21-valerat, UV: ^max = 238 nm, e = 15.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g dexamethason-17-n-butylcarbonat med methansul- 30 fonsyrechlorid og oparbejdes. Efter krystallisering fra ether fås dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansul- fonat. UV: Λ = 237 nm, 6 = 15.200.
— fVmax
Eksempel 6 35 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) om sættes 1 g dexamethason-17-valerylcarbonat (fremstillet i-
O
19
DK 154145 B
følge eksempel la, men med en ækvimolær mængde tetraortho-valerylcarbonat i stedet for tetraethylorthocarbonat ved fremstilling af udgangsforbindelsen) med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 5 2) 0,9 ml chlormyresyreethylester, 3) 1,0 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,8 ml acetylchlorid, 5) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 6) 0,9 ml valerianesyrechlorid 10 i stedet for chlormyresyremethylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcar- bonat, UV: = 238 nm, 6 - 15.300 — »'•max 2) -21-ethylcarbonat, UV: = 238 nm, 6 = 15.200
1 " ItlciX
15 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax = 238 nm, e = 15.800 4) -21-acetat, UV: py. __ = 238 nm, e = 14.900
" 'HIgX
5) -21-propionat, UV: Amax = 238 nm, 6 = 15.300 6) -21-valerat, UV: Λ = 238 nm, 6 = 15.200.
20 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) om sættes 3 g dexamethason-17-valerylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås således dexamethason--17-valerylcarbonat-21-methansulfonat. UV: Λ = 238 nm, e = 15.000.
25
Eksempel 7 6a-Fluor-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-propionat 5,4 g 6a-fluor-prednisolon-17a,21-diethyl-ortho-carbonat omrøres i 5 timer ved 20°C i 200 ml iseddike og 30 2 ml vand. Dernæst røres reaktionsblandingen i 1,5 liter halvmættet kogsaltopløsning. Det herved udfældede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og tørres.
De således fremstillede 4,45 g 6a-fluor-predniso-lon-17a-ethylcarbonat (UV: J\ = 239 nm, e = 15.300) med 35 smp. 133-136°C kan straks omsættes videre uden yderligere rensning på følgende måde.
O
20
DK 154145 B
Hertil opløses ovennævnte substans i 60 ml absolut pyridin, og efter afkøling til 0°C iblandes 2,3 ml propionsyrechlorid. Efter en time ved 0°C og yderligere en time ved 20°C røres reaktionsblandingen i 500 ml halv- 5 mættet vandig kogsaltopløsning. Dernæst ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase vaskes neutral med vand, fortyndet saltsyre og vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. De fremstillede 4,95 g råt 6a-fluor-pred-nisolon-17a-ethylcarbonat-21-propionat kan renses som føl- 10 ger.
Hertil chromatograferes der som beskrevet i eksempel 2 a) på en søjle af 250 g silicagel og oparbejdes.
Til slut omkrystalliseres her fra ether/petroleumsether, og der fås 2,55 g 6cx-fluor-prednisolon-17<x-ethylcarbonat-15 o -21-propionat med smp. 147-148 C. UV: Amax = 237 nm, 6 = 15.500.
Det som udgangsmateriale anvendte 6a-fluor-predni-solon-17a,21-diethyl-orthocarbonat fremstilles analogt med DE patentskrift nr. 1.668.079 som følger.
20
En opløsning af 4,75 g 6ct-fluor-prednisolon i 180 ml vandfrit dioxan omrøres i 15 timer ved stuetemperatur efter tilsætning af 13 ml tetraethylorthocarbonat og 0,29 g p-toluensulfonsyre. Derpå hældes reaktionsblandingen i en opløsning af 1,5 g natriumhydrogencarbonat i 25 950 ml vand. De udfældede krystaller opsamles, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra acetone. Der fås 4,1 g 6a-fluor-prednisolon-17a,21-diethylorthocarbonat med smp. 178-180°C.
30
Eksempel 8 6a-Fluor-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-chloracetat 4 g 6a-fluor-prednisolon-17a-ethylcarbonat opløses i 110 ml absolut tetrahydrofuran, der tilsættes 1,69 g chloreddikesyreanhydrid og 0,65 ml absolut pyridin og om-35 røres i 28 timer ved stuetemperatur.
O
21
DK 154145 B
Dernæst tilsættes 20 ml vand, og i vakuum og H.V. ved 40°C badtemperatur inddampes til tørhed i en rotationsfordamper. Remanensen optages i 150 ml eddikesyreethylester, vaskes neutral med 12 ml 2 N saltsyre, vand, fortyn-5 det natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes atter til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra di-isopropylether/petroleumsether.
Der fås 3,9 g 6a-fluor~prednisolon-17a-ethylcar-10 bonat-21-chloracetat med smp. 134-138°C.
Eksempel 9 6a-Methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat 15 21,0 g 6a-methyl-prednisolon-17(X, 21-diethylorthocarbonat omrøres i 2 timer ved stuetemperatur i en blanding af 700 ml iseddike og 1,0 ml vand. Derpå hældes blandingen i 3,0 liter isvand, neutraliseres med 875 ml koncentreret vandig ammoniakopløsning, og det udfældede bundfald fra-20 skilles ved sugning og vaskes med lidt vand. De forenede filtrater ekstraheres med methylenchlorid, og den ovennævnte filterremanens opløses i den organiske fase, der tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Efter oxnkrystallisering fra lidt methylenchlorid og 25 ether fås der 16,7 g 6a-methyl-prednisolon-17a-ethylcarbo-nat med smp. 188-190°C. UV: ?lmax = 242 nm' e ~ 15.100.
Det som udgangsmateriale anvendte 6a-methyl-pred-nisolon-17a,21-diethylcarbonat fremstilles analogt med DE patentskrift nr. 1.668.079 på følgende måde. En opløsning af 17 g "Urbason" i 600 ml vandfrit dioxan omrøres i 5 timer ved stuetemperatur efter tilsætning af 47,0 ml te-traethylorthocarbonat og 1,05 g p-toluensulfonsyre. Derpå hældes reaktionsblandingen i en opløsning af 6,0 g natrium- hydrogencarbonat i 4,0 liter vand. Der oparbejdes derefter 35 som beskrevet i eksempel 7, og der fås 21,1 g 6a-methyl--prednisolon-17a,21-bis(ethylcarbonat) med smp. 109-112°C.
O
22
DK 154145 B
Eksempel 10 6a-Methyl-prednisolon--17a-ethylcarbonat-21-methylcarbonat 8,5 g 6a-methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat opløses i en blanding af 85 ml vandfrit dioxan og 42 ml vand-5 frit pyridin. Dernæst tilsættes dråbevis ved 0°C under isafkøling og omrøring 7,2 ml chlormyresyremethylester. Efter 15 timers henstand ved 0°C røres blandingen i 800 ml halvkoncentreret vandig kogsaltopløsning. Efter 3 timers henstand opsamles de udfældede krystaller, vaskes med vand 10 og tørres i vakuum ved 60°C.
Efter omkrystallisering fra diisopropylether/hexan fås der 8,2 g 6a-methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-methylcarbonat med snip. 121-123°C.
15 Eksempel H
6a-Methyl-prednisolon-17a,21-bis-(ethylcarbonat)
Til en iskold opløsning af 3,2 g 6a-methyl-17a-ethylcarbonat i 10,5 ml vandfrit pyridin sættes under isafkøling dråbevis en opløsning af 2,3 g (= 2 ml) chlormy-20 resyreethylester i 18 ml absolut dioxan under omrøring.
Efter 4 1/2 time ved 0°C røres reaktionsblandingen i 200 ml halvmættet kogsaltopløsning. Derpå udrystes der 3 gange med 100 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes neutrale med 0,5 N saltsyre og vand, tørres 25 over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås 3,15 g råt 6a-methyl-prednisolon-17a,21-bis-(ethyl-carbonat) med smp. 136-140°C. Til yderligere rensning chromatograferes der fraktioneret på en 4 x 10 cm stor søjle af silicagel med methylenchlorid som løbemiddel.
30
Fraktionerne, som ved tyndtlagschromatografi kun viser én bestanddel, forenes og inddampes til tørhed i vakuum.
Efter digerering med diisopropylether fås der 2,3 g 6a- -methyl-prednisolon-17a,21-bis-(ethylcarbonat) med smp.
142-143°C. UV: *> „ = 242 nm, e = 15.000.
— 'vmax oo
O
23
DK 154145 B
Eksempel 12 6a-Methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-propionat I en opløsning af 3,0 g 6a-methyl-prednisolon-17a--ethylcarbonat i 36 ml pyridin røres under isafkøling 5 0,78 ml propionsyrechlorid.
