JPS6056997A - 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−酸素化コルチコイド／りα−カーボ
ネート誘導体およびその製法に関する。

本発明に係る６−酸素化コルチコイド／７−カーボネー
トは、全身性抗炎症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、
急性・慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、乾齢などの疾患の治療に有用である。

一方、６−酸素化コルチコイド類およびその製造法は既
に特開昭！ｆ’ｌ−７．３７１．ｇ号公報に、また、コ
ルチコイドｌりα−カーボネート類およびその製造法は
特開昭！１Ｉ−Ｊ４．Ｚ＋ｆ号公報に記載されている。

しかし、６−酸素化コルチコイド１７α−カーボネート
は新規化合物であシ、を−酸素化コルチコイドよりも局
所の抗炎症活性が極めて強く、マタ、コルチコイド／７
α−カーボネートよシも全身性副作用の指標である胸腺
萎縮作用が極めて弱いという特徴があるので、６−酸素
化コルチコイドおよびコルチコイド／７α−カーボネー
トよりも有用である。

すなわち、本発明の要旨は、 （１）下記一般式（■）： 〔式中、ＡはＣて酬またはａ＝Ｏを表わし、Ｙは水素原
子またはハロゲン原子を表わし；２は、水酸基、ハロゲ
ン原子、次式（■）ニーＯ８ＯＲ’　（ＩＩ） （式中、Ｒ３は炭素数／〜ＩＯのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または次式
（１）： ％式％（） （式中、Ｒ４は炭素数／〜１０のアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わしＩ
　Ｒ１は炭素数／〜１０のアルキル基を表わし；Ｒ２は
水素原子またはα−もしくはβ−位の炭素数／〜１０の
アルキル基を表わし、点線は一重結合または二重結合を
表わす。〕で示される６−酸素化コルチコイド１７α−
カーボネート誘導体、 ：２）下記一般式（■）： （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ２は一般式（１）で定義
したとおシである。）で示される６−酸素化コルチコイ
ド１７α１．２／−オルトカーボネートを加水分解する
ことを特徴とする下記一般式（Ｉａ）？ （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ２は一般式（１）で定義
したとおシである。）で示される６−酸素化コルチコイ
ド／７α−カーボネート銹導体の製法、 （３）一般式（Ｉａ）で示される化合物を、下記一般式
（ｌｅａ）または（ｌｌｂ）　： （Ｒ”ＳＯ，）、Ｏ（ｌａ） Ｒ”ＳＯ，Ｘ”　（Ｉｂ） （式中、Ｒ３は一般式（ＩＩ）で定義したとおシであシ
、ｘ′はハロゲン原子を表わす。）で示されるスルホン
酸誘導体と反応させることを特徴とする下記一般式（ｌ
ｂ）： （式中、ＡＳＹ、Ｒ’、Ｒ”オヨヒＲ”ａ　−ＩＲ式（
１）および（ｎ）で定義したとおりである。）で示され
る６−酸素化コルチコイド／７メーカニボネートの製法
、 （４ン　一般式（Ｉａ）で示される化合物を、下記一般
式（ｌｌｌａ）または（ｌｂ）　： （Ｒ’ＯＯ）、Ｏ（ｌｌｌａ） Ｒ’ＯＯＸ’　（ｌｉｌｂ） （式中　１４は一般式（１）で定義したとおりで’）　
ｂ　、Ｘ’はハロゲン原子を表わす。）で示されるカル
ボン酸誘導体と反応させることを特徴とする下記一般式
（ＩＣ）： （式中、Ａ、　Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ”およびＲ４は一般式
（１）および（ｌｆｔ）で定義したとおりである。）で
示される６−酸素化コルチコイド１７メーカーボネート
の製法、および （５）下記一般式（ｌａ）： （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ１は一般式（Ｉ）で定義
したとおりである。）で示される化合物を、ハロゲンイ
オンを放出する試剤と反応させることを特徴とする下記
一般式（Ｉｅ）：（式中・Ａ、ＹＳＲｊおよびＲ′は一
般式（１）で定義したとおシであり、ｘ”はハロゲン原
子を表わす。）で示される１−酸素化コルチコイド７７
〆一カーポネートの製法 に存する。

本発明の詳細な説明すると、本発明の６−酸素化コルチ
コイド１７−カーボネート誘導体社、下記一般式（１）
で示される。

上記式中、点線は一重結合まだは二重結合を表わし、Ａ
は虹、。ＨまたはＣ＝Ｏを表わす。Ｙは水素原子または
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子を
表わすが、特に、フッ素および塩素原子が好ましい。

２は、水酸基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロ
ゲン原子；次式（■）ニ ーｏｓｏ　Ｒ”　（旧 （式中、Ｒ″は炭素数／−１０のアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または次式
（■）ニ ー０ＯＯＲ’　（ＩＩＩ） （式中、Ｒ４は炭素数／〜１０のアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わすが
、特にハロゲン原子が好せしいＯＲ３およびＲ４の具体
例としては、メチル、エチル、プロピル、ペンチル等の
炭素数／−１０Ｉ）７にキル基ならびにトリフルオロメ
チル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、
クロロプロピル等の炭素数ｌ〜１０のハロゲン化アルキ
ル基が挙げられる。

Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル
、オクチル等の炭素数／〜１ｏｏｙｈキル基を表わす。

Ｒ″は、水素原子またはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル等の炭素数／〜ＩＯのアルキル基を示し、α−位お
よびβ−位のいずれでもよく、特にα−メチル基および
β−メチル基が好ましい。

６−酸素化コルチコイド１７ゲーカーボネート訴導体の
具体例としては、たとえば、りα−フルオロ−／６β−
メチルー１．４（−プレグナジェン−／／β、ｌりα、
コ／−トリオールー３．６゜コ０−）リオン　１７α−
メチルカーボネート。

９α−フルオロ−１６β−メチル−／、４１−プレグナ
ジェン−／／β、ｌりα、コ／　−トＩＪオール−３，
６，−〇−）リオン　１７α−メチルカーボネート　コ
ｌ−グロピオネート、９α−フルオロ−１６β−メチル
−／、４１−プレグナジェン−／／β、／７α、Ｊ／−
トリオールー３．６゜Ｊ（７−）リオン　１７α−メチ
ルカーボネート−／−トリフルオロメタンスルホネート
、！／−り四ロープα−フルオロー／６β−メチル−／
、４／−プレグナジェン−／／β、／７α−ジオールー
３．６，２０−）リオン　／７α−メチルカーボネート
、９α−フルオロ−１６β−メチル−／、Ｑ−プレグナ
ジェン−／／β、／７α。

２／−トリオ−ルー３．４．２０−　）リオン　１７α
−エチルカーボネート、？α−フルオロー／６α−メチ
ルー７ａ−７’レクナシエ７−／／β、／１α、コ／−
トリオールー３６２θ−トリオン　１７α−メチルカー
ボネート、デα−ン フルオロ−／６β−メチルークーフレｙネｙ−／ｌβ、
／７α、コｌ−トリオールー３，６．コク−トリオン　
／７α−メチルカーボネート。

２／−１０ロー９α−フルオロ−１６β−メチル−へグ
ープレグナジエ゛ンー／／β、ｌりα−ジオール−３，
６，コＯ−）リオン　１７α−エチルカーボネート、デ
α−フルオロー１６β−メチルーバ弘−プレグナシエン
−／／β、／７α。

コノ−トリオ−ルーａ、ｂ、！０−　）リオン　ｌ？α
−プロピルカーボネート、コｌ−クロロープα−フルオ
ロ−／６β−メチル−／、４１−プレグナジェン−７／
β、ｌりα−ジオール−３，６，−〇−トリオン　１７
α−プロピルカーボネート。

、２／−クロロ−９α−フルオロ−／６α−メチルーｉ
、ｏ−７’レグナシエン−／ｌβ、°ｌりα−ジオール
−３，４，２０−トリオン　１７α−メチルカーボネー
ト、コｌ−り四ロー９α−フルオロー／Ａβ−メチルー
クーフレグネンー／７α−オール−Ｊ、Ａ、／　／　、
　ｊθ−テトラオン　１７α−メチルカーボネート、コ
ｌ−クロ四−９α−フルオロ−１６β−メチル−ムダ−
プレグナジエンー１７α−オール−ｊｊ、／　／　、二
〇−テトラオン　１７α−エチルカーボネート、ｑαＩ
コｌ−ジクロロ−１６β−メチル−へグーグレグナジエ
ン−７／β、／りσ−ジオールー３，６．−〇−トリオ
ン　１７α−メチルカーボネート、デα−フルオ＊−／
Ａβ−メチル−プレグナ−へダージエンー／ｌβ、／？
α、コ／−）ジオール−３，６，コθ−トリオン　ｌり
α−メチルカーボネート−２１−メタンスルホネート、
ｑα−フルオロ−１６β−メチルーグレグナー／、Ｆ−
ジエ／−／ｌβ、／？ｄ、コ／−トリオールー　ｊ、Ａ
、Ｊ　Ｏ−）リオン　ｌりα−メチルカーポネー）Ｊλ
ｉ−／ロロプチレート、ｑα−フルオローコ／−りｐロ
ープレグナ−へダージエンー／／β、／７α−ジオール
−３，４，２／　−）リオン　／７α−エチルカーボネ
ート、９α、２／−ジフルオロ−１６β−メチル−／、
４’−プレグナジェン−／ｌβ、ｌりα−ジオール−３
，６゜２０−）リオン　／７α−エチルカーボネート。

デσ−フルオローコｌ−ヨード−／／、β−メチル−ム
ダ−プレグナジエンー／Ｉβｌ１７α−ジオール−３，
６Ｉ２０−トリオン　１７α−エチルカーボネート等が
挙けられ、２／−クロロ−９α−フルオロ−１６β、−
メチル−／Ｉケープレグナシエンー／／β、／？α−ジ
オール−３，６゜−〇−トリオン　／１（Ｘ−メチルカ
ーボネート。

