HU176762B

HU176762B - Process for preparing new esters of androstadiene-17-carboxylic acid

Info

Publication number: HU176762B
Application number: HU77CI1720A
Authority: HU
Inventors: Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1977-02-23
Publication date: 1981-05-28
Also published as: CY1198A; DK153493B; FR2369297B1; DE2707336A1; IL51519A0; ZA771087B; NL7701886A; SG37383G; IL61512A0; GB1578243A; FR2342302B1; CH628356A5; AU2257277A; US4285937A; FR2342302A1; MY8500017A; IE45023L; ES467430A1; JPS6139959B2; BE851725A

Description

A találmány tárgya eljárás az 1. általános képletű androsztadién-17-karbonsavak rövidszénláncú alifás új észtereinek előállítására, amely általános képletben R hidrogén- vagy klóratom, R' szabad vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent, R a- vagy β-állású metilcsoport vagy R' az R’-vel együttesen a ... .O CH₃ 16a, 17a-dihidro\/

C /\ ....o ch₃xi-acetonid-csoportot alkotja, X jelentése klór- vagy fluoratom, Y hidrogénatomot, klóratomot vagy fluoratomot képvisel, azzal azonban, hogy Y jelentése csak klór vagy fluoratom lehet, X csak klóratomot képviselhet, ha R hidrogénatom, valamint az eljárás továbbfejlesztéseként eljárás az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Számos gyulladásgátló hatású szeroid ismeretes, elsősorban is a kortikoidok, amelyek közül a 6a- és/vagy 9a-állásban fluorozott vagy klórozott vegyületek, így például a fluokortolon, a flumetazon vagy a parametazon a farmakológiai tesztek során kiváló gyulladásgátló hatást mutattak. Az említett típusú glükokortikoidokból vagy hasonló pregnán-származékokból a 17-oldallánc lebontása és észterezés útján kapott androsztán-17-karbonsavészterek is kitűnő gyulladásgátló hatással rendelkeznek (1. például a 3 856 828 és a 3 636 010 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírásokat).

Ugyancsak ismertek a gyulladásgátló hatású 2-klór-glükokortikoidok is (I. például a 3 652 554 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírást és az 1 931 508 sz. NSZK-beli közzétételi iratot).

A találmány szerinti eljárással előállított új androsztadién-17-karbonsavészterek olyan javított gyógyászati készítmények előállítását teszik lehetővé, amelyeknek erős gyulladásgátló hatásuk mellett kevesebb és kisebb a mellékhatásuk és ezért jobban tűrhetőek.

A szteroid-17-karbonsavak említett észterei az 1—4 szénatomot tartalmazó, alifás sorba tartozó helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített alkoholokból vezethetők le, és különösen helyettesítetlen vagy klór-, fluor- vagy brómatommal, szubsztituáit rövidszénláncú, alifás alkoholokból, így metil-alkoholból, etil-alkoholból, propil-alkoholból, izopropil-alkoholból, a butilvagy amil-alkoholokból. Itt jegyezzük meg, hogy a „rövidszénláncú” fogalmon a szerves csoportok szénatomjai számának vonatkozásában mind ehelyütt, mind pedig a továbbiakban — eltérő meghatározás hiányában — 1—4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. A szubsztituáit alkoholok közül a rövidszénláncú alifás halogénhidrineket, így például az etilén-klórhidrint vagy az etilén-fluorhidrint említjük meg.

Valamely R' észterezett hidroxilcsoport valamely telített vagy telítetlen 1—7 szénatomot tartalmazó karbonsavból vezethető le, és az például a formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, valeril-oxi-, trimetil-acetoxi-, dietil-acetoxi-, kapronil-oxi-csoport.

Az I általános képletű vegyületek említett észterei ér tékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen erős az állatkísérletek tanúbizonysága szerint gyulladásgátló hatásuk, amelyet például patkányon idegentest-granuloma-teszttel igazolunk. Az új vegyületek helyi alkalmazásnál, préselt nyersvattalaponként a kb. 0,001 mg—0,03 mg dózistartományban kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak. Ilyen alkalmazás esetén és ebben a tesztben a csecsemőmirigyre (thymus), a mellékvesékre és a testsúlyra kifejtett hatás csak a 0,3 mg/préselt vattalap fölötti dózisoknál válik észlelhetővé.

Az új vegyületek gyulladásgátlószerekként alkalmazhatók, mindenekelőtt a bőrgyógyászatban. Emellett azonban értékes közbenső vegyületek is, más hasznos anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításában.

Az új észterek közül is, különösképpen hatásos vegyületekként a 2-klór-6a,9a-difluor-ll [3-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav és a2,9z-diklór-6a-fluor-llfJ