JPS6139959B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中R′は遊離の水酸基または最高７個の炭素原
子を持つカルボン酸でエステル化されたヒドロキ
シル基であり、R″はα−またはβ−配置のメチ
ル基またはメチレン基であり、あるいはR′と
R″とが一緒になつて式 で表わされる16α・17α−ジヒドロキシアセトニ
ド基を形成し、ＸおよびＹはそれぞれ水素、塩素
またはふつ素原子であり、しかもこれら置換基の
少くとも１つはこれらハロゲン原子の１つであ
り、このアンドロスタジエン−17−カルボン酸エ
ステル基は最高11個の炭素原子を持つているもの
とする） で表わされる新規なアンドロスタジエン−17−カ
ルボン酸エステルならびにその製法、さらにこれ
ら化合物を含んだ薬剤調合物および特に薬剤調合
物の形でのその用途に関する。

前記のステロイド−17−カルボン酸のエステル
は１〜10個の炭素原子を持つ脂肪族、芳香脂肪族
または複素環式系の非置換あるいはハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアシル
オキシ基で置換されたアルコール、特に１〜５個
の炭素原子を持つ非置換あるいは塩素原子、ふつ
素原子、臭素原子、水酸基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルカノイルオキシ基で置換された低級
脂肪族アルコール例えばメチルアルコール、エチ
ルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、ブチルアルコールまたはアミルア
ルコール、次いで芳香脂肪族アルコール例えばベ
ンジルアルコールまたはフエネチルアルコールあ
るいは芳香核および（または）脂肪族部分が前記
の基で置換された誘導体、あるいは複素環式アル
コール例えばテトラヒドロフラノールまたはテト
ラヒドロピラノールから誘導される。置換された
アルコールの中特にヒドロキシル基で置換された
アルコールすなわち例えばエチレングリコール、
プロピレングリコールまたはグリセリンのような
２価または３価のアルコールならびにその０−モ
ノ低級アルキル誘導体または０−モノ低級アルカ
ノイルオキシ誘導体が優れている。本明細書で使
われている低級とは有機基の炭素原子の数に関し
ており、別に記載しなければ１〜７個の炭素原子
を持つ基を指すものである。置換されたアルコー
ルとして低級脂肪族ハロヒドリン例えばエチレン
クロルヒドリンまたはエチレンフルオルヒドリン
が挙げられる。しかし17−エステル基はまたフル
オルメトキシカルボニル基、クロルメトキシカル
ボニル基あるいは２−フルオル−または２−クロ
ル−エトキシ−カルボニル基であつてもよい。

エステル化されたヒドロキシル基R′は飽和ま
たは不飽和の、非置換またはハロゲン原子、ヒド
ロキシル基または低級アルコキシ基で置換された
１〜７個の炭素原子を持つカルボン酸から誘導さ
れ、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プ
ロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリ
ルオキシ基、トリメチルアセトオキシ基、ジエチ
ルアセトキシ基、カプロニルオキシ基、クロルア
セトキシ基、クロルプロピオニルオキシ基、オキ
シプロピオニルオキシ基またはアセトキシプロピ
オニルオキシ基である。

前記の（）式の化合物のエステルは薬理上価
値ある性質を持つている。すなわちこれらは動物
実験例えばラツトで異物肉芽腫試験に示されるよ
うに特に高い抗炎症作用を示し、局所適用におい
て生綿小球に対し約0.001mg〜0.03mgの投薬量範
囲で顕著な抗炎症作用を示す。胸腺、副腎ならび
に体重に対する作用はこの投薬形式では生綿小球
に対して0.3mgの投薬量から初めて観察される。
従つてこれら新規化合物は抗炎症剤として特に皮
膚科学に使用することができる。またこれらは他
の有用な物質特に薬理上有効な化合物を製造する
ための価値ある中間物でもある。

これらの新規エステルの中２−クロル−６α・
９α−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17α−プ
ロピオニルオキシ−16α−メチル−３・20−ジオ
キソ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カル
ボン酸のメチルエステルおよび２・９α−ジクロ
ル−６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−
プロピオニルオキシ−16α−メチル−３・20−ジ
オキソ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カ
ルボン酸のメチルエステルは特に高い活性の化合
物として挙げられる。

本発明の新規なステロイド−17−カルボン酸エ
ステルはそれ自体よく知られた方法で作ることが
できる。特にこれらは (a) 式（）のカルボン酸またはその塩またはエ
ステルに変えることのできるその官能性誘導体
をカルボン酸エステルに変えるか、あるいは (b) R′が遊離のヒドロキシル基であり、R″がメ
チル基またはメチレン基である式（）のカル
ボン酸のエステルにおいて場合により11−ヒド
ロキシル基の一時的保護の下に17α−ヒドロキ
シルをエステル化するか、あるいは (c) R′とR″とが遊離のヒドロキシル基である式
（）のカルボン酸のエステルにおいて16・17
−ジオール基をアセトニドに変えるか、あるい
は (d) 式 （式中R′とR″とＸとＹとは式（）と同じ意味
を持つ） で表わされるカルボン酸のエステルにおいて場
合により11−ヒドロキシル基の一時的保護の下
に塩素を１・２−二重結合に付加し、得られた
１・２−ジクロル化合物から塩化水素を脱離す
るか、あるいは (e) 式 （式中R′とR″とＹとは式（）の場合と同じ意
味である） で表わされるカルボン酸のエステルを次亜塩素
酸、または次亜塩素酸供給剤で処理するか、あ
るいは (f) 式 （式中R′とR″とＹとは式（）の場合と同じ意
味を持つ） で表わされるカルボン酸の17−エステルを塩化
水素またはふつ化水素またはこれらを供給する
薬剤で処理し、そして所望により得られたエス
テル基の炭化水素基がハロゲン置換基、ヒドロ
キシル置換基、アルコキシ置換基またはアシル
オキシ置換基を含むステロイド−17−カルボン
酸のエステルにおいてこれらの基を場合により
相互に変えることにより作ることができる。