２／−クロｏ−９α−フルオロ−１６β−メチルーハタ
ーフレグナジエ７−／／β、／？σ−ジオール−３，６
，コ０−トリオン　１７α−エチルカーボ４１．コｌ−
クロ日−デα−フルオロ−／６β−メチルー八亭−プレ
グナシエン−／／βｌ／りα−ジオール−３，６，−〇
−）リオン　／７α−プロピルカーボネート７、コン−
クロロ−９α−フルオロ−／６α−メチル−バタープレ
グナジェン−／／β、ｌりα−ジオール−，３，４，２
０−トリオン　／７α−メチルカーボネート、９α、コ
ン−ジフルオロ−１６β−メチル−／、ｌＩ−プレグナ
ジェン−／／β、ｌりα−ジオール−ｊｊ、Ｊ　Ｏ−ト
リオン　／７α−メチルカーボネート等の２７位ハロゲ
ン化誘導体は局所抗炎症活性が極めて高い点でとくに好
ましい。

つぎに本発明化合物の製法について述べるが、一般式（
１）におけるｚ’ｌ＋っの場合に分けて説明する。

（Ａ）　ｚが水酸基の場合、すなわち、下記一般式（）
： （式中、Ａ、ＹＳＲ’およびＲ２は一般式（１）で定義
したとおりである。）で示される／７α−カーボネート
誘導体は、下記反応式に示すとおシ、６−酸素化コルチ
コイド（Ｖ）を酸性条件下で対応するアルキルオルトカ
ーボネートと反応させて得られる６−酸素化コルチコイ
ド／７α、λｌ−ジアルキルオルトカーボネート（■）
を出発原料とし、これを酸性条件下で加水分解すること
により製造される。

（Ｖ）　（ＩＶ） （式中、ＡｌＹ、Ｒ’およびＲ２は一般式（Ｉ）で定義
したとおシである。） 上記加水分解反応では、通常、酢酸、プロピオン酸およ
び吉草酸等の有機カルボン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
およびベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩酸／
’ｄｌｒおよび硫酸等の無機酸等が使用される。しかし
、この場合は、所望のｌりα−カーボネート（Ｉａ）以
外に副生物として２１−カーボネートが生成する。そこ
で、コｌ−カーボネートの副生を抑制するために、酢酸
、プロピオン酸などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナト
リウム、プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ
金属塩を加えて反応液のｐＨをＳ〜６にするかあるいは
塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の使用が好
ましく、好適にはルイス酸が使用される。

ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アルコールあ
るいは含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサンなどの
含水環状エーテルが使用され、好適には含水アルコール
が使用される。このようなアルコールとしては、一般酸
二Ｒ’０Ｈ（Ｒ’は一般式（１）におけると同義）で示
されるものが好ましい。他のアルコールを使用すると、
エステル交換反応が起こり、反応物が汚染される恐れが
あるので、好ましくない。アルコール類に含まれる水の
量は、通常、５−ａＯ重量％であり、反応温度は０−！
１０℃、反応時間は０．２−　＃時間である。

（Ｂ）　ｚが−０８０，Ｒ”　Ｏ場合、すなわち、下記
一般式（Ｉｂ）　： （式中、Ａ、ＹＳＲ”、Ｒ”オｊ　ヒＲ”ハ、一般式（
１）および（ＩＩ）で定義したとおりである。）で示す
れるコｌ−スルホン酸エステル錦導体は、（Ａ）で得ら
れだ／７α−カーボネート誘導体（Ｉａ）に、下記一般
式（Ｈａ）または（ｌｌｂ）　：（Ｒ’ＢＯ，）、Ｏ（
Ｉｌａ） Ｒ’ＢＯＸ”　（Ｉｌｂ） （式中、Ｒ３は一般式（ｎ）で定義したとおシであシ　
ｘｌはハロゲン原子を表わす。）で示されるスルホン酸
無水物またはスル′ホン酸ハ２イドを反応させることに
より製造される。

該スルホン酸肪導体としては、たとえば、メタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸などが挙げられ、使用量は、／７α−
カーボネート誘導体（Ｉａ）　１モルに対して７〜３モ
ルである。

溶媒としてはピリジンなどの芳香族アミン類が使用され
るが、その際、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類などで稀釈してもよい。

反応温度は室温から−ｔｔｔｏ℃であり、反応時間は、
３分からコ時間である。

（ｃ）　ｚが一００ＯＲ’の場合、すなわち、下記一般
式％式％） （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ４は一般式（１）
で定義したとおシである。）で示されるコン−カルボン
酸エステル誘導体は、（蜀で得られた／７α−カーボネ
ート誘導体（Ｉａ）に下記一般式（ｌａ）または（＋１
１１１）　：（Ｒ’ＯＯ）、Ｏ（ｌｅａ） Ｒ’ＯＯＸ’　（ｎｌｂ） （式中、Ｒ４は一般式（ｌｆｔ）で定義したとおりであ
り、ｘｌはハロゲン原子を表わす０）で示されるカルボ
ン酸無水物またはカルボン酸ノ・ライドを反応させるこ
とにより製造される。

該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水酢酸、無
水プロピオン酸、ブチリルクロリド、７クロゾロバンカ
ルボン酸りμリドなどが挙げられ、使用量は、１７α−
カーボネート誘導体（Ｉａ）　１モルに対して７〜３モ
ルである０ 溶媒としてはピリジンなどの芳香族アミン類が使用され
、その際塩化メチレン、ジクロロタンなどのノλロゲン
化炭化水素類で稀釈してもよい。