Der omrøres dernæst i 30 minutter ved 0°C, så i 1 time ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen hældes til slut i 200 ml vandig kogsaltopløsning. Der oparbejdes videre som beskrevet i eksempel 11.
10 Efter chromatografi og krystallisation med diiso- propylether fås der 2,4 g 6a-methyl-prednisolon-17a-ethyl-carbonat-21-propionat med smp. 156-158°C. UV: χ = ^41- -242 nm, 6 = 15.300.
15 Eksempel 13 6 a-Methy1-predni solon-17a-ethylcarbonat-21-cyclopropan-carboxy1syreester
Til en opløsning af 5,23 g 6a-methyl-prednisolon--17a-ethylcarbonat i 60 ml absolut pyridin sættes under 20 isafkøling og omrøring 1,0 ml cyclopropancarboxylsyre- chlorid. Der omrøres i 30 minutter ved 0°C, og blandingen henstår så yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Efter irøring i 350 ml vand oparbejdes og chromatograferes (på 180 g silicagel) der som beskrevet i eksempel 11.., Efter 25 omkrystallisation fra diisopropylether/hexan fås der 3,93 g 6a-methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-cyclo-propancarboxylsyreester med smp. 167-170°C.
30
Eksempel 14 6a-Methyl-prednisolon-17a-ethylcarbonat-21-cyclopentyl- propionat
Til en 30°C varm opløsning af 5,0 g 6a-methyl-35 -prednisolon-17a-ethylcarbonat i en blanding af 23 ml vandfrit pyridin og 25 ml vandfri acetone sættes under nitrogen dråbevis i løbet af 30 minutter 6,4 g cyclopentyl-
O
DK 154145 B
24 propionsyrechlorid under omrøring. Dernæst efteromrøres der i yderligere en time ved 46-48°C. Derpå tilsættes der ved denne temperatur i løbet af 5 minutter dråbevis 2,17 ml diethylaminoethanol under omrøring, og der efteromrøres 5 i 20 minutter. Derefter afkøles der til 20°C, og i løbet af 20 minutter irøres 30 ml vand. Efter yderligere 20 minutters omrøring afdampes det organiske opløsningsmiddel i vakuum og oparbejdes og chromatograferes dernæst som beskrevet i eksempel liv Der fås 2,6 g 6a-methyl-predni-10 solon-17a-ethylcarbonat-21-cyclopentylpropionat med smp.
175-176°C. UV: TV = 242 nm, 6 = 15.200.
— <vmax
Eksempel 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) om-15 sættes 3 g prednisolon-17-methylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansul-fonat. UV: 7\ = 241 nm, e = 14.600.
iUdA.
Prednisolon-dimethylorthocarbonat (R^ = 0,6) frem-20 stilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednisolon og tetra-methyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednisolon-17-methyl--carbonat (Rj, = 0,4). UV: Amax = 242 nm, e = 14.800.
25 Eksempel 16 På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednison-17-methylcarbonat med methansulfon-syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
30 UV: λ = 239 nm, 6 = 14.400.
— rvmax ^
Prednison-dimethylorthocarbonat (R^ = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednison og tetramethylorthocarbonat.
Derefter hydrolyseres førstnævnte på samme måde 35 som beskrevet i eksempel 1 c) til prednison-17-methylcar-bonat (Rp = 0,4). Præparatet er meget ustabilt, og UV--spektret kan derfor ikke bestemmes.
O
25
DK 154145 B
Eksempel 17
Cortison-dimethylorthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortison og tetramethylorthocarbonat.
5 Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortison-17-methylcar-bonat (Rp = 0,4). UV: ftmax = 238 nm, 6 = 14.300.
Eksempel 18 10 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortisol-17-methylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, 15 4) 1 ml valerianesyrechlorid, 5) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 6) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 20 1) Cortisol-17-methylcarbonat-21-acetat, UV: Amax = 242 nm, e = 15.400, 2) -21-propionat, UV: 7\ = 242 nm, e = 15.600 x — ' max 3) -21-butyrat, UV: A = 242 nm, e = 15.200 — * max 4) -21-valerat, UV:> = 242 nm, e = 15.100 25 max 5) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: A = max 242 nm, e = 15.400 6) -21-cyclopentylpropionat UV: Amax = 242 11111 / 6 = 15.300.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) om-30 sættes 3 g cortisol-17-methylcarbonat med methansulfon- syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
UV: A = 241 nm, e = 15.000.
— ''max '
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori-35 det en ækvimolær mængde p-toluensulfonsyre- eller p-chlor-
O
26
DK 154145 B
benzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende cortisol-17--methylcarbonat-21-p-toluensulfonat eller 21-p-chlorben-zensulfonat.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødven-5 dige cortisol-dimethylorthocarbonat = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortisol og tetraorthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortisol-17-methylcar- 10 bonat (IL· = 0,4). UV: Λ = 241 nm, e = 15.100.
T ' — iVmax
Eksempel 19 .
a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-fluordexamethason-17-methylcarbonat med 15 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, 4) 1 ml valerianesyrechlorid, og 5) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 20 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-ace-tat, UV: 7\max = 237 nm, e = 15.400 2) -21-propionat, UV:Amax = 237 nm, e = 15.600 25 3) -21-butyrat, UV:Λ = 237 nm, e = 15.600 4) -21-valerat, UV: - 237 nm, 6 = 15.700 — <'max 5) -21-cyclopentylpropionat, UV: pv = 237 nm, e = 15.500.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 30 omsættes 3 g 6a-fluordexamethason-17-methylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a-fluordexamethason-17-methylcar-bonat-21-methansulfonat. UV: 7\max = 237 nm, 6 = 15.100.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo- 35 ridet en ækvimolær mængde p-toluensulfonsyre- eller p--chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 6a-
O
27
DK 154145 B
-fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluensulfonat eller -21-p-chlorbenzensulfonat.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-fluordexamethason-dimethyl-orthocarbonat (R^, = 5 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 6a-fluordexamethason og tetramethylorthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluordexamethason-17-methylcarbonat (Rp = 0,4) . UV: 7vmax = 237 nm, e = 14.800.
10
Eksempel 20 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednisolon-17-ethylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 15 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 20 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 25 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) prednisolon-17-ethylcarbonat-21-methylcarbonat, UV: X = 242-243 nm, 6 = 15.300, 30 — Amax 2) -21-ethylcarbonat, UV: Amax = 242-243 nm, e = 15.100 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax 242-243 nm, e = 15.400 4) -21-n-butylcarbonat, UV:= 242-243 nm, øg — c \ xnax e = 14.800
O
28
DK 154145 B
5) -21-iso~propylcarbonat, UV: p\max = 242-243 nm, 6 = 14.900 6) -21-iso-butylcarbonat, UV:} = 242-243 nm, e = 14.400 5 7) -21-acetat, UV:^ = 242-243 nm, 6 = 15.000 8) -21-propionat, Smp.: 120, 185 og 155°C (ikke reproducerbare). UV:= 242-243 nm, e = 15.300 9) -21-butyrat, UV: χ = 242-243 nm, 6 = 15.400 10) -21-valerat, UV: 7\max = 242-243 nm, 6 = 14.800 10 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV:Amax = 242-243 nm, e = 15.200 12) -21-cyclopentylpropionat, UV:242-243 nm, e = 15.900 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 15 omsættes 3 g prednisolon-17-ethylcarbonat med methansulfon- syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednisolon-17-ethylcarbonat-21-methansulfonat.
UV:λ v = 242 nm, e = 14.900.
— 11 max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori- 20 det en ækvimolær mængde p-toluensulfonsyre- eller p-chlor-benzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende prednisolon- -17-ethylcarbonat-21-p-toluensulfonat (UV: A = 232 nm, max 6 = 27.200) eller -21-p-chlorbenzensulfonat (UV:A = ' max 231 nm, 6 = 25.000).
25 c) Det til omsætningen først og fremmest nødven dige prednisolon-diethyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af predniso-lon og tetra-ethylorthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til pred-30 nisolon-17-ethyl-carbonat (R^, = 0,4). UV:?\max = 242 nm/ 6 = 15.300.
35
O
29
DK 154145 B
Eksempel 21 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednison-17-ethylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 5 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester,.