(a)による前記のステロイド−17−カルボン酸の
エステル化はそれ自体よく知られた方法で行うこ
とができる。例えばピリジンまたはかせいソーダ
溶液のような塩基の存在の下で遊離の酸をそれぞ
れのアルコールの反応性の官能誘導体例えば臭化
アルキルまたは塩化アルキルのようなハロゲン化
アルキル、あるいは硫酸ジメチルのような硫酸ジ
アルキルと反応させるか、あるいは例えば硫酸ま
たは塩化水素または塩化亜鉛のような脱水剤の添
加の下に直接アルコールと反応させる。特にメチ
ルエステルのような簡単なアルキルエステルの製
造には酸をそれぞれのジアゾアルカン例えばジア
ゾメタンと好ましくはエーテル中で−５゜〜＋30
℃において、あるいはそれぞれのｏ−アルキル−
Ｎ・N′−ジシクロヘキシル−イソ−チオ尿素と
好ましくは非プロトン性薬剤中で25〜100℃にお
いてそれ自体よく知られた方法で反応させること
ができる。

前記の酸の金属塩特にアルカリ金属塩から出発
すれば本発明によるエステルは所望の炭化水素基
を導入するのに適したハロゲン炭化水素例えば臭
化メチル、塩化エチルまたは塩化ベンジルのよう
なハロゲン化アルキル、あるいは硫酸ジメチルの
ような硫酸ジアルキルとの反応によつてそれ自体
よく知られた方法で作られる。好ましくは極性媒
質例えばアセトン、メテルエチルケトンまたはジ
メチルホルムアミド中で好ましくは25〜100℃に
おいて反応が行われる。

このエステルは（）式の17−ステロイドカル
ボン酸の適当な官能性誘導体例えばハロゲン化物
からそれぞれのアルコールとの反応により、ある
いは他のエステルからエステル交換によつて作る
こともできる。本発明方法の(b)による17α−位置
の遊離の水酸基のエステル化された水酸基への変
換は該当する酸または官能性誘導体例えばハロゲ
ン化物または無水物と好ましくは酸性触媒例えば
ｐ−トルエンスルホン酸、過塩素酸または例えば
アンバ−ライトIR120のような酸性イオン交換剤
またはスルホサリチル酸の存在の下特に好都合に
はトリフルオル無水酢酸の存在の下で反応させる
ことによつてそれ自体よく知られた方法で行われ
る。この反応は好都合には例えばベンゼンまたは
トルエンのような炭素原子、あるいは例えば塩化
メチレンまたはクロロホルムのような塩素化され
た脂肪族炭化水素中で行われるか、あるいは溶剤
として酸それ自体を過剰に使用する。この反応は
好都合には20〜100℃の温度範囲で行われる。酸
ハロゲン化物の使用の際はまたピリジンのような
塩基の存在の下そして低温例えば０℃でエステル
化することもできる。

所望により17α−ヒドロキシル基のエステル化
の際例えば前記方法により11β−ヒドロキシル基
を一時的に保護することができる。この目的には
トルフルオル酢酸でのエステル化が役立つことが
できる。出発物質とトリフルオル酢酸クロリドま
たはトリフルオル無水酢酸との反応によりそれ自
体よく知られた方法でトリフルオルアセテートが
得られる。このエステル基は例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩または酢酸塩と例えばアルコール性または
水性−アルコール性例えばメタノール性溶液中、
またはアルコール単独の作用によりよく知られて
いるように容易に再び加水分解的にまたは加溶媒
分解的に分解される。11β−トリフルオルアセテ
ート基の加溶媒分解の特別の方法はドイツ特許第
1593519号明細書に記載されており、11−エステ
ルを低級アルコール中pk値が約2.3から約7.3まで
の範囲にある酸の塩例えばナトリウムアジド、カ
リウムアジド、ぎ酸ナトリウムまたはぎ酸カリウ
ムと処理することによつて行われる。この際これ
らの塩は必要によりまた触媒量だけしか使用しな
くてもよい。さらに11−トリフルオルアセテート
基の加水分解はまた他の塩基性薬剤例えばアミン
特に複素環式の塩基例えばピリジンまたはコリジ
ンの作用によつても達成することができる。最後
にドイツ公開公報第2144405号に記載された方法
によりシリカゲルの作用でのけん化もまた考えら
れる。

(c)法によれば（）式のステロイド−17−カル
ボン酸のエステルでR′とR″とがそれぞれ遊離の
ヒドロキシル基であるものをそれ自体よく知られ
た方法でアセトンと反応させる。このアセトンと
の反応は好ましくは酸性触媒の存在の下に行われ
る。酸性触媒として強い鉱酸例えば塩酸、硫酸、
りん酸そして特に過塩素酸、あるいは有機のスル
ホン酸例えばしようのうスルホン酸、あるいは特
に単環式の芳香族スルホン酸例えばｐ−トルエン
スルホン酸またはスルホサリチル酸が使われる。
好ましくはアセトンがまた溶剤として役立つよう
にアセトンの過剰が使用されるがまた他の有機溶
剤例えばクロロホルムまたは塩化メチレンのよう
なハロゲン化された脂肪族炭素原子、あるいは例
えばジメチルホルムアミドのようなアミド、ある
いは例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン
のような環式エーテル中でアセトンと反応させる
こともできる。出発物質として使われる16α・17
α−ジオールまたは例えばこのジオールの16−エ
ステルを使い代りにこれを前記方法でアセトンと
反応させれば中間に遊離のジオールが形成されそ
の場で作ることができる。またアセトンの代りに
反応性誘導体例えばケタール、例えば低級脂肪族
アルコールから誘導されたもの、あるいはエノー
ルアシレート例えばエノールアセテートを使用す
ることもできる。