反応温度は−３０−３０℃であシ、反応時間はｌＯ分〜
３時間である。

（ｐ）　ｚがハロゲン原子の場合、すなわち、下記一般
式（Ｉａ）　： （式中、Ａ、　ｙ　ＳＲ’ｋ　ｊ　Ｕ　ｍ”バ一般式（
１）　テ定義したとおりであり、ｘｌＢノ・ロゲン原子
を表わす。）で示されるコンーハロゲン化コルチコイド
は、上記（Ｂ）に記載した方法に従って製造される下記
一般式（ｌｂ’）： （式中、Ａ、ＹＳＲ’およびＲ２は一般式（１）で定義
したとおりである。）で示される２１−トリフルオロメ
タンスルホン酸エステル誘導体にハロゲンイオンを放出
する試剤を反応させることによって製造される。

該ハロゲンイオン放出試剤としては、たとえば塩化リチ
ウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化カリウムなど
が挙げられるｏ、２／−スルホ／酸エステルがトリフル
オロメタンスルホン酸エステル以外のたとえばメタンス
ルホン酸エステル、ｐ　Ｆルエ／スルホン酸エステルな
どの場合にはその反応性が低いためによシ過酷な条件を
必要とし、その結果、目的生成物が分解して、所望の／
７α−カーボネートの収率が著るしく低下するので好ま
しくない。

該試剤の使用鉦は１．２／−）＋７フルオ四メタンスル
ホン酸工ステ／Ｉ／肪導体（ｌｂ’）　／　モルに対し
７〜３モルである。

反応はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、ｏ−
ｔｉｏ℃、通常室温で行われ、反応時間は、Ｏ，Ｓ〜３
時間である。

得られたルー酸素化コルチコイド１７α−カーボネー）
Ｂ導体（１）は、再結晶等によシ精製することができる
。

本発明の６−酸素コルチコイド／７α−カーボネート誘
導体（１）は、後に述べるように、局所抗炎症作用が強
く、かつ全身性副作用が低い抗炎症剤、特に局所抗炎症
剤として極めて有用である。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限シ、これらの実施例
に限定されるものではない。

く原料の製造例〉 ９α−フルオロ−１６β−メチル−へ弘−プレグナシエ
ン−／／β、／７α、２／−）リオールー３１６．コ０
−）リオン　／７α、２／−ジメチルオルトカーボネー
トの合成 ９α−フルオロ−７６β−メチル−バリープレグナジェ
ン−／ｌβ、／りα、２／−）ジオール−３，６，−〇
−トリオン　７．０９にテトラヒドロフランコＯｔｄ、
メチルオルトカーボネート／、Ｏｇｔ　、　ｐ−）ルエ
ンスルホン酸Ｏ０θｐｉを加え室温で３時間攪拌した。

得られた反応物を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層は水洗後、乾燥する。溶媒を留去し
て、約／１１の黄色結晶を得た０ シリカゲルｅＯｆ／を充填したカラムに反応物をクロロ
ホルムに溶解して仕込み、クロロホルム−酢酸エチル（
，２：／）で流出させると、９α−フルオロ−／６β−
メチルー八４（−ダレグナジエ／−／／β、／７α、コ
１−）リオール−Ｊｊ、ユ０−）リオン　１７α、コｌ
−ジノチルオルトカーボネートへコ２ｇが得られた０薄
漫クロマトグラフイー（シリカゲル（７−Ｊ　！；　１
１１１　＋クロロホルムー酢酸エチル（コニ／））によ
る分析ではｌスポットであり、更に精製することなく次
工程の原料として使用した。

同様の方法でメチルオルトカーボネートの力為わりにエ
チルオルトカーボネート、プロピルオルトカーボネート
を反応させると、それぞれ９α−フルオロ−／Ａβ−メ
チルー／、ｌ−プレグナジェン−１１β、／？α、コ／
−）リオールβ−メチルー／、ｌ−７’レグナシエン−
７／β。

／７α、コ／−）リオーＡ、−ｊ、Ａ、：ｌθ−１リオ
７　／？α、２１−ジブロピルメールトカーポネートが
得られた。

実施例／、９α−フルオロ−／６β−メチル−／、弘−
プレグナシエン−／／／、／りα、コ／−トリオールー
Ｊ、Ａ、２θ−トリオン　／７α−メチルカーボネート メタノール／コ３−と０．５６％塩化アルミニウム水溶
液５０ｍ１の混合液にデα−７ルオロー１６β−メチル
−／、４（−ブレブナ・ゾエンー／／β、／？α、コｌ
−トリオ−ルーＪ、Ａ、　、２（７−）リオン　１７α
、１／−ジメチルオルトカーボネート １時間攪拌する。得られた反応物を飽和食塩水１、００
ｄ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して八／
３１１の油状物質を得た。

シリカゲルを充填したカラムＩＣ仕込み、コチメタノー
ルージクロロメタンで流出させると、デαーフルオロー
１６β−メチル−／．４’−ブレグナジエ／−／／β，
ｌりα，ａｉ−）’フォール＋　３．４，Ｊｏ　−　ト
リオン゛／７α−メチルカーボネー）　ＩＩ）、？　／
　９が得られた０融点　／４０−７４２℃ 実施例Ｌｓｌークロロープαーフルオロ−／＾βーメチ
ル啼，ターグレグナジエンー／ｌβ。