б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 10 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 15 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) prednison-17-ethylcarbonat-21-methylcarbonat, UV: λ v = 238-239 nm, e = 15.400 — f'max 20 2) -21-ethylcarbonat, UV: /\max = 238-239 nm, e = 15.200 3) -21-n-propylcarbonat, UV: = 238-239 nm, e = 15.100 4) -21-n-butylcarbonat, W: Amax = 238-239 nm, 25 6 = 15.200 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: - 238-239 nm, e = 15.000 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: Amax = 238-239 nm, 6 = 15.100 30 7) -21-acetat, UV: {\max = 238-239 nm, e = 15.800 8) -21-propionat, UV: Amax = 238"239 nm, e = 15.300 9) -21-butyrat, UV: *= 238-239 nm, e = 15.300 10) -21-valerat, UV: ^ w s 238-239 nm, 6 = 15.000 — i * max 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UY:^max “ 35 238-239 nm, e = 14.900
DK 154145B
30
O
12) -21-cyclopentylpropionat, UV: ?\,max = 238-239 nm, 6 = 15.400 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednison-17-ethylcarbonat med methansulfon- 5 syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednison-17-ethylcarbonat-21-methansulfonat.
UV: = 238 nm, 6 = 15.100.
— ‘1 max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo-ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, 10 fås det tilsvarende prednison-17-ethylcarbonat-21-p-chlor- benzensulfonat (UV; Amax = 232 nm, 6 = 25.800).
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige prednison-diethylorthocarbonat (R^, = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednison og te- 15 tra-ethylorthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednison--17-ethylcarbonat (R^,- 0,4). UV: 7\ ma„ = 239 nm, 6 = 15.300.
20 Eksempel 22 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortison-17-ethylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 25 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 7) 0,8 ml acetylchlorid, 30 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 35 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
O
31
DK 154145 B
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortison-17-ethylcarbonat-21-methylcarbonat UV: 7\ = 238 nm, e = 15.000 — * max 2) -21-ethylcarbonat, UV: = 238 nm, 6 = 15.400 5 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax = 239 nm, e = 15.100 4) -21-n-butylcarbonat, UV: Amax = 238-239 nm, 6 = 14.900 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: Amax = 238-239 nm, 10 6 = 15.100 6) -21-iso-butylcarbonat, UV:Amax = -238-239 nm, 6 = 14.800 7) -21-acetat, UV: Ti = 238-239 nm, 6 14.900 — ‘'max 8) -21-propionat, UV: 71 = 238-239 nm, e = 15.300 c — ,vmax 15 9) -21-butyrat, UV:Amax = 238-239 nm, 6 = 15.200 10) -21-valerat, UV: = 238-239 nm, e = 15.000 — flmax 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: ^ = 238-239 nm, e = 14.800 12) -21-cyclopentylpropionat, UV: = 238-239 nm, 20 e = 15.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortison-17-ethylcarbonat med methansulfon-syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortison-17-ethylcarbonat-21-methansulfonat.
25 UV: A = 238 nm, e = 15.100.
— ,vmax
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlorid en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende cortison-17-ethylcarbonat-21-p-chlorben- zensulfonat, UV:Λ = 232 nm, 6 = 26.400.
30 max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortison-diethyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortison og tetra--ethylorthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på 35 samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortison-17--ethylcarbonat (R = 0,4). UV: Λ av· = 238 nm' e = 15.400.
i. — iucLX
O
32
DK 154145 B
Eksempel 23 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortisol-17-ethylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 5 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 10 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 15 12 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortisol-17-ethylcarbonat-21-methylcarbonat, UV: Λ = 242 nm, 6 = 15.900 — *v max 20 2) -21-ethylcarbonat, UV:Ama„ = 241-242 nm, 6 = 16.100 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax = 241-242 nm, e = 15.700 4) -21-n-butylcarbonat, UV: = 241-242 nm, 25 S = 15.800 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: p^max = 241-242 nm, 6 = 16.000 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: ^\max = 241-242 nm, 6 = 15.500 30 7) -21-acetat, UV: 7\max = 241-242 nm, e = 16.100 8) -21-propionat, UV: Ty ^ = 241-242 nm, e = 16.300 9) -21-butyrat, UV: ^ = 241-242 nm, e = 15.800
i 1 ILlo-X
10) -21-valerat, UV: = 241-242 nm, e = 15.800 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: 7imax = 35 241-242 nm, 6 = 15.600
O
33
DK 154145 B
12) -21-cyclopentylpropionat, UV: = 241-242 nm, Θ = 16.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortisol-17-ethylcarbonat med methansulfon- 5 syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortisol—17-ethylcarbonat-21-metharsulfonat. UV:
Amax = 241 nm, e = 15.900.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori-det en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås 10 det tilsvarende cortisol-17-ethylcarbonat-2i-gp-chlorbenzen-sulfonat, UV: 7\max = 232 nm, 6 = 25.700.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortisol-diethyl-orthocarbonat (R^, = 0,6) rfremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortisol og tetra-15 -ethyl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte pa samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortisol-17--ethylcarbonat (R^, - 0,4). UV: Amax = 242 nm, 6 = 16.000.
20 Eksempel 24 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4a) omsættes 1 g 6a-fluordexamethason-17-ethylcaxbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 2) 0,8 ml chlormyresyreeth-ylester, 25 3) 0,9 ml ehlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 7) 0,8 ml acetylchlorid, 30 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 35 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
DK 154145 B
34 o
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluordexamethason-17-ethylcarbonat-21-me- thylcarbonat, UV: 7\ = 237 nm, Θ = 15.100 2) -21-ethylcarbonat, UV: χ = 237 nm, 6 = 15.300 - 3) -21-n-propylcarbonat, UV: p\ = 238 nm, e = 15.200 4) -21-n-butylcarbonat, UV: 7\max = 238 nm, e = 15.200 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: Ty ~ 237 nm, 10 e = 14.800 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: 7\max = 237 nm, β = 15.400 7) -21-acetat, UV: = 238 nm, e = 15.800 8) -21-propionat, UV: 7\max = 238 nm, β = 14.900 15 9) -21-butyrat, W:Amax - 238 nm, e = 15.300 10) -21-valerat, UV: 71 = 238 nm, β = 15.100
1 * 'luclX
11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV:i\max = 237 nm, e = 14.700 12) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\max = 238 nm, 20 e = 15.200.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a~fluordexamethason-17-ethylcarbonat med me-thansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a-fluordexamethason-17-ethylcarbonat- 25 -21-methansulfonat. UV: 7lmax ~ 23? e " 15.100.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-fluordexamethason-di-ethyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 6a-fluor-dexamethason og tetra-ethyl-orthocarbonat.
30 Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluordexamethason-17-e-thylcarbonat (Rp = 0,4). UV: 7ymax = 238 nm, e = 14.900.
35 35
DK 154145 B
O
Eksempel 25 а) På samme måde som beskrevet i eksenjpel 4 a) omsættes 1 g 6a-flmor-prednisolon-17-ethylcaiftxDnat med 1) 0,9 ml chlormyresyre-n-propy lester,, 5 2) 0,8 ml acetylchlorid, 3) 0,8 ml propionsyrechlorid, 4) 0,9 ml smørsyrechlorid, 5) 1 ml valerianesyrechlorid, og б) 1,3 ml eyclopentylpropionsyrechlorid 10 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der får i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluorprednisolon-17-ethylcarbonat-21-n-pro- pylcarbonat, UV: ^ = 237 nm, e = 15.300 2) -21-acefcat, UV: -¾ = 236-237 nm., fi = 15.100 — «' max 15 3) -21-propi.onat, UV: "λ - 236-237 nm, 6 = 14.900 4) -21-butyrat, UV: ^max = 236-237 nm, 6 = 15.200 5) -21-valerat, UV: 7[max = 236-237 nm, e = 14.800 6) -21-cycløpentylpropionat, UV:7\ — 237 nm, e = 15.00,0 20 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a-fluorprednisolon-17-ethylcarbonat med me-thansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a-fluor-prednisolon-;i7—ethylcar-. bonat-21-methansulfonat. UV:ma„ = 237 nm, S ~ 14.800.
25 Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori- det en ækvimolær mængde p-toluensulfonsyre- el'ler p-chlor-benzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 6a-fluor-prednisolon-17-ethylcarbonat-21-p-toluensulfonat (UV:Amax = 231 nm, Θ = 27.000) eller -21-p-chlorbenzensnlfonat (UV: 30 λ 232 nm, 6 = 26.200).
max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-fluorprednisolon-di-ethyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668,.3379 af 6a- -fluor-prednisolon og tetra-ethyl-orthocarbonat.
35 36 .
Ο r, DK 154145 Β
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluorprednisolon-17-e-thyl-carbonat (R_ = 0,4). UV: > = 237 nm, e = 15.100.