(d)法によれば２−クロル置換基が存在しない
（）式のステロイド−17−カルボン酸のエステ
ルにこの置換基を導入する。これは１・２−二重
結合にそれ自体よく知られた方法で塩素を付加
し、得られた１・２−ジクロル化合物から同様に
それ自体よく知られた方法で塩化水素を脱離させ
ることによつて行われる。塩素の付加には好まし
くは元素状塩素が使われ、不活性有機溶剤例えば
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル、あるいは例えば塩化メチレンのようなハ
ロゲン化された炭化水素、あるいは例えば酢酸ま
たはプロピオン酸のようなカルボン酸中で塩素化
が行われる。このカルボン酸の代りにまたその誘
導体例えばジメチルホルムアミドのような酸アミ
ド、あるいはニトリル例えばアセトニトリルのよ
うな低級アルキルニトリルも使用することができ
る。好都合にはこれら種種の溶剤の混合物特にジ
オキサンのようなエーテルと前記の低級脂肪族カ
ルボン酸との混合物もまた使うことができる。理
論量より大過剰の塩素を作用させることができる
が大体化学量論量を使うことが好ましい。好都合
にはこの塩素化は低温、−50〜＋30℃例えば−20
〜＋10℃で暗所で行われる。反応時間は通常長時
間または長い日数にわたつて例えば７日迄かか
る。この方法の特に好ましい実施形式では出発ス
テロイドを前記の溶剤例えばジオキサンに溶か
し、塩素化剤例えば塩素を低級脂肪族カルボン酸
例えばプロピオン酸に溶かした溶液と混合し、次
にこの溶液を前記温度で長い日数放置させる。

しかしまた１・２−二重結合の塩素化は一方は
プラスの塩素をそして他方はマイナスの塩素を放
す２つの異なる塩素含有化合物の混合物で行うこ
ともできる。プラスの塩素を遊離できる試験とし
ては例えばクロルスクシンイミドまたはクロルア
セトアミドのような塩素化された酸アミドまたは
酸イミドが考えられ、マイナスの塩素を放す試薬
としては例えば塩化水素およびアルカリ金属の塩
化物が考えられる。この試薬による塩素の付加に
対しても前に特記した溶剤を使うことができる。

所望によりこの塩素化の前に11β−ヒドロキシ
ル基を保護することができる。これは17α−ヒド
ロキシル基のエステルに関して前記したように行
うことができる。11−ヒドロキシル保護基の分離
は１・２−二重結合に塩素の付加した直後に行う
ことができ、あるいは場合により塩素化後行う塩
基による塩化水素の脱離方法と同時に行うことも
できる。しかし場合によりこの保護基は塩基によ
る塩化水素の脱離後に除くこともできる。

１・２−二重結合への塩素の付加によつて得ら
れた１・２−ジクロル化合物からの塩化水素の脱
離は塩基性薬剤により適当に行うことができる。
塩基性薬剤としては第３有機窒素塩基例えばトリ
エチルアミンのような低級脂肪族アミン、あるい
は複素環式塩基例えばピリジンおよびその同族体
例えばコリジン、あるいは芳香族塩基例えばＮ・
Ｎ−ジアルキルアニリンが好適である。しかしま
た無機の塩基特に前記11β−ヒドロキシル保護基
の除去に使用した水性−アルコール性溶液のアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩例えば酢酸
カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸カリウムまた
は重炭酸ナトリウムならびに相当する水酸化物を
使うこともできる。この際17−エステル基のけん
化が起らないように注意を払わなければならな
い。このためには反応条件をおだやかなものにす
る必要があり、適温および加水分解剤の濃度を選
択しなくてはならない。この脱ハロゲン化水素は
好ましくは約20〜100℃の温度範囲で行われる。
時間はどの温度を選び、どの塩基性薬剤を選ぶか
によつて30分から約30時間の間で変化することが
できる。脱ハロゲン化水素剤を過剰に使用するの
が好ましい。

(e)法によれば（）式のカルボン酸のエステル
の９・11−二重結合にそれ自体よく知られた方法
例えば水性の次亜塩素酸あるいは次亜塩素酸を放
出する薬剤例えばＮ−クロルカルボン酸アミドま
たはＮ−クロルカルボン酸イミド（米国特許第
3057886号明細書参照）を使い、水および（また
は）不活性溶剤例えばブタノールのような第３ア
ルコール、あるいは例えばジエチルエーテル、メ
チルイソプロピルエーテル、ジオキサンのような
エーテル、あるいはアセトンのようなケトンの存
在の下で場合により強酸の存在下処理することに
より次亜塩素酸の元素を付加する。この方法の好
都合な実施形式は水と混合しない不活性溶剤例え
ばニトロ炭化水素中過塩素酸の存在の下で次亜塩
素酸第３ブチルと反応させるものである（ドイツ
特許第2011559号明細書参照）。

(f)方法によればそれ自体よく知られた方法で
（）式の17−カルボン酸のエステル中の９β・
11β−オキシド基に塩化水素またはふつ化水素、
あるいはこのエポキシドに相当するハロヒドリン
を形成してハロゲン化水素が付加できるような薬
剤を作用させる。この場合水性媒質あるいは不活
性有機溶剤例えばアルコールまたはエーテル特に
テトラヒドロフランまたはジオキサン、しかしま
た例えばエチルエーテルまたはイソプロピルエー
テル、あるいは例えば塩化メチレンまたはクロロ
ホルムのような炭化水素、あるいはジメチルホル
ムアミドのような酸アミド中で行うことができ
る。塩化水素またはふつ化水素を付与する化合物
としてはこれらの酸と第３有機塩基例えばピリジ
ンとの塩を使用することができる。特に好都合な
方法は米国特許第3211758号に記載されており、
これによれば出発生成物をふつ化水素の尿素に付
加したものと反応させる方法である。