ｌりα−ジオール−ｊ、Ａ、−〇−）リオン／りα−メ
チルカーボネート ９α−フルオＥｌｌ−／４β−メチル−／、！−７’レ
グナシエン／ｌβ、／７α、、２／−）！ｊオールー　
、７．Ａ、２θ−トリオン１７α−メチルカーボネート
θ、！　４１１　（／、／　Ａ　ｍｍｏｌｅ　）にピリ
ジン□、７３―、塩化メチレン２ｏ−を加え一コ□しに
冷却する。

トリフルオロメタンスルホン酸無水物□、３５ｍ１　（
，２，０ｇ　ｍｍｏｌｅ　）を加え３０分間攪拌する。

塩酸を含んだ氷水中に反応液を注ぎ、塩化メチレン層を
分液する。塩化メチレ／層をｊ％塩酸水溶液、ｓチ重曹
水溶液、飽和食塩水で洗滌後乾燥する。

塩化メチレンを濃縮して、９α−ンルオＥｌｆ　−／６
β−メチルーバｌ−プレグナジェン−／／β、／７α、
コ／−）ジオール−３，６，コ。−トリオン　／りα−
メチルヵーポネー）、２／−）リフルオロメタンスルホ
ン酸エステルの塩化メチレン溶液３．５１を得た。

上記溶液にジメチルホルムアミド７、ｋｄ、塩化リチウ
ムｏ、ｒ　Ｉを加え室温でｑｏ分攪拌する。

反応液を氷水中に注ぎ塩化メチレンで抽出する。溶媒を
濃縮して０．４コＩの油状物質を得だ。

シリカゲルを充填し九カラムに仕込み、ベンゼン（２）
：酢酸エチル（１）で流出させると、コン−クロロ−９
α−フルオロ−７６β−メチル−ｂグープレグナジェン
−／／β、／７α−ジオールーＪ、Ａ、２０−）リオン
　１７α−メチルカーボ融点　／ｇ！−Ａ℃ 実施例３．９α−フルオロ−１６β−メチル−八９−プ
レグナジェン−／ｌβ、／７α、２／−トリオールー３
，１．．２０−トリオン　１７α−エチルカーボネート エタノール／、２３ｍ１と０．！；　４　％塩化アルミ
ニウム水溶液ＳＯ−の混合液に９α−フルオロ−／６β
−メチルー八グープレグナジェン−７／β、／７α、２
／−トリオールー、７．Ａ、　２０−トリオン　／りα
、コｌ−ジエチルオルトカーポネー）　／、／　Ｉを加
えｌＩｏ℃で７時間攪拌する。実施例／と同様に処理し
、力２ムクロマト法で分取スルト、デα−フルオロ−１
６β−１ｆｋ−／、クープレグナジェンー／／β、／７
α、コンートリオールＪ、６．コ（７−トリオン　１７
°α−エチルカーボネートθ、７９９が得られた。

融点　／ＪＯ−１３３℃ 実施例１Ａ　２／−クロロータα−フルオロ−１６β−
メチル−／ｌＦ−プレグナジェン−／／β。

１７α−ジオール−３，６，−〇−トリオン１７α−エ
チルカーボネート ９α−フルオロ−１６β−メチル−ムダ−プレグナジエ
ンー／／β、ｌりα、Ｊ／−）ジオール−３，６，コ０
−トリオン　／りα−エチルカーボネートｏ、ｔ　ｏ　
ｐにピリジンθ、？＆ｔｎｔ、塩化メチレン２０−を加
え一一θ℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸
無水物０．３　！−を加え２１分間攪拌する。実施例コ
と同様に処理し、９α−フルオロ−／Ａβ−メチルー八
ダへブレグナジエンー／ｌβ、／７α、λ／−トリオー
ルー　ｊｊ、−〇−）リオン　／７α−エチルカーボネ
ート　コ／−）！Ｊフルオロメタンスルホン酸エステル
の塩化メチレン溶液ｌＩｐを得た。

ジメチルホルムアミドク、！−９塩化リチウすｏ、ｓｔ
ｔを加え室温で１時間攪拌する。実施例コと同様に処理
し、カラムクロマト法で分取すると２／−／ロー−９α
−フルオローフ６β−メチル−ｌ、クープレグナジェン
−７ｌβＩ／りα−−ヘキサンよシ再結晶する。

融点　−０１℃（分解） 実施例ぷ　デα−フルオロー１６β−メチルー八弘−プ
レグナシエン−７ｌβ、／７α、、２／−トリオールー
にＡ、２０−トリオン　／７α−プロピルカーボネート ｎ−グロパノール／ざ７−と０．！；　Ａ　％塩化アル
ミニウム水溶液１０−にりα−フルオロ−／ルβ−メチ
ルー／、ｌＩ−プレグナジェン−／ｌβ、／７α、コ／
−）ジオール−３，６，コ□−トリオン　／７α、コ／
−ジグロピルオルトヵーボネ−）　／ｊ　７ｇを加え４
ｔｏ℃で７時間攪拌する。

実施例／と同様に処理し、力２ムクロマト法で分取する
と、９α−フルオロ−／Ａβ−メチルー／、グーグレグ
ナジェンー／ｌβ、／７α９．２／−トリオールーｊ、
４．．２０−トリオン　／７α−プロピルカーボネート
ｏ、ｇ　６ｇが得られた。