£ “ ΙΙΙΑλ 5 Eksempel 26 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 16a-methyl-prednisolon-17-ethylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 10 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 16a-methylprednisolon-17-ethylcarbonat-21-ace- tat, UV: Tv = 243 rim, e = 15.400 — *vmax 15 2) -21-propionat, UV: Amax = 243 nm, 6 = 15.200 3) -21-butyrat, UV: Ty = 242 nm, 6 = 15.200 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 16a-methyl-prednisolon-17-ethylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter kry- 20 stallisation fra ether 16a-methyl-prednisolon-17-ethyl- carbonat-21-methansulfonat. UV;Amax = 243 nm' 6 = 15.100.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo-ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 16a-methyl-prednisolon-17-ethylcarbonat-25 -21-p-chlorbenzensulfonat, UV:A - 231 nm, 6 = 25.400.
ΙΠαΧ c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 16a-methyl-prednisolon-di-ethyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 16a-methyl-prednisolon og tetraethyl-orfhocarbonat.
30 Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 16a-methyl--prednisolon-17-ethylcarbonat (Rp = 0,4). UV: ?Vmax = 243 e = 15.000.
35
O
37
DK 154145 B
Eksempel 27 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-, 16a-dimethylprednisolon-17-ethyILcarbonat med 5 1) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 2) 0,9 ml smørsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes*
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-, 16a—dimethylprednisolon-17-ethylcarbonat- 10 -21-propionat, UV:^ = 243 nm, 6 = 15.400 1 *incix 2) -21-butyrat, UV: > = 242 nm, e = 15.500 " * 'ΙΓ13.Χ c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a,16a-dimethyl-prednisolon-diethyl-orthocarbonat (R_, = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. I.'668.079 Γ 15 af 6a,16a-dimethyl-prednisolon og tetra-ethyl-Æ>rthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a,16a-dimefchyl-pred-nisolon-17-ethyl-carbonat (R„ = 0,4). UV: > = 243 nm, e = 15.100.
20
Eksempel 28 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 9a-chlor,16a-methyl-prednisolon-17-ethylcar-bonat med 25 1) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 2) 0,9 ml smørsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 9a-chlor,16a-methyl-prednisolon-17-ethylcarbonat- 30 -21-propionat, UV: = 239 nm, 6 = 15.100 2) -21-butyrat, UV: Λ = 239 nm, e = 14.800 c) Det til -omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-chlor, 16a-methyl-di-ethyl-orthocarbonajt (Rp - 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668=.,079 af 6a-35 -chlor, 16oc-methyl-prednisolon og tetra-ethyl-orthocarbonat.
O
. 38
DK 154145 B
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-chlor,16a-methyl--prednisolon-17-ethylcarbonat (R^, = 0,4) . UV: 7^max = 239 nm, 6 = 15.000.
5
Eksempel 29 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednisolon-17-n-propylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 10 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 15 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 20 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbo-nat, UV: Λ = 242 nm, e = 15.200 25 2) -21-ethylcarbonat, UV: 7Vmax = 242-243 nm, 6 = 15.300 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax = 242“243 nm, 6 = 15.300 4) -21—n-butylcarbonat, UV: "X = 242-243 nm, — *'max 30 β = 15.200 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: 7» = 242-243 nm, — 'max 6 = 15.400 6) -21-iso-butylcarbonat, UV:Amax = 242-243 nm, 6 = 14.800 35 7) -21-acetat, UV: Amax = 242-243 nm, e = 15.400 8) -21-propionat, UV: = 242-243 nm, e = 15.300 '1 max
DK 154145B
3S
O
9) -21-butyrat, UV: ^ = 242-243 nxn,, 6 = 15.200 10) -21-valerat, UV: = 242-243 ππν, 6 = 15.400 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester., UV: 7\max = 242-243 nm, 6 = 1-4.900 c 12) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\ = 242-243 nm, e = 15.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednisolon-17-n-propylcarbonat -med methan-sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystalli- 10 sation fra ether prednisolon-17-n-propylcarhonat-21-methan- sulfonat. UV: 3 = 242 nm, e = 15.000.
— 1 *max
Anvendes der i stedet for methansulf.onsyrechlori- det en ækvimolær mængde p-toluensulfonsyre- -elLler p-chlor- benzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende .prednisolon- 15 -17-n-propylcarbonat-21-p-toluensulfonat (DV.:,-^ = 232 nm, 6 = 27.600) eller -21-p-chlorbenzensulfonat (UV: > = 232 ''max nm, 6 = 25.600).
c) Det til omsætnignen først og fremmest nødvendige
prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R = 0,6) fremstilen . F
les ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af jprednisolon og tetra-n-propyl-orthocarbonat. Dernæst hydrodyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 -ej til predni-solon-17-n-propy1-carbonat (R_ = 0,4). UV:Λ = 243 nm, e = 15.100.
25
Eksempel 30 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednison-17-n-propylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 30 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester., 4) 0,9 ml <chlormyresyre-n-butylester,, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylesber,
OK
7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 40
O
DK 154145 B
10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
5 Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) predni s on-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbo- nat, UV: ft = 238-239 run, 6 = 15.100 2) -21-ethylcarbonat, UV: ^ χ = 238-239 nm, 6 = 14.900 10 3) -21-n-propylcarbonat, UV:Amax = 238-239 nm, 6 = 15.600 4) -21-n-butylcarbonat, UV: = 238-239 nm,
' * 'IQdX
e = 15.800 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: 7\ = 238-239 nm,
niuX
15 Θ = 15.100 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: 7\max = 238-239 nm, 6 = 15.200 7) -21-acetat, UV:Amax = 238-239 nm, e = 16.000 8) -21-propionat, UV: /Vmax = 238-239 nm, € = 16.100 20 9) -21-butyrat, UV: ^ = 238-239 nm, e = 15.800 10) -21-valerat, UV: = 238-239 nm, Θ = 15.800 — fvmax 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: /\max = 238-239 nm, 6 = 15.600 12) -21-cyclopentylpropionat, 2Y:pVmax = 238-239 n*11/ 25 e = 15.800 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednison-17-n-propylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednison-17-n-propylcarbonat-21-methansul-30 fonat. UV: = 238 nm, 6 = 15.300.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo-ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende prednison-17-n-propylcarbonat-21-p- -chlorbenzensulfonat, UV:Λ = 231 nm, 6 = 24.800.
max 35
DK 154145B
41
O
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige prednison-di-m-propylorthocarbonat (R^, 0,6) frem stilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednison og tetra-n-propylorthocarbonat. Dernæst hydro lossere s førstnævn- _ te på samme måde som beskrevet i eksempel 1 n]) til predni-5 son-17-n-propyl-carbonat (R - 0,4) . UV: ~λ = 238 nm, 6 = 15.600.
Eksempel 31 10 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) om sættes 1 g cortison-17-n-propylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propy lester,, 15 4) 0,9 ml ehlormyresyre-n-butylester,, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propyles'ter, 6) 1,0 ml ehlormyresyre-iso-butylesirer, 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 2o 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml eyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
25 Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat, UV: Λ = 238-239 nm, e = 15.400 2) -21-ethylcarbonat, UV: Amax = 238-239 nm, 6 = 15.800 30 3) -21-n-propylcarbonat, UV: Amax = -238-239 nm, 6 = 15.700 4) -21-n-bntylcarbonat, UV: Amax = 233-239 nm, 6 = 15.400 5) -21-iso-propylcarbonat, UV:Amax “ 238-239 nm, 3g G — 15.200
O
42
DK 154145 B
6) -21-iso-butylcarbonat, UV: X = 238-239 nm, — «vmax e = 14.800 7) -21-acetat, UV: Tv „ = 238-239 nm, e = 15.900 — «'max 8) -21-propionat, UV: = 238-239 nm, 0 = 15.700 — fvmax 5 9) -21-butyrat, UV: fy = 238-239 nm, 0 = 15.900 10) -21-valerat, UV: „ = 238-239 nm, 6 = 15.800 — «'max 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV:^max = 238-239 nm, ø = 15.400 12) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\max = 238-239 nm, IQ 0=16.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortison-17-n-propylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortison-17-n-propylcarbonat-21-methan- sulfonat. UV: ^ = 239 nm, 0 = 15.400.
10 — ‘‘max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo- ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende cortison“17-n-propylcarbonat-21-p- -chlorbenzensulfonat, UV:Λ = 232 nm, 6 = 25.900.
'v max 20 c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortison og tetra-n-propyl-orthocarbonat.
25 Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortison-17-n-propyl-carbo-nat (Rp = 0,4). UV:Amax = 238 nm, 0 = 15.600.