アルコール成分中に置換基としてハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアシル
オキシ基を持つ、得られたステロイド−17−カル
ボン酸のエステルではこれらを場合によりそれ自
体よく知られた方法で相互に変換させることがで
きる。すなわちスルホン酸エステル例えばメシレ
ートまたはトシレートを経てヒドロキシル基はア
セトン、ジメチルホルムアミドまたはアルコール
中塩化リチウムとの反応によつて塩素で置換する
ことができる。しかしヒドロキシル基はそれ自体
よく知られた方法でアルコール成分がアシルオキ
シ基で置換された炭化水素を示すステロイド−17
−カルボン酸エステルが得られるようにカルボン
酸でエステル化することもできる。

前記方法を行うのに必要な出発物質は新規であ
り、それ自体よく知られた方法で作ることができ
る。

(d)法により２−塩素原子の導入に使われる出発
物質のいくつかすなわち式 （式中R′は遊離のヒドロキシル基あるいは多くて
も７個の炭素原子しか持たないカルボン酸でエス
テル化されたヒドロキシル基であり、R″はα−
またはβ−配置のメチル基またはメチレン基であ
り、あるいはR′とR″とは一緒で式 で表わされる16・17−ジヒドロキシアセトニド基
を形成し、Ｘは水素原子または塩素原子であり、
Ｙは塩素原子またはふつ素原子であり、しかもこ
のアンドロスタジエン−17−カルボン酸エステル
基は11個より多くない炭素原子を持つものとす
る）で表わされるカルボン酸のエステルはその２
−クロル誘導体のように同様の薬理的作用すなわ
ち高い抗炎症作用を持つている。すなわちこのよ
うなエステルは局所通用においてラツトで異物肉
芽腫試験に生綿小球に対し0.001〜0.03mgの範囲
で同様に顕著な抗炎症作用を示す。この場合胸
腺、副腎ならびに体重に対する作用は生綿小球に
対し0.3mgの投薬量から初めて現われる。またこ
の出発物質は抗炎症剤として皮膚科学に好都合に
使用することができる。

（）式のカルボン酸のエステルは同様にそれ
自体よく知られた方法で作ることができる。特に
これらエステルは (a) 式 （式中R′、R″、ＸならびにＹは（）式の場合
と同じ意味である） で表わされるカルボン酸またはその塩またはエ
ステルに変換できる官能性の誘導体をカルボン
酸エステルに変えるか、あるいは (b) R′が遊離のヒドロキシル基であり、R″がメ
チル基またはメチレン基である（）式のカル
ボン酸のエステルにおいて場合により11−ヒド
ロキシル基の一時的保護の下で17α−ヒドロキ
シル基をエステル化するか、あるいは (c) R′とR″とが遊離のヒドロキシル基である
（）式のカルボン酸のエステルにおいて16・
17−ジオール基をアセトニドに変えるか、ある
いは (d) 式 （式中R′とR″とＹとは（）式の場合と同じ意
味である） で表わされるカルボン酸のエステルを次亜塩素
酸または次亜塩素酸を付与する薬剤で処理する
か、あるいは (e) 式 （式中R′とR″とＹとは（）式の場合と同じ意
味である） で表わされるカルボン酸の17−エステルを塩化
水素またはふつ化水素またはこれらを供給する
薬剤で処理し、そして 所望によりエステル基の炭化水素基がハロゲン
置換基、ヒドロキシル置換基、アルコキシ置換基
またはアシルオキシ置換基を持つている得られた
ステロイド−17−カルボン酸のエステルにおいて
これらの基を場合により相互に変換させることに
よつて作ることができる。

とりわけエステル基が前記の２−クロル誘導体
に対して好まいとして挙げられているような
（）式の化合物のエステルが作られる。

R′が遊離のヒドロキシル基であり、R″が前記
の意味の外にまた遊離またはエステル化されたヒ
ドロキシル基の意味を持つことのできる（）、
（）、（）ならびに（）式のステロイド−17
−カルボン酸はそれ自体よく知られた方法で相当
する21−ヒドロキシ−プレグナ−１・４−ジエン
−20−オンの過よう素酸による側鎖分解によつて
得ることができる。（）、（）、（）または
（）式に対し挙げた置換基または二重結合を持
ち、そしてR′がエステル化されたまたはアセタ
ール化されたヒドロキシル基である21−ヒドロキ
シ−プレグナ−１・４−ジエン−20オンに関し、
例えば16α・17α−アセトニド基を示すこのよう
な化合物に関して17−カルボン酸への分解は例え
ば酢酸の存在の下でビスマス酸ナトリウムでも成
功する。R′が遊離のヒドロキシル基である得ら
れたステロイド−17−カルボン酸においては所望
によりこれを前記の変形方法(b)に記載の方法でエ
ステル化することができ、また保護されたヒドロ
キシル基としてR′基が存在しているステロイド
−17−カルボン酸においては所望によりこれを遊
離のヒドロキシル基に変えることができる。他方
16−位置にエステル化されたヒドロキシル基を持
つ得られたステロイド−17−カルボン酸では所望
によりこれを遊離のヒドロキシル基に変えること
ができる。

しかしまた２−クロル原子を持たない化合物に
おいて20・21−ケトール側鎖の17−カルボン酸基
への分解を行い次に(d)変形方法で前記のように２
−塩素原子を導入し次にヒドロキシル基をエステ
ル化し、またはエステル化されたヒドロキシル基
を遊離化することもできる。好ましくは（）式
の化合物または16−位置に遊離またはエステル化
されたヒドロキシル基および11−ヒドロキシル基
を含むこれらと同等の化合物を先ず作り次にこれ
らから（）式および（）式の化合物を既知反
応によつて形成する。

このステロイド−17−カルボン酸の塩は例えば
この酸の水溶液または水性懸濁液、あるいは水と
アルコールとの混合物にこの酸を溶かした溶液ま
たは懸濁液をそれぞれの塩基例えばアルカリ金属
の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩の計算量
で処理し、この塩をそれ自体よく知られた方法例
えば適当な溶剤で沈でんさせることにより、ある
いは得られた塩溶液の濃縮中結晶化により、ある
いは凍結乾燥により単離することによつて作られ
る。