融点　ｌワ７−コｏｏ℃　（分解） 実施例ム　コｌ−クロロータα−フルオロ−／６β−メ
チル−ムダ−プレグナジェン−／／β。

／７α−ジオールー３，６．コｏ−）リオン／７α−プ
ロピルカーボネート ９α−７にオロー／４β−メチル−／、ｆ　−７’レグ
ナシエン−／／β、／７α、、Ｚ／−）リオールー、？
、Ａ、Ｊ　ｏ　−）リオン　／７α−プロピルヵーボネ
ー）　０．７０．９にピリジン。、ｔｓｍｔ、塩化メチ
レンλＯ−を加え−コ。℃に冷却する。トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物□、Ｊ、ｌｔｍ／！を加えて２３
分間攪拌する。実施例コと同様に処理シ、ワα−フルオ
ｐ−／６β−メチルー八グープレグナジェン−／／β、
／７α、２／−トリオールー３，６．−〇−）リオン　
／７α−プロピルカーボネート　コン−トリフルオロメ
タンスルホン酸エステルの塩化メチレン溶液、２．７ｇ
を得た。

ジメチルホルムアミド’７．＆ｍｌ、塩化リチウム０．
３１を加え室温で７時間攪拌する。実施例−と同様に処
理し、カラムクロマト法で分取するト、−／−クロロー
タα−フルオロ−／６β−メチルー／、弘−プレグナシ
エン−ｌ／β、／７α−ジオール−，３，Ａ、、２０−
トリオン　／７α−プロピルカーボネー）　０．ｌＩｋ
　１１が得られた。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよシ再結
晶する。

融点　ユｏｏ−２０２℃　（分解） 実１１ｅＡ例２９α−フルオロ−／６α−メチル−ムダ
−プレグナジエン、−／ｌβ、／７α、、２／−トリオ
−ルー３，４．１０−トリオン　／７α−メチルカーボ
ネート メタノール、ｙｏＴｎｌ、テトラヒドロノランユ／づと
０．ｋ　４　％塩化アルミニウム水浴液３　ｍｌの混合
溶液Ｋ　？α−フルオロー１６α−メｆｋ−１、ダープ
レグナジェンー／ｌβ、／７α、コｌ−トリオールー３
．６．コ０−）リオン　／７α、コ／−ジメチルオルト
カーボネー）　／、Ｊ　ｇを加え、ａＯ℃でへＳ時間攪
拌する。実施例／と同様に処理し、カラムクロマト法で
分取すると、ヂα−フルオロー１６α−メチル−／、４
（−ブレブナジエン−ｌ／β、ｌりα、コ／−）リオー
ルー３゜ｔ、、、２ｏ−トリオン　／７α−メチルカー
ボネート０、’１７１１が得られた。

融点　ａ４ｔｅ−２ｓｔｃ　（分解） 実ｍ　例ｇ　λ／−クロロー９α−フルオロー／６α−
メチル−／、４（−プレグナジェン−／／β。

ｌりα−ジオール−３，６，コθ−トリオン／７α−メ
チルカーボネート タα−フルオロー１６α−メチルー八グーフレグナジエ
ンーｌ／β、１７α、、２／−）ジオール−３，６，コ
ｏ−）リオン　／７α−メチルカーボネート０．１．９
　（／、２９ｍｍｏｌｅ　）にピリジン。、７３−１塩
化メチレン２ｏ−を加え、−コ。℃に冷却する。トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物０、Ｊ　ｅ　ｍｅ　（−
１，０−ｍｍｏｌｅ　）を加え３０分間攪拌する。実施
例コと同様に処理し、９α−フルオロ−／６α−メチル
ー／、’ｉ’−フレグナジエンーｌ／β、／りα、：１
／−）リオール−３，／、、２０−トリオン　／７α−
メチルカーボネート　λ／−トリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルの塩化メチレン溶液３Ｉを得た。

ジメチルホルムアミド７Ｊ−、塩化リチウムｏ、ｚｇを
加え、室温で７時間攪拌する。実施例−と同様に処理し
、カラムクロマト法で分取すルト、コン−クロロータα
−フルオロ−／乙α−メチルーへダーブレグナジエン−
／ｌβ、／７α−ジオールー３．６．２０−）リオン　
１７α−メチルカーボネートＯ，ダ／１１が得られた。

酢酸エチル−ｎ−へキサンより再結晶する。

融点　２ｔ、ｇ−：ｚｑｔｒ：、（分解）参考例１．２
／−りｐロータα−フルオロ−７６β−メチル−ムダ−
プレグナジエンー／／β。

／７α−ジオール−３，Ａ、２０−トリオンｌ７α−プ
ロピオネート ９α−フルオロ−／乙β−メチルー／、４（−プレグナ
ジェン−／ｌβ、ｉｔα、２／−トリオールー、ｙ、ｔ
、、、ｚＯ−トリオン　１７α−プロピオネートｏ、５
ｇ５ｇにピリジンＪ−、メタンスルホニルクロリドθ、
θ６−を加えて室温で３ｂ分間攪拌する。

得られた反応物を塩化メチレンで抽出し、５％’ｋｌｏ
ｔ　、重曹水、食塩水で順次洗滌する。乾燥後塩化メチ
レンを留去すると、９α−フルオロ−／６β−メチルー
／、タープレグナジェン−ｌ／β、／７α、２ｔ−）ジ
オール−３，Ａ、−〇−トリオン　１７α−プロピオネ
−トコ／−メタンスルホン酸エステルが得うレタ。

ジメチルホルムアミドｊｍ７！、塩化リチウム０．３１
１を加え５０℃で３時間攪拌する。大景の水に反応液を
注ぎ析出する結晶を戸別する。乾燥後、シリカゲルを充
填したカラムに仕込み酢酸エチル−ベンゼンで流出させ
ると１．２／−クロロ−９α−フルオロ−／６β−メチ
ルー／、１−フレグナジエン−／ｌβ、／７α−ジオー
ルー３．６．コＯ−トリオン　／７α−プロピオネート
（７，，２２０ｊ’が得られた。

酢酸エチルよシ晶析する。ｍ、ｐ、　、２２　Ｌｊ℃（
分解）参考例−１−２／−クロロータα−フルオロ−／
６β−メチルー／、ＩＩ−プレグナジェン−／／β。

／７α−ジオールー３．！Ｏ−ジオン　／７α−メチル
カーボネート ワα−フルオロー１６β−メチル−ｌ、ｑ−プレグナジ
ェン−／／β、／りα、Ｊ／−）ジオール−３，−〇−
ジオン　／７α−メチルカーＭ４−）　０３０．９に塩
化メチレンコＯｍｔ、ピリジンｏ、ｑｓｍｔ、トリフル
オ四メタンスルホン酸無水物０．．３　、！ｔ−を加え
一一θ℃でへＳ時間攪拌する。

実施例−と同様に処理し、９α−フルオロ−１６β−メ
チル−１，Ｑ−゛プレグナジェンー／／β、／７α、コ
ン−トリオールＪ、、２（１）−ジオン／７α−メチル
カーボネート２７−トルフルオロメタンスルホン酸エス
テルの塩化メチレン溶液Ｓ−を得た。

ジメチルホルムアミド７、Ａ；ｍｌ、塩化リチウム０．
３９を加え、室温でへ５時間攪拌する。実施例コと同様
に処理し、カラムクロマト法で分取すると、２ノークロ
ロ−９α−フルオロ−１６β−メチル−７４−７’レグ
ナシエン−／／β、／７α−ジオールー３，１０−ジオ
ン　１７αニメチルカーボネートｏ、ｒ３コｇ　が得ら
れた。

酢酸エチルよシ再結晶する。

融点　ｔｙｂ−／ｑｇ℃　（分解） 試験　例 〈方　法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするために、局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。

作為に１０匹ずつの群にわける。

蒸留水に塩化ナトリウム０．９　％、Ｔｗｅｅｎざ００
．１１％、カルボキシメチルセルロースｏ、ｓ％、ベン
ジルアルコール０．９％を溶解もしくは懸濁させた液を
懸濁溶媒として使用する０ 被試験化合物を懸濁溶媒：ビリジン：ジエチルエーテル
＝／：４’：、ｔの混合液に所定濃度溶解し、等量の１
０％クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを
塗布液とする０市販の厚さ５ＬＩＩＩ＋のフェルトを？
　ｔｍ　Ｘ　７　ｍ＋片に切シ、瞬間接着剤を用いリン
グピンセットに付着させる。このフェルトを塗布液に浸
し、無麻酔下でマウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布
する。左耳は無処置とする。Ｓ時間後マウスを殺し、左
右耳を切断して重量を測定０浮腫率として、右耳重量の
左耳に対する増加率（４）を算出する。被試験化合物の
作用を、対照群で得られた値と比較′して浮腫抑制率と
して表わす。

２）胸腺萎縮作用試験 ＩＦ畳 体重／コＯ〜／３０１の雄雌ウィスター系ラットを無作
為にｇ匹ずつの群にわける。

被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノール＝ｚ：
ｇｑ：ｚｏの液に所定濃度溶解し、これを注入液とする
。

エーテルを吸入させてラットを麻酔し、細い注射針を用
い、ラットの背部皮下組織内に空気−〇−を注入して卵
形の空気嚢をつくる。

ただちに上記薬物溶液Ｏ，Ｓ−を空気嚢内へ投与する。

麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて飼育
する。を目抜、ラットを放血致死させ、解剖して胸腺を
摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合物の作用を
、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として表わ
す。

く結　果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質としてクロベ
タゾール　１７−プｐビオネートを使用し、平行線検定
法を用いてクロベタゾール　１７−プロピオネートに対
する抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出した。

その結果を下記表−ｌに示す。なお表中の化合物は、本
願実施例または参考倒産で示しである。

表　／ 上記表１よシ明らかなように、本発明化合物の抗炎ｉ活
性は、クロベタゾール　１７−プロピオネートと１１ぼ
同程度、もしくはそれ以上の活性を示す。

また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合物はすべ
て、クロベタシーに／７−プロピオネートより低い。

このように、本発明の化合物線全身性副作用が低く、か
つ、局所の抗炎症作用が強いので有用である。

また、その効果は抗炎症活性比／胸腺萎縮活性比（＝Ｒ
）により定量的に比較することができる。。

出　願　人　三菱化成工業株式会社 代　理　人　弁理士長各州　− ほか１名

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ｉ）； 〔式中、ＡはＣ′。ＨまたはＱ＝＝Ｑを表わし；−Ｈ Ｙは水素原子また社ハｐゲン原子を表わし；２は水酸基
   、ハμゲン原子、下記式（■）ニー０８ＯＲ”　（ｌ［
   ） （式中、Ｒ３は炭素数）〜１０のアルキル基またはハロ
   ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または下記
   式（■）ニ ー０ＯＯＲ’　（ＩＩ） （式中、Ｒ’は炭素数ｌ〜ＩＯのアルキル基またはハロ
   ゲン化アルキル基を表わすＯ）で示される基を表わし；
   Ｒ′は炭素数ｌ〜ＩＯのアルキル基を表わし；Ｒｍ水素
   原子またはα−もしくはβ−位の炭素数／−７０のアル
   キル基を表わし、点線は一重結合または二重結合を表わ
   す。〕 で示される６−酸素化コルチコイドｌりα−カーボネー
   ト誘導体。
2. （２）下記一般式（■）： （式中、Ａは０７°Ｈまたはｃ＝ｏを表わし；・、　Ｈ Ｙは水素原子または）−ロゲン原子を表わし；Ｒ１は炭
   素数／−１０のアルキル基を表わし；♂は水素原子また
   はα−もしくはβ−位の炭素数／〜１０のアルキル基を
   表わし；点線は−重結合または二重結合を表わす０）で
   示される６−酸素化コルチコイド／７α、λ／　−オル
   トカーボネートを加水分解することを特徴とする下記一
   般式（Ｉａ）： （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ″は一般式（ＩＶ）で定
   義したとおりである。） で示される６−酸素化コルチコイド／りα−カーボネー
   ト誘導体の製法。
3. （３）下記一般式（ｌａ）： （式中、ＡはＣ，ＯＨｆたはｃ＝ｏを表わし；ＩすＨ Ｙは水素原子または）１０ゲン原子を表わし；Ｒ１は炭
   素数／−７０のアルキル基を表わし；Ｒ２は水素原子ま
   たはα−もしくはβ−位の炭素数／〜１０のアルキル基
   を表わし；点線は一重結合または二重結合を表わす○）
   で示される化合物を、下記一般式（ｌｌａ）または（ｎ
   ｔ＋）：（Ｒ”ＳＯ，）、Ｏ（ｌｌａ） Ｒ”ＳＯ，Ｘ”　（ｌｌｂ） （式中、Ｒ８は炭素数／〜ＩＯのアルキル基またはハロ
   ゲン化アルキル基を衣わし　ｘｉは）・ロゲン原子を表
   わす。）で示されるスルホン酸誘導体と反応させること
   を特徴とする下１己一般式（ｌｂ）： （式中、Ａ、ＹＳＲ’、Ｒ”およびＲ３は一般式（Ｉａ
   ）、（Ｈａ）および（ＩＩｂ）で定義したとおりである
   ０）で示される６−酸素化コルチコイド／りメーカーボ
   ネートの製法。
4. （４）下記一般式（Ｉａ）： （式中、ＡはＣ蒼また性ａ＝ｏを表わし；Ｙは水素原子
   またはハロゲン原子を表わし；Ｒ′は炭素数／−７０の
   アルキル基を表わし；Ｒ１は水素原子またはα−もしく
   はβ−位の炭素数／−１０のアルキル基を表わし；点線
   は一重結合または二重結合を表わす。）で示される化合
   物を、下記一般式（ｌｌｌａ）または（ｌｌｌｂ）　：
   （Ｒ’ＯＯ）、０　’　（ｌｌｌａ） Ｒ’　ＯＯＸ”　（Ｉｌｌｂ） （式中、Ｒ４は炭素数／〜１０のアルキル基またけハロ
   ゲン化アルキル基を表わし　ｘｊはハロゲン原子を表わ
   す。）で示されるカルボン酸誘導体と反応させることを
   特徴とする下記一般式（Ｉｃ）： （式中、Ａ、ＹＳＲ’、Ｒ１およびＲ′は一般式（Ｉａ
   ）、（ｌｌｌａ）および（Ｉｌｌｂ）　テ定ＩＡ　Ｉ、
   ｆｃ　、！：オり　−ｃある）で示される６−酸素化コ
   ルチコイド／フグ−カーボネートの製法。
5. （５）下記一般式（Ｉｄ）　： （式中、ＡはＣ′。Ｈまたはａ＝ｏを表わし；リ−Ｈ Ｙは水素原子またはハロゲン原子を表わし；ＪＩＬ′は
   炭素数ｌ〜１０のアルキル基を表わし；Ｒ２は水素原子
   またはα−もしくはβ−位の炭素数ｌ〜／θのアルキル
   基を表わし；点線は一重結合または二重結合を表わす。 ）で示される化合物を、ハロゲンイオンを放出する試剤
   と反応させることを特徴とする下記一般式（）： （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ２は一般式（Ｉａ）で定
   義したとおりであり、ｘｌはハロゲン原子を表わす。）
   で示される６−酸素化コルチコイド／７メーカーボネー
   トの製法。