Eksempel 32 30 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortisol-17-n-propylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 35 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester,
O
43
DK 154145 B
6) I/O ml chlormyresyre-iso-butylester, 7) 0/8 ml acetylchlorid, 8) 0/8 ml propionsyrechlorid/ 9) 0/9 ml smørsyrechlorid, 5 10) 1 ml yalerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorld i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 10 1) cortisQl-17-n-propylcarbonat-21-me.fhylcarbo- nat, UV: 71 = 242 nm, e = 15.600 — Amax 2) -21-ethylcarbonat, UV: Tv = ca. 2-42 nm, 6 = 15.800
1 IuaX
3) -21-n-propylcarbonat, UV: λ = ca. 242 nm, ΙΐΙαΧ e = 15.600 15 4) -21-n-butylcarbonat, UV: = ca. 242 nm, 6 = 15.900 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: = ca. 242 nm, 6 = 15.700 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: P\max = ca. 242 nm, 20 6 = 15.800 7) -21-acetat, UV: 7\ = ca. 242 nm, = 16.100 — 1'max 8) -21-propionat, UV: = ca. 242 nm, 6 = 16.000 *' max 9) -21-butyrat, UV: = = ca. 242 nm, e = 16.200 »*max 10) -21-valerat, UV: C\ = ca. 242 nm, e = 15.900 — «'max 25 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: 7\_ v = 1 "r" max ca. 242 nm, 6 = 15.300 12) -21-cyclopentylpropionat, UV:7\ = ca. 242 nm, max e = 15.800 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 30 omsættes 3 g cortisol-17-n-propylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter 'krystallisation fra ether contisol-17-n-propylcarbonat-21-methansul- fonat. UV:^ = 243 nm, 6 = 16.000.
— “max
Anvendes der i stedet for methansulfemsyrechlo-35 ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende cortisol-17-n-propylcarbEsnat-21-p-
O
44
DK 154145 B
chlorbenzensulfonat, UV: Λ = 231 nm, 6 = 26.100.
IttclX
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortisol-di-n-propyl-orthocarbonat (R„ = 0,6) frem- Γ stilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortisol 5 og tetra-n-propyl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortisol-17-n-propyl-carbonat (Rp = 0,4). UV: Amax = 243 nm, 6 = 16.100.
10
Eksempel 33 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-fluordexamethason-17-n-propylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester, 15 2) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml chlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester, 20 7) 0,8 ml acetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 25 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21--methylcarbonat, UV: fv χ = 238 nm, e = 15.200 30 2) -21-ethylcarbonat, UV: f\max = 237-238 nm, 6 = 14.800 3) -21-n-propylcarbonat, UV: 7\max = 237-238 nm, 6 = 14.800 4) -21-n-butylcarbonat, UV: <\max = 237-238 nm, 35 e = 15.000 45
O
DK 154145B
5) -21-iso-propylcarbonat, UV: 7\max = 237-238 nm, 6 = 14.900 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: /\max = 2.37-238 nm, e = 14.600 5 7) -21-acetat, UV: ^ = 237-238 nm., Έ = 15.200 ' — <vmax 8) -21-propionat, UV: ^\max = 237-238 nm, e = 15.300 9) -21-butyrat, UV:^max = 237-238 nm, e = 15.300 10) -21-valerat, UV: 9 = 237-238 ηπν, 6 = 15.100 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, tJV; ^\max = 10 237-238 nm, 6 = 14.800 12) -21-cyclopentylpropionat, UV:7\max = 237-238 nm, 6 = 15.100.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a-flaiordexamethason-17-n-propylaarbonat med 15 methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fårs efter krystallisation fra ether 6a-fluordexamethason-17-n-propyl- carbonat-21-methansrulfonat. UV: “λ = 237 nm,, 6 = 14.800.
— iVmax c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-fluordexamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (Rp = 20 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 3— 668.079 af 6a-fluordexame£hason og tetra-n-propyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på dsamme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluordexamethason--17-n-propylcarbonat (Rp = 0,4). UV: Amax = nm, 25 6 = 15.100.
30
Eksempel 34 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-flnor-prednisolon-17-n-propyl'Carbonat med 35
O
46
DK 154145 B
1) 0,8 ml chlormyresyreethylester, 2) 0,8 ml acetylchlorid, 3) 0,8 ml propionsyrechlorid, 4) 0,9 ml smørsyrechlorid, 5 5) 1 ml valerianesyrechlorid, og 6) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- -ethylcarbonat, UV: = 238 nm, 6 = 15.100 — ''max 2) -21-acetat, UV: = 238 nm, e = 15.200 3) -21-propionat, UV: "V = 238 nm, e = 15.100 4) -21-butyrat, UV: ^ = 238 nm, 6 = 15.400 5) -21-valerat, UV: i\max = 237 nm, e = 14.800 6) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7^max = 237 nm, 6 = 15.100.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a-fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a-fluor-prednisolon-17-n-propyl- carbonat-21-methansulfonat. UV: aw s 238 nm, Θ = 15.200.
— ‘'max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6ct-fluor-prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R^ = 25 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 6a-fluor-prednisolon og tetra-n-propyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluor-prednisolon--17-n-propylcarbonat (R^, = 0,4). UV: Amax = 237 nm, 6 = 15.100. 30
Eksempel 35 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 16a-methyl-prednisolon-17-n-propylcarbo-nat med 35 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, og
O
47
DK 154145 B
3) Of9 ml smørsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 16a-methyl-prednisolon-17-n-propyl.earbonat-21- 5 -acetat, UV: = 243 rim, e = 15.200 — ,vmax 2) -21-propionat, UV: >max = 242 nm, :.B = 15.300 3) -21-butyrat, UV: J\max = 243 nm, Θ— 15.300 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 16a-methyl~prednisolon-17-n-prqpylcarbonat 10 med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 16a-methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat. UV: 7k = 242 nm, i 'ΙΪΙαΧ e = 15.100.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo-15 ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 16a-methyl-prednisolon-L7—n-propylcar- bonat-21-p-chlorbenzensulfonat, UV:Λ = 23u0 nm, 6 = r ' max 27.100.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødven- 20 dige 16a-methyl-prednisolon-di-n-propyl-ortho.carbonat (Rp - 0,6) fremstilles ifølge DE-patentskrifit nr. 1.668.-079 af 16a-methyl-prednisolon og tetra-n-prqpyl-orthocar-bonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som 25 beskrevet i eksempel 1 c) til 16a-methyl-prednisolon-17--n-propyl-carbonat (Rp = 0,4) . UV: 7\max = 24.3 nm, 6 = 15.200.
Eksempel 36 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) om-30 sættes 1 g 6a, 16a-;dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbo-nat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, og 2) 0,8 ml propionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
35 o
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende
DK 154145B
48
O
1) 6α,16a-dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbo- nat-21-acetat/ UV: 7\ = 242 niti, 6 = 15.100 - — 11 max 2) -21-propionat/ UV;Ti v = 242 nm, 6 = 15.200
” **ITlclX
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 5 omsættes 3 g 6a,16a-dimethyl-prednisolon-17-n-propylcar-bonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a,16a-dimethyl-predni-solon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat. UV:^ = 243 nm, 6 = 14.900.
10 Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori- det en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 6a# 16a-dimethyl-prednisolon-17-n-propylcar- bonat-21-p-chlorbenzensulfonat, UV: λ = 231 nm, e = max 24.700.
15 c) Det til omsætningen først og fremmest nødven dige 6a,16a-dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 6a,16a--dimethyl-prednisolon og tetra-n-propyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som 20 beskrevet i eksempel 1 c) til 6a,16a-dimethyl-predniso-lon-17-n-propyl-carbonat (R^, = 0,4). UV: Amax = nm, 6 = 15.200.
Eksempel 37 25 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 9a-chlor-16a-methyl-prednisolon-17-n-pro-pylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 30 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 9a-chlor,16a-methyl-prednisolon-17-n-propylcar-bonat-21-acetat, UV? Amax = 239 nm, 6 = 15.200 2) -21-propionat, UV: = 238 nm, e = 15.300 35 “ " 1 * * ΙΠα.Χ b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 9a-chlor,16a-methyl-prednisolon-17-n-propyl-
O
49
DK 154145 B
carbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 9a-chlor,]16a-methyl- -prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansul$E)nat. UV: λ = 239 niti, e = 15.100.
«'max 5 c) Det til .omsætningen først og fremmest nødven dige 9a~chlor,16g-methyl-prednisolon-di-n-propyl-ortho-carbonat (R^, = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 9a-chlor,16a-methyl-prednisolon og tetra-n--propyl-orthocarbcsnat.
10 Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde be skrevet i eksempel 1 c) til 9a-chlor,16a-methyl-predniso-lon-17-n-propyl-carbonat (Rp = 0,4). UV:^^.. = 238 nm, 6 = 15.200 15 Eksempel 38 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednisolon-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml cJhlormyresyremethylester, 2) , 0,8 ml chlormyresyreethylester, 20 3) 0,9 ml ehlormyresyre-n-propylester,, 4) 0,9 ml chlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml chlormyresyre-iso-propylester, б) 1,0 ml chlormyresyre-iso-butylester,, 7) 0,8 ml aeetylchlorid, 25 8) 0,8 ml propionsyrechlorid 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlordd 30 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) prednisolon-17-n-butylcarbonat- 2 l-aaethylcar- bonat, UV: Λ = 243 nm, Θ = 14.800 — /'max 2) -21-ethylcarbonat, UV: = 242 jim, 6 = 15.200
- ITlclX
35 3) -21-n-propylcarbonat, UV: = 24.3 nm, 6 = 15.200
O
50
DK 154145 B
4) -21-n-butylcarbonat, UV: = 243 nm, — “max e = 14.900 5) -21-iso-propylcarbonat, UV:V = 242 nm, e = 15.000 5 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: 7\ = 242 nm, — “max 6 = 15.400 7) -21-acetat, UV: 71 = 242 nm, 6 = 15.200 — ‘»max 8) -21-propionat, W: 5 = 243 nm, e = 15.300 max 9) -21-butyrat, UV: ^\max - 242 nm, e = 15.300 10 10) -21-valerat, UV: = 242 nm, e = 15.100 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: 7ymax = 243 nm, 6 = 15.200 · 12) -21-cyclopentylpropionat, UV:χ = 243 nm, 6 = 15.300 15 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednisolon-17-n-butylcarbonat med methan-sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-me- thansulfonat. UV: 7\ = 243 nm, 6 = 15.200.
— nmax 20 Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo- ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende prednisolon- 17-n-butylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat, UV s P\ max = 232 nm, β = 25.800.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødven-25 dige prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (Rp - 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednisolon og tetra-n-butyl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednisolon-17-n-butyl-carbonat (Rp = 0,4).
30 UV:> = 242 nm, 6 = 15.300.
— '' max
Eksempel 39 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) g5 omsættes 1 g prednison-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml chlormyresyremethylester,
O
51
DK 154145 B
2) 0,8 ml sehlormyresyreethylester, 3) 0,9 ml <ehlormyresyre-n-propylester, 4) 0,9 ml cihlormyresyre-n-butylester, 5) 1,0 ml ichlormyresyre-iso-propylester, 5 6) 1/0 ml phlormyresyre-iso-butylester., 7) 0,8 ml ^cetylchlorid, 8) 0,8 ml propionsyrechlorid, 9) 0,9 ml smørsyrechlorid, 10) 1 ml valerianesyrechlorid, 10 11) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og 12) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlor'id i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) prednison-17-n-butylcarbonat-21-me±hylcarbo- 15 nat, UV:Λ = 238-239 nm, e = 15.800 — ‘'max 2) -21-ethylcarbonat, UV: = 238-239 nm, 5 = 15.600 3) -21-propylcarbonat, UV: 7\max = 238-239 nm, 6 = 15.700 20 4) -21-n-butylcarbonat, UV: 7Vmax “ 238-239 nm, 6 = 15.900 5) -21-iso-propylcarbonat, UV: 7\max = 238-239 nm, e = 15.400 6) -21-iso-butylcarbonat, UV: = 238-239 nm, — /lmax 25 6 = 15.800 7) -21-acetat, UV: 7\ = 238-239 nm, 6 = 15.700 " 'max 8) -21-propionat, UV: = 238-239 nm, 6 = 15.800 — «'max 9) -21-butyrat, UV: Tv = 238-239 nm-, 6 = 15.700 — i Mnax 10) -21-valerat, UV: a = 238 nm, 6 = 25.800 — *»max 30 11) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV: Amax = 239 nm, e = 15.600 12) -21-cyclopentylpropionat, UV:7^max - 239 nm, 6 = 16.100.
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 35 omsættes 3 g prednison-17-n-butylcarbonat med methan- sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystalli-
O
52
DK 154145 B
sation fra ether prednison-17-n-butylcarbonat-21-methan- sulfonat. UV: > = 238 niti/ Θ = 15.700.
— ‘'max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo- ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, 5 fås det tilsvarende prednison-17-n-butylcarbonat-21-p- -chlorbenzensulfonat, UV:Λ = 231 nm, 6 = 26.300.
' ''max ' c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R^, = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af pred-10 nison og tetra-n-butyl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyse res førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednison-17-n-butyl-carbonat (R^, = 0,4). UV: ^ „ = 238 nm, 6 15.500.
15
Eksempel 40 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortison-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 20 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, 4) 1 ml valerianesyrechlorid, 5) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og б) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 25 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortison-17-n-butylcarbonat-21-acetat, UV:Amax = 238 nm, 6 = 15.700 2) -21-propionat, UV: = 238 nm, e = 15.300 30 max 3) -21-butyrat, UV: = 239 nm, e = 15.700 4) -21-valerat, UV: ^ ='238 nm, 6 = 15.500 — r\max 5) -21-cyclopropancarboxylsyreester, UV:7\ = — max 239 nm, e = 16.000 6) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\ = 239 nm, 35 — “max 6 = 15.700
O
53
DK 154145 B
b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortiL.son-17-n-butylcarbonat med methansul-fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter 'krystallisation fra ether eortison-17-n-butylcarbonat“i21-methan- 5 sulf onat. UV: ft ·= 238 nm, e = 15.800 — ''max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo- ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende cortison-17-n-butylcarbonat-21-p- -chlorbenzensulfonat; UV: ft = 231 nm, 6 = '27.100.
< max 10 c) Det til omsætningen først og fremmest nødven dige cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (Rp = 0,6)' fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortison og tetra-n-butyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på .samme måde 15 som beskrevet i eksempel 1 c) til cortison-17—n-butyl--carbonat (R^ = 0,-4) . UV: = 238 nm, 6 = .15.600
£ - IUclX
Eksempel 41 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) 20 omsættes 1 g cortisol-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, 4) 1 ml valerianesyrechlorid, 25 5) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og б) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyremethylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortisol-17-n-butylcarbonat-21-acetat, UV: A = 30 -- — ‘‘max 242 nm, 6 = 15.800 2) -21-propionat, UV: ft y = 242 nm, e = 15.400 3) -21-butyrat, UV: ftmax = 242 nm, e = 15.500 4) -21-valerat, UV:ft = 242 nm, 6 = 15.600 — 1 v max 35 5) -21-cyclopropancarboxylsyreester, 'UV: ftmax = 243 nm, e = 15.200
O
54
DK 154145 B
6) -21-cyclopentylpropionat, UV: p\max = 242 run, 6 = 15.400 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortisol-17-n-butylcarbonat med methan- 5 sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortisol-17-n-butylcarbonat-21-me- thansulfonat. UV: λ = 242 nm, e = 15.300.
— *1max
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlo-ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, 10 fås det tilsvarende cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat, UV: p\ = 232 nm, 6 26.400.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortisol-di (n-butyl)-orthocarbonat (R^, = 0,6) frem- £ stilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortisol 15 og tetra-n-butyl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cor-tisol-17-n-butyl-carbonat (R_ = 0,4). UV:= 243 nm, e = 15.700.
20
Eksempel 42 а) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 25 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid, 4) 1 ml valerianesyrechlorid, 5) 1 ml cyclopropancarboxylsyrechlorid og б) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid 30 i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-2l-ace- tat, UV: Tv = 238 nm, e = 15.400 — amax 2) -21-propionat, UV: A = 238 nm, 6 = 15.300 ' max 35 3) -21-butyrat, UV: = 237 nm, 6 = 15.300 4) -21-valerat, UV: 7[max = 238 nm, 6 = 15.300
O
55
DK 154145 B
5) -21-cyclopropancarboxylsyreester., !UV: p\max = 238 nm, 6 = 15.400 6) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\ __ = 237 mn, e = 15.400 5 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a-fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a-fluorprednisolon-17-n-bu-tylcarbonat-21-methansulfonat. UV: Ti = 237 nm, 10 e = 15.400.
Anvendes der i stedet for methansulfonsyrechlori-det en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende 6a-fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21- -p-chlorbenzensulfonat, UV: Tv. = 232 nm, 6 = 25.800.
15 max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a-fluorprednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R„ = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 6a-fluorprednisolon og tetra-n-butyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som 20 beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-fluorprednisolon-17-n--butyl-carbonat (R = 0,4). UV: = 238 nm, e = 15.500.