17α−エステルはまた17α−ヒドロキシ−ステ
ロイド−17β−カルボン酸例えば（）式の化合
物からこれらを導入しようとするエステル基に相
当する無水物と反応させることによつて作ること
ができ、相当する酸の混合無水物の17−エステル
とステロイド−17−カルボン酸とが生成する。こ
の反応は高めた温度で行うことが好ましい。混合
無水物は加溶媒分解例えば塩基性またはアルカリ
性の媒質例えば水性酢酸または水性ピリジンまた
はアセトン中のジエチルアミンとの処理によつて
分解することができる。

所望により出発物質として使うことのできるス
テロイド−17−カルボン酸の官能性誘導体はそれ
自体よく知られた方法で作られ、例えばこのクロ
ライドは塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化
りんまたは五塩化りんとの反応によつて作られ
る。

本発明はまた工程の任意の段階で得られる化合
物を出発物質として使い残りの段階を行うか、あ
るいは工程を任意の段階で中断するか、あるいは
出発物質を反応条件の下で作る、工程の実施態様
に関する。

本発明はまた（）式または（）式のアンド
ロスタジエン−17−カルボン酸のエステル、ある
いは塩形成性を持つこのような化合物の塩の製
剤、ならびにこのような製剤の製法に関する。

適当な製剤は主として活性化合物をほぼ0.02〜
0.1％含んでいるクリーム、軟こう、ペースト、
フオーム、チンキ剤または溶液のような局所用の
製剤ならびに例えば錠剤、被覆された錠剤または
カプセルのような経口投与用の製剤および非経口
投与用の製剤である。

クリームは水50％以上を含む水中油乳化液であ
る。脂肪アルコール例えばラウリルアルコール、
セチルアルコールまたはステアリルアルコール、
あるいは脂肪酸例えばパルミチン酸またはステア
リン酸、あるいは液体ないし固体のろう例えばミ
リスチン酸イソプロピル、羊毛ろうまたはみつろ
う、および（または）炭化水素例えばワセリンま
たはパラフイン油は主として油質基剤として使わ
れる。適当な乳化剤は例えばポリグリセリン脂肪
酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル（トウイーン）などのポリアルコ
ールの脂肪酸エステルまたはこれらのエチレンオ
キシド付加物、あるいはポリオキシエチレン脂肪
アルコールエーテルまたはエステルのような相当
する非イオン系乳化剤、あるいは通常脂肪アルコ
ール例えばセチルアルコールまたはステアリルア
ルコールの存在の下で使われる、ナトリウムラウ
リルサルフエート、ナトリウムセチルサルフエー
トまたはナトリウムステアリルサルフエートなど
の脂肪アルコールサルフエートのアルカリ金属塩
のような相当するイオン系乳化剤など主に親水性
を持つ界面活性物質である。水層への添加剤には
蒸発による水損失を減少する薬剤例えばグリセリ
ン、ソルビツト、プロピレングリコールおよび
（または）ポリエチレングリコールのようなポリ
アルコールならびに防腐剤、香料等が含まれる。

軟こうは水または水性層を70％迄しかし好まし
くはほぼ20％ないし約50％含む油中水乳化液であ
る。この油質相は主として好ましくは水吸収を向
上するのに適当なヒドロキシ化合物例えばセチル
アルコールまたは羊毛ろうアルコールあるいは羊
毛ろうなどの脂肪アルコールまたはこれらのエス
テルのような化合物を含む例えばワセリン、パラ
フイン油および（または）硬質パラフインなどの
炭化水素から成る。乳化剤は相当する親油性物質
例えばソルビタンオレエートおよび（または）ソ
ルビタンイソステアレートのようなソルビタン脂
肪酸エステル（スパン）である。水相への添加剤
には例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビツトおよび（または）ポリエチレングリコ
ールなどのポリアルコールのような湿潤剤、なら
びに防腐剤、香料等が含まれる。

グリース軟こうは無水であり、基剤として特に
炭化水素例えばパラフイン、ワセリンおよび（ま
たは）液状パラフイン、さらに天然または部分的
に合成脂肪例えばココやし脂肪酸トリグリセリ
ド、または好ましくは硬化油例えば水和された落
花生油またはひまし油、ならびにグリセリンの脂
肪酸部分エステル例えばグリセリンモノステアレ
ートまたはグリセリンジステアレート、および軟
こうに関して挙げた脂肪アルコール、乳化剤およ
び（または）水吸収を増加させるための添加剤を
含有する。

ペーストは存在する水分または分泌物を結合す
る目的を持つ、金属酸化物例えば酸化チタンまた
は酸化亜鉛、およびタルクおよび（または）けい
酸アルミニウムなど分泌物を吸収する粉末成分を
含むクリームおよび軟こうである。

フオームは与圧された調剤器から施され、エア
ロゾルの形の液状水中油乳化液であり、ハロゲン
化された炭化水素例えばジクロルジフルオルメタ
ンまたはジクロルテトラフルオルエタンのような
クロルフルオル低級アルカンが噴射剤として使わ
れる。油性相にはとりわけ炭化水素例えばパラフ
イン油、または脂肪アルコール例えばセチルアル
コール、または脂肪酸エステル例えばミリスチン
酸イソプロピル、および（または）他のろうが使
われる。乳化剤としてとりわけ例えばポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル（トウイー
ン）のような主に親水性を持つ乳化剤と例えばソ
ルビタン脂肪酸エステル（スパン）のような主に
親油性を持つ乳化剤との混合物が使われる。さら
に例えば防腐剤等のような一般に使われる添加剤
が使われる。

チンキ剤および溶液は一般に添加される水性の
エタノール性基剤とりわけ水損失を減少させるた
めの湿潤剤としてポリアルコール例えばグリセリ
ン、グリコールおよび（または）ポリエチレング
リコール、および低級ポリエチレングリコールと
脂肪酸とのエステルのような脂肪復元物質すなわ
ちエタノールで皮膚から取られる脂肪物質の代用
品として水性混合物中に可溶性の親油性物質およ
び必要により他の助剤および添加剤を含んでい
る。

局所用製剤はよく知られた方法例えば活性物質
を基剤または必要により基剤の一部に溶かしまた
は懸濁させることによつて得られる。活性物質を
溶液の形で処理する場合には通常乳化の前に２相
の中の１つに溶解し、そして活性物質を懸濁液の
形で処理する場合には乳化の前に基剤の一部と混
合した後処方の残りに添加する。

局所に適用できる製剤以外の他の適当な製剤は
温血動物へ経腸的に例えば経口投与、または非経
腸投与する製剤で、薬学上活性物質を単一成分ま
たは製剤上許容される担体と共に含んでいる。こ
られの製剤は活性物質を約0.01〜約10％含み、そ
して被覆された錠剤、錠剤、カプセル、坐薬また
はアンプルのような投薬単位形である。これらは
よく知られた方法例えば一般に行われている混
合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥の方法に
よつて得られる。

活性物質の投与量は温血動物の種類、年令、個
個の条件ならびに適用方式に依存する。

本発明はまた（）式および（）式のカルボ
ン酸の新規エステルおよび塩形成性を持つこのよ
うな化合物の塩を好ましくは炎症を治療するため
主として局所用の抗炎症性グルココルチコイドと
して通常製剤形特に局所用の製剤の形で使用する
ことに関するものである。

本発明の（）式および（）式のカルボン酸
の新規エステルはまた動物飼料への添加剤として
使うこともできる。

以下実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明
する。

例 １ ｐ−トルエンスルホン酸１水和物133mgを、メ
チル２−クロル−６α・９α−ジフルオロ−11
β・17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−３−オ
キソ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カル
ボキシレート1.33ｇのプロピオン酸40mlおよびト
リフルオル酢酸無水物5.35ml中の溶液で室温でか
きまぜられたものに添加する。この反応溶液を35
℃で７時間かきまぜ、氷／水500ml中に注ぐ。沈
殿する物質をクロロホルムに溶解し、水で中性に
洗浄する。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、水ジエツト真空中で濃縮すると結晶性粗製
生成物が得られ、このものからは予備薄層クロマ
トグラフイ−〔展開液：トルエン／酢酸エチル
（65：35）〕により純粋なメチル２−クロル−６
α・９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−17α
−プロピオニルオキシ−16α−メチル−３−オキ
ソ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボ
キシレートが得られる。塩化メチレン／メタノー
ル／エーテルから結晶させた後の融点は255〜256
℃である。

原料として使用したメチル２−クロル−６α・
９α−ジフルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−
16α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１・
４−ジエン−17−カルボキシレートは特に次のよ
うにして作ることができる。

２−クロル−６α・９α−ジフルオロ−11β・
17α−21−トリヒドロキシ−16α−メチル−プレ
グナ−１・４−ジエン−３・20−ジオン５ｇのジ
オキサン200ml中の溶液を水100ml中の過よう素酸
12.5ｇで処理し、この反応混合物を室温で１時間
かきまぜる。水150mlを添加した後、水ジエツト
真空中でジオキサンを蒸発し、生成した沈殿をク
ロロホルムに溶解し、氷冷希水酸化ナトリウム溶
液で洗浄する。水酸化ナトリウム抽出物を氷冷希
塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出する。乾燥
した有機相を水ジエツト真空中で濃縮すると遊離
の２−クロル−６α・９α−ジフルオロ−11β・
７α−ジヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ
−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボン
酸が得られ、このものをメタノール20mlおよび塩
化メチレン40mlに溶解し、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液でエステル化する。溶剤を蒸発するとメチ
ル２−クロル−６α・９α−ジフルオロ−11β・
17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ
−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボキ
シレートが得られ、この生成物はクロロホルム／
メタノール／エーテルから再結晶した後に275〜
277℃で融解する。

例 ２ ２−クロル−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17
−カルボン酸２ｇをメタノール10mlおよび塩化メ
チレン５mlに溶解し、この溶液を過剰量のジアゾ
メタンエーテル溶液で処理する。濃縮によつて得
られた粗製生成物をその重量の30倍量のシリカゲ
ルの塔を通して溶離液としてトルエン／酢酸エチ
ル（95：５）を用いてクロマトグラフにかけると
純粋なメチル２−クロル−９α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−16β
−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１・４−
ジエン−17−カルボキシレートが得られ、この生
成物は塩化メチレン／エーテルから再結晶した後
に213〜214℃で融解する。

２−クロル−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17
−カルボキシレートは特に次のようにして作るこ
とができる。

２−クロル−９α−フルオロ−11β・17α−21
−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１・
４−ジエン−３・20−ジオン（ベータメタゾン−
21−アセテートをプロピオン酸中で塩素により塩
素化し、ピリジンで塩酸１モルを脱離させ、次に
炭酸カリウムで温和なケン化をすることによつて
作られる）２ｇのジオキサン80ml中の溶液を水40
ml中の過よう素酸５ｇで処理し、この反応混合物
を室温で1.5時間かきまぜる。水60mlを添加した
後、水ジエツト真空中でジオキサンを蒸発し、沈
殿した２−クロル−９α−フルオロ−11β・17α
−ジヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−ア
ンドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボン酸を
ろ過し、充分乾燥し、次にピリジン32mlに溶解
し、この溶液を無水トルエン25mlおよびプロピオ
ニルクロライド1.9mlから成る氷冷溶液８mlで−
10℃で処理する。この反応混合物を−10℃で18時
間放置し、次に氷／水200mlに注ぎ、希塩酸で酸
性にし、クロロホルムで抽出する。乾燥した有機
相を水ジエツト真空中で濃縮すると無定形の２−
クロル−9a−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β
−メチル−３−オキソ−17−プロピオニルオキシ
−アンドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボン
酸が得られ、このものは前記のメチル化反応に直
ちに使用される。

例 ３ ２・９α−ジクロル−６α−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−16α−
メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１・４−ジ
エン−17−カルボン酸５ｇをメタノール100mlお
よび塩化メチレン25mlに溶解し、ジアゾメタンの
エーテル溶液でエステル化する。濃縮によつて得
た粗製生成物をその重量の30倍量のシリカゲルの
塔を通して溶離剤としてトルエン／酢酸エチル
（90：10）を用いてクロマトグラフ処理すると純
粋なメチル２・９α−ジクロル−６α−フルオロ
−11β−ヒドロキシル−16α−メチル−３−オキ
ソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−
１・４−ジエン−17−カルボキシレートが得ら
れ、このものは塩化メチレン／エーテルから再結
晶した後に269℃で融解する。原料として使用し
た２・９α−ジクロル−６α−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−
プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジ
エン−17−カルボン酸は特に次のようにして作る
ことができる。

２・９α−ジクロル−６α−フルオロ−11β・
17α・21−トリヒドロキシ−16α−メチル−プレ
グナ−１・４−ジエン−３・20−ジオン（例え
ば、２−位置が塩素化されていない相当する誘導
体を塩素化し、そして公知の方法により例えばピ
リジンで脱塩酸することによつて得ることができ
る）５ｇのジオキサン200ml中の溶液を過よう素
酸12.5ｇの水100ml中の溶液で処理し、この反応
混合物を室温で1.5時間かきまぜる。水150mlを添
加した後、水ジエツト真空中でジオキサンを蒸発
する。ろ過しよく乾燥した２・９α−ジクロル−
６α−フルオロ−11β・17α−ジヒドロキシ−16
α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１・４
−ジエン−17−カルボン酸をピリジン85mlに溶解
する。この溶液を無水トルエン25mlおよびプロピ
オニルクロライド1.9mlから成る氷冷溶液20mlで
−10℃で処理し、この混合物を−10℃で18時間放
置する。次にこのバツチを氷／水500mlに注ぎ、
希塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出する。乾
燥した有機相を水ジエツト真空中で濃縮すると無
定形の２・９α−ジクロル−６α−フルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17
α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１・４
−ジエン−17−カルボン酸が得られる。

例 ４ メチル６α・９α−ジフルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピ
オニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジエン−
17−カルボキシレート４ｇのジオキサン325ml中
の溶液をプロピオン酸中塩素の1M溶液19.5mlで
処理する。この反応混合物を４℃で３日間かきま
ぜ、次に氷／水に注ぎ、常法により塩化メチレン
で３回抽出する。有機溶液をよう化カリウム／チ
オサルフエート溶液、水、水酸化ナトリウム2N
溶液および再び水で順次洗浄し、乾燥し、水ジエ
ツト真空中で濃縮する。この粗製生成物をピリジ
ン98mlに溶解し、室温で12時間放置する。次にこ
の溶液を水に注ぎ、塩化メチレンでもう１回抽出
する。抽出物を氷冷2N硫酸そして水で洗浄し、
乾燥し、真空中で濃縮する。次にこの無定形反応
生成物をその重量の50倍量のシリカゲルを通して
クロマトグラフ処理（溶離剤：トルエン／酢酸エ
チル80：20）により精製し、塩化メチレン／エー
テルから結晶させた後に254〜256℃で融解するメ
チル２−クロル−６α・９α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α
−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１・４−
ジエン−17カルボキシレートが得られる。

原料は例えば公知の方法により、フルメタゾン
−17−プロピオネートをビスマス錯塩減成そして
次に得られた６α・９α−ジフルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プ
ロピオニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジエ
ン−17−カルボン酸をメチル化することによつて
作られる。

例 ５ メチル２−クロル−６α−フルオロ−16α−メ
チル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−
アンドロスタ−１・４・９(11)−トリエン−17−カ
ルボキシレート3.5ｇを第３ブタノール70ml中に
懸濁させ、窒素を導入しかきまぜながら、この懸
濁物を過塩素酸10％溶液3.5mlおよび第３ブチル
ハイポクロライト１mlで順次処理する。この反応
混合物を室温で更に２時間かきまぜ、次に水50ml
で希釈し、沈殿した固体をろ過する。次にろ過残
さをメタノール／水（１：１）そして純水で洗浄
し、乾燥し、クロロボルムに溶解する。この溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、水ジエツト真空中
で濃縮すると粗製生成物3.2ｇが得られるが、こ
れをその重量の30倍量のシリカゲルの塔に通して
クロマトグラフ処理〔溶剤混合物：トルエン／酢
酸エチル（90：10）〕すると純粋なメチル２・９
α−ジクロル−６α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１・４−ジエン−17−
カルボキシレートが得られる。この化合物は塩化
メチレン／エーテルから再結晶した後に268〜270
℃で融解する（分解を伴う）。

原料として使用したトリエンはそれ自体公知の
方法により、パラメタゾン−17−プロピオネート
を側鎖分解、メチル化、２−位置の塩素化そして
11−位置の脱水をすることにより作られる。

例 ６ メチル６α−フルオロ−16α−メチル−３−オ
キソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ
−１・４・９(11)−トリエン−17−カルボキシレー
ト6.42ｇを第３ブタノール128mlに懸濁させ、窒
素を導入しかきまぜながら、この懸濁物を過塩素
酸10％溶液6.4mlおよび第３ブチルハイポクロラ
イト1.8mlで順次処理する。この反応混合物を室
温で更に３時間かきまぜ、次に水50mlで希釈し、
沈殿した生成物をろ過する。ろ過残さをメタノー
ル／水（１：１）および純水で洗浄し、乾燥し、
クロロホルムに溶解する。この溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、水ジエツト真空中で濃縮すると
粗製生成物６ｇが得られ、これをその重量の30倍
量のシリカゲルの塔に通してクロマトグラフ処理
〔溶剤混合物：トルエン／酢酸エチル（90：10）〕
すると塩化メチレン／エーテルから再結晶した後
に264〜265℃で融解するメチル９α−クロル−６
α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル
−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アン
ドロスタ−１・４−ジエン−17−カルボキシレー
トが得られる。

原料はメチル６α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17
−カルボキシレートからジメチルホルムアミド／
コリジン中のメタンスルホニルクロライド／２酸
化いおうで水の脱離をさせることにより得られ
る。210〜212℃で融解するこのエステルは公知の
方法によりパラメタゾン−17−プロピオネートの
側鎖のビスマス錯塩減成そして次に17−カルボキ
シル基のメチル化を行うことにより得られる。

例 ７ メチル２−クロロ−６α・９α−ジフルオロ−
11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピ
オニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１・
４−ジエン−17β−カルボキシレート（＝Ａ）、
メチル２・９α−ジクロロ−６α−フルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオ
ニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１・４
−ジエン−17β−カルボキシレート（＝Ｂ）、メ
チル９α−クロロ−６α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16α−メチル−17α−プロピオニルオキ
シ−３−オキソ−アンドロスタ−１・４−ジエン
−17β−カルボキシレート（＝Ｃ）、およびメチ
ル２−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチル−17α−プロピオニルオキシ−
３−オキソ−アンドロスタ−１・４−ジエン−17
β−カルボキシレート（＝Ｄ）を、正常な雄シロ
ネズミの両側に綿球を移植することにより肉芽種
を形成し、一方の肉芽種を試験すべき抗炎症物質
で含浸し、次いで未処理対処動物中に存する肉芽
種の全重量のパーセントで表わされた、処理した
肉芽種の重量減少を測定することから成る、周知
の異物肉芽種試験（綿球試験）による、局所抗炎
症作用に関する評価を行う。同様に、もし存在す
る場合、反対外側の非処理肉芽種、副腎、胸腺お
よび体重の重量損失も測定する。最後に言及した
パラメーターのいずれについての重量損失を、 (a) 反対外側の肉芽種について物質の吸収速度に
対し、 (b) 副腎について副腎抑制に対し、 (c) 胸腺について胸腺組織融解に対し、または (d) 体重について異化作用に対し測定した。

次の結果を得る： 処理肉芽種に対するED₃₀値は、化合物Ａまた
はＤに対し３μｇ／球であり更に化合物Ｂもしく
はＣに対し１μｇ／球である。反対外側肉芽種、
副腎、胸腺および体重に対するED₃₀値は、化合
物Ａ、ＢもしくはＣに対し1000μｇ／球以上であ
り、更に化合物Ｄに対しては300μｇ／球であつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは水素または塩素を表わし、R′は７個
   までの炭素原子を有するアルカノイルオキシを表
   わし、R″はα−またはβ−配置のメチル基を表
   わし、ＲはC_1〜5アルキルを表わし、Ｘは塩素
   またはフツ素を表わし更にＹは水素またはフツ素
   を表わす。但し、Ｒが水素を表わす場合、Ｘは塩
   素を表わし更にＹはフツ素を表わす。） で表わされるアンドロスタジエン−17−カルボン
   酸エステル。 ２ R′がプロピオニルオキシである、特許請求
   の範囲第１項記載のアンドロスタジエン−17−カ
   ルボン酸エステル。 ３ Ｒがメチルである、特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載のアンドロスタジエン−17−カル
   ボン酸エステル。 ４ Ｘが塩素であり、さらにＹがフツ素である、
   特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   １項に記載のアンドロスタジエン−17−カルボン
   酸エステル。 ５ Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項から
   第４項までのいずれか１項に記載のアンドロスタ
   ジエン−17−カルボン酸エステル。 ６ Ｒが塩素である、特許請求の範囲第１項から
   第４項までのいずれか１項に記載のアンドロスタ
   ジエン−17−カルボン酸エステル。 ７ メチル−２−クロロ−６α・９α−ジフルオ
   ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プ
   ロピオニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−
   １・４−ジエン−17β−カルボキシレートであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のアンドロスタジ
   エン−17−カルボン酸エステル。 ８ メチル２・９α−ジクロロ−６α−フルオロ
   −11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロ
   ピオニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−
   １・４−ジエン−17β−カルボキシレートであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のアンドロスタジ
   エン−17−カルボン酸エステル。 ９ メチル９α−クロロ−６α−フルオロ−11β
   −ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオニ
   ルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１・４−
   ジエン−17β−カルボキシレートである、特許請
   求の範囲第１項記載のアンドロスタジエン−17−
   カルボン酸エステル。 １０ 一般式： （式中、Ｒは水素または塩素を表わし、R′は７個
   までの炭素原子を有するアルカノイルオキシを表
   わし、R″はα−またはβ−配置のメチル基を表
   わし、ＲはC_1〜5アルキルを表わし、Ｘは塩素
   またはフツ素を表わし更にＹは水素またはフツ素
   を表わす。但し、Ｒが水素を表わす場合、Ｙは塩
   素を表わし更にＹはフツ素を表わす。） で表わされるアンドロスタジエン−17−カルボン
   酸エステル並びに医薬担体を含んでなる、抗炎症
   薬剤。 １１ メチル２−クロロ−６α・９α−ジフルオ
   ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プ
   ロピオニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−
   １・４−ジエン−17β−カルボキシレートおよび
   医薬担体を含む特許請求の範囲第１０項記載の抗
   炎症薬剤。 １２ メチル２・９α−ジクロロ−６α−フルオ
   ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プ
   ロピオニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−
   １・４−ジエン−17β−カルボキシレートおよび
   医薬担体を含む特許請求の範囲第１０項記載の抗
   炎症薬剤。 １３ メチル９α−クロロ−６α−フルオロ−11
   β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プロピオ
   ニルオキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１・４
   −ジエン−17β−カルボキシレートおよび医薬担
   体を含む特許請求の範囲第１０項記載の抗炎症薬
   剤。