Eksempel 43 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) 25 omsættes 1 g 16cx-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, og 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
30
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 16a-methyl-prednisolon-17-n-butylaarbonat-21--acetat, UV: ?\max = 243 nm, 6 = 15.200 2) -21-propionat, UV: 7\max = 243 nm, e = 15.200 bj På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 35 omsættes 3 g 16<x-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter kry-
DK 154145B
56
O
stallisation fra ether 16a-methyl-prednisolon-17-n-bu-tylcarbonat-21-methansulfonat. UV: = 243 nm, e = 15.300.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 16a- eller β-methyl-prednisolon-di-(n-butyl)-or-5 thocarbonat (R^ = 0,6) fremstilles ifølge DE-PS nr.
1.668.079 af 16a- eller β-methyl-prednisolon og tetra--n-butyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 16a- eller β-methyl-predni-10 solon-17-n-butyl-carbonat (Rp = 0,4). UY:f\max = 242 nm, 6 = 15.200.
15 Eksempel 44 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a,16a-dimethyl-prednisolon-17-n-butylcar-bonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, og 20 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a,16a-dimethyl-prednisolon-17-n--butylcarbonat-21-acetat, UV: ^max = 242 nm, 6 = 15.300 25 2) -21-propionat, UV: J\max = 243 nm, 6 = 15.100 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 6a,16a-dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbo-nat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a,16a-dimethyl-predni- 30 solon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. UV:ftmax = 242 nm, 6 = 14.900.
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 6a,16a- eller β-dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)--orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patent- 35 skrift nr. 1.668.079 af 6a,16a- eller β-dimethyl-predni-solon og tetra-n-butyl-orthocarbcnat.
O
57
DK 154145 B
Dernæst hydrolyseres førstnævnte påisamme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a,16a- el ler 3-dimethyl--prednisolon-17-n-butyl-carbonat (R_ = 0,4).. UV: ft. „ = 5 242 nm, 6 = 15.200
Eksempel 45 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 9a-chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat med 10 1) 0,8 ml acetylchlorid, og 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 9a-chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- -acetat, UV: ft = 238 nm, 6 = 15.100 '5 — °max 2) -21-propionat, UV: ftmay = 238 nm, € = 15.200 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g 9a-chlor-prednisolon-17-n-butylearbonat med methapsulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter 20 krystallisation fra ether 9a-chlor-prednisol:on-17-n-bu” tylcarbonat-21-methansulfonat. UV: 7\max = 239 nm, 6 = 15.100 c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige 9a-chlor-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R^ = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af 25 9a-chlor-prednisolon og tetra-n-butyl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 9a-chlor-prednisolon- -17-n-butylcarbonat (R^ = 0,4) . UV: ?\max = -2^-9 nm, 6 = 15.200 30
Eksempel 46 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednisolon-17-valerylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 35 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, 3) 0,9 ml smørsyrechlorid,
O
58
DK 154145 B
4) 1 ml valerianesyrechlorid, og 5) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 5 1) prednisolon-17-valerylcarbonat-21-acetat, UV: A = 242 nm, 6 = 15.300 — ‘'max 2) -21-propionat, UV: ?^max = 242 nm, e = 15.100 3) -21-butyrat, UV: ?\max = 243 nm, 6 = 15.100 4) -21-valerat, UV: = 242 nm, 6 = 15.300
IucLX
10 5) -21-cyclopentylpropionat, UV: ^\max = 242 nm, 6 = 15.000 b) På samme' måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednisolon-17-valerylcarbonat med methan- sulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter kry-15 stallisation fra ether prednisolon-17-valerylcarbonat--21-methansulfonat. UV: Amax = 243 nm, 6 = 14.800
Anvendes der i stedet for. methansulfonsyrechlo-ridet en ækvimolær mængde p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, fås det tilsvarende prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p- 20 -chlorbenzensulfonat, UV:λ = 231 nm, 6 = 24.800.
1 v max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af pred-25 nisolon og tetra-valeryl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednisolon-17-valerylcar-bonat (R„ = 0,4). υν:λ = 242 nm, 6 = 15.400.
r ' IlLciX
30
Eksempel 47 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g prednison-17-valerylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 35 3) 0,9 ml smørsyrechlorid 1 stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
O
59
DK 154145 B
Der fås i Hivert tilfælde det tilsvarende 1) prednison-17-valerylcarbonat-21-agetat, UV: Amax = 238 nm, 6 = 16.100 2) -21-propionat, UV: = 239 nm, B = 15.800
c ItlaX
3) -21-butyrat, UV: = 238 nm, 6 = 16.000 - izicix b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g prednison-17-valerylcarbonat med methansulfon-syrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether prednison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
10 UV: ft = 238 nm, e = 15.600.
— "max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige prednison-di-valeryl-orthocarbonat (R_ = 0,6j fremstilles Γ ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af prednison og tetra- 15 -valeryl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til prednison- -17-valeryl-carbonat (R = 0,4). UV: Λ ='239 nm, c — max ' G = 16.200.
20 Eksempel 48 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortison-17-valerylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 25 3) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlørid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i bvert tilfælde det tilsvarende 1) cortison-17-valerylcarbonat-21-acetat, UV: λ = 239 nm, 6 = 15.600 30 2) -21-propionat, UV: 7)max = 238 nm, B = 15.500 3) -21-cyclopentylpropionat, UV: χ = 239 nm, 6 = 15.600 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortison-17-valerylcarbonat med miethansul- 35 fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter Icxystalli- sation fra ether cortison-17-valerylcarbonafc— 21-methan- sulfonat. UV: ft = 238 nm, e = 15.400.
— 1 *max
O
60
DK 154145 B
c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortison-di-valeryl-orthocarbonat (Rp = 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortison og tetra-valeryl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres først-5 nævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cor- tison-17-valeryl-carbonat (R_ = 0,4). UV: A = 239 nm, £ max e = 15.600.
10 Eksempel 49 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g cortispl-17-valerylcarbonat med 1) 0,8 ml acetylchorid, 2) 0,8 ml propionsyrechlorid og 15 3) 1,3 ml cyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) cortisol-17-valerylcarbonat-21-acetat, UV:Λ = 242 nm, e = 15.200 — Amax 20 2) -21-propionat, UV: 7\ = 241 nm, e = 15.400 1 max 3) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\ = 243 nm, e = 15.200 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) omsættes 3 g cortisol-17-valerylcarbonat med methansul- 25 fonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether cortisol-17-valeryl-carbonat-21-methansul- fonat. UV: „ = 242 nm, e = 15.400 — 1 'max c) Det til omsætningen først og fremmest nødvendige cortisol-di-valeryl-orthocarbonat (IL, = 0,6) fremstilles i- 30 * følge DE patentskrift nr. 1.668.079 af cortisol og tetra- -valeryl-orthocarbonat. Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til cortisol- -17-valeryl-carbonat (R_, = 0,4). UV: A = 242 nm, 6 = r — max 15.300.
35
DK 154145B
61
O
Eksempel 50 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 a) omsættes 1 g 6a-flnor-prednisolon-17-valeryl-carbonat med 1) 0,8 ml acetylchlorid 5 2) 0,8 ml propionsyrechlorid, og 3) 1,3 ml eyclopentylpropionsyrechlorid i stedet for chlormyresyre-methylester og oparbejdes.
Der fås i hvert tilfælde det tilsvarende 1) 6a-fluar-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-10 -acetat, UV: ^max = 238 nm, 6 = 15.200 2) -21-propionat, UV: 7\max =5 238 nm, .6 = 15.100 3) -21-cyclopentylpropionat, UV: 7\max ~ 237 nm, 6 = 15.200 b) På samme måde som beskrevet i eksempel 2 f) 15 omsættes 3 g 6a-fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat med methansulfonsyrechlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra ether 6a~fluor-prednisolon-17~valeryl-carbonat-21-methansulfonat. UV: ?\max = 237 nm-, e = 15.000.
c,) Det til omsætningen først og fremmest nødven-20 dige 6a-fluor-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R^, = „ 0,6) fremstilles ifølge DE patentskrift nr. 1..668.079 af 6a-fluor-prednisolon og tetra-valeryl-orthocarbonat.
Dernæst hydrolyseres førstnævnte på samme måde som beskrevet i eksempel 1 c) til 6a-f-luor-prednisolon-17-25 -valeryl-carbonat (Rp = 0,4). UV: = 238 nm, e = 15.200
Eksempel 51
Til en opløsning af 1 g dexamethason-i7-ethylcar-30 bonat i 30 ml absolut tetrahydrofuran og 8 ml absolut py-ridin sættes ved 20°C 1 ml chloreddikesyrearihydrid. Efter ca. 3 dages omrøring ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i kogsaltholdigt vand, ekstraheres med methyl-enchlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum.
35 Det fremkomne skum giver ved omkrystallisation fra ace-
O
62
DK 154145 B
tone/ether dexamethason-17-ethylcarbonat-21-chloracetat med smp. 209°C.
IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm"1 MS: M+ = 450 5 UV: 7\ = 239 nm, e = 15.100 — Amax
Anvendes der til omsætningen i stedet for dexameth- ason-17-ethylcarbonatet cortisol-, prednisolon-, 6a-methyl- prednisolon- eller 6a-fluor-prednisolon-17-ethylcarbonat, 10 fås der efter analog reaktionsføring og oparbejdning de tilsvarende 21-chloracetater af de ovennævnte corticoid- -17-ethylcarbonater, nemlig af cortisol (UV:Λ ^ax = 239 nm, 6 = 16.100), af prednisolon (UV:A„_v = 238 nm, 6 = 16.400), af 6-methylprednisolon (UV:;\max = 239 nm, 6 = 15.800) og 15 af 6a-fluorprednisolon (UV:^max = 239 nm, 6 = 15.700).
Anvendes der til omsætningen i stedet for dexame- thason- og de andre ovenfor angivne corticoid-17-ethyl- carbonater det homologe prednisolon-17-n-propylcarbonat, fås der efter analog reaktionsføring og oparbejdning det 20 tilsvarende prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-chloracetat (UV: Λ = 239 nm, 6 = 16.200).
'max 25 30 35

Claims (1)

  1. 5 CHo-0-R, i 2 1 CO jCttr 3 z (i) CH--0-R, 15 ' CO -O-CO-O-R ^ίΤ__Γ''κ3 20 o z (II) hvori A betyder =CHOH i vilkårlig sterisk anordning, =CH0 el- 25 ^ ler =CO, Y betyder hydrogen,, fluor eller chlor, Z betyder hydrogen., fluor, chlor eller methyl, betyder hydrogen, fluor, a-methyl, monofluormethyl eller difluormethyl, 30 R2 betyder alkyl med 1-8 carbonatomer, og R^ betyder acyl med formlen III -CO-(CH2)n-R4 (I ED) carbonyloxyalkyl med formlen IV 35 -C0-0-(CH2)n-R4 (IV) eller sulfoalkyl med formlen V O DK 154145 B -S02-R5 (V) hvori R4 betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, cyclo-alkyl med 3-6 carbonatomer eller, når n ^ O, fluor, chlor 5 brom eller piperidyl, R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorphenyl, brom-phenyl eller chlorphenyl, og n betyder O eller et helt tal fra 1 til 4, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen 10 VI eller VII f 2 - \ /°R2 X°r2 Z 20 CH0 - Ov 0Ro I 2 \c/ 2 I X°R2 25 \ — o ! z hydrolyseres med en vandig organisk syre, og den fremstil-30 lede 21-hydroxy-forbindelse forestres med et halogenid eller anhydrid af en carboxylsyre med formlen VIII r4-(CH2)n-CO-OH (VIII) et halogenformiat med formlen IX 35 R4-(CH2)n-0-C0-halogen (IX) O DK 154145 B eller et sulfonsyrehalogenid med formlen X Rg-S02~halogen (X). 5 10 15 20 25 30 35
DK344978A 1977-08-04 1978-08-03 Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater DK154145C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2735110 1977-08-04
DE19772735110 DE2735110A1 (de) 1977-08-04 1977-08-04 Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK344978A DK344978A (da) 1979-02-05
DK154145B true DK154145B (da) 1988-10-17
DK154145C DK154145C (da) 1989-02-27

Family

ID=6015590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK344978A DK154145C (da) 1977-08-04 1978-08-03 Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4242334A (da)
EP (1) EP0000742B1 (da)
JP (1) JPS5436248A (da)
AT (1) AT372093B (da)
AU (1) AU522854B2 (da)
CA (1) CA1118411A (da)
DE (2) DE2735110A1 (da)
DK (1) DK154145C (da)
EG (1) EG13560A (da)
ES (1) ES472147A1 (da)
HU (1) HU182732B (da)
IT (1) IT1097652B (da)
ZA (1) ZA784417B (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4456602A (en) * 1982-08-23 1984-06-26 The Upjohn Company Amine containing ester prodrugs of corticosteroids
US4443440A (en) * 1982-08-30 1984-04-17 The Upjohn Company Amine containing ester prodrugs of corticosteroids
JPS6056997A (ja) * 1983-09-07 1985-04-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法
AU558725B2 (en) * 1983-09-07 1987-02-05 Mitsubishi Kasei Corporation Corticoid derivatives
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
PT78973A (en) * 1984-07-25 1984-08-01 Joao Emerico Villax New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid
DE3637806A1 (de) * 1986-11-06 1988-05-19 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von prednisolon-17-ethylcarbonat durch umlagerung von prednisolon-21-ethylcarbonat
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE4328819A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US20060229258A1 (en) * 2003-07-30 2006-10-12 Daniela Serikaku Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same
NZ545748A (en) * 2003-08-29 2010-03-26 Ranbaxy Lab Ltd Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
MX2009003100A (es) * 2006-09-22 2009-05-11 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de fosfodiesterasa tipo iv.
CN101200484B (zh) * 2006-12-13 2010-12-08 天津天药药业股份有限公司 一种甾体开环物的生产工艺方法
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
NZ584160A (en) * 2007-10-04 2011-05-27 Astrazeneca Ab Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
CN101945885A (zh) * 2007-12-20 2011-01-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作糖皮质激素受体激动剂的甾类衍生物
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
UY32523A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides
UY32521A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias
UY32520A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
UY32525A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides
UA116622C2 (uk) * 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
CN102964414A (zh) * 2012-12-14 2013-03-13 中国科学院上海有机化学研究所 17位甾体羧酸酯的合成方法
CN110684068A (zh) * 2018-07-04 2020-01-14 成都文帆生物医药研发有限公司 一种制备泼尼卡松中间体的方法
CN116023425B (zh) * 2023-03-28 2023-06-20 南京师范大学 曲安西龙衍生物及其医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK135998B (da) * 1972-08-11 1977-07-25 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-carboxylat- eller -(neutralt) phosphat- eller -carbonatestere af 17alfa,21-dihydroxy-20-oxo-steroider.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH429716A (de) * 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
US3422193A (en) * 1966-08-11 1969-01-14 Schering Corp 17-mono esters of corticoids
DE1668079B2 (de) * 1968-01-18 1976-09-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung
US3558675A (en) * 1969-06-30 1971-01-26 Merck & Co Inc Steroid carbonates and process

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK135998B (da) * 1972-08-11 1977-07-25 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-carboxylat- eller -(neutralt) phosphat- eller -carbonatestere af 17alfa,21-dihydroxy-20-oxo-steroider.

Also Published As

Publication number Publication date
IT7826424A0 (it) 1978-08-02
US4242334A (en) 1980-12-30
EP0000742B1 (de) 1982-05-12
DE2861809D1 (en) 1982-07-01
JPS5436248A (en) 1979-03-16
AT372093B (de) 1983-08-25
CA1118411A (en) 1982-02-16
DK154145C (da) 1989-02-27
AU3861178A (en) 1980-02-07
EG13560A (en) 1981-12-31
JPH0112758B2 (da) 1989-03-02
EP0000742A1 (de) 1979-02-21
ATA564578A (de) 1983-01-15
DE2735110A1 (de) 1979-02-15
AU522854B2 (en) 1982-07-01
ZA784417B (en) 1979-08-29
DK344978A (da) 1979-02-05
HU182732B (en) 1984-03-28
IT1097652B (it) 1985-08-31
ES472147A1 (es) 1979-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154145B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater
US4377575A (en) Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
NO137321B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere
HU188769B (en) Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols
NO148662B (no) Haarkondisjoneringssjampo.
CS209916B2 (en) Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid
RU2060997C1 (ru) Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов
EP1395603B1 (en) Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue
US2985650A (en) 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
DK146017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser
JP2005530679A (ja) ６α−フルオロコルチコステロイドの調製方法
FI58645B (fi) Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat
EP0001737B1 (de) 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung
Numazawa et al. New preparation and controlled alkaline hydrolysis of 21-bromo-20-oxopregnenes. A facile synthesis of deoxycorticoids
US4155917A (en) Process for preparing D-homo oxasteroids
JPH0121840B2 (da)
FI62317C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider
FI70718B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider
US3403148A (en) Process for the manufacture of 3-oxo-7alpha-methyl-17-ethylene-dioxy-delta1, 4-androstadiene
SE431656B (sv) Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat
US3055919A (en) 17alpha-(lower alkanoyl)oxy-2-halopregna-4, 6-diene-3, 20-diones
JPS6228160B2 (da)
US3171835A (en) 4, 4, 6, 16-tetraalkyl-5-pregnene steroids and process of preparation
HU200610B (en) New process for producing 21-halogen pregnane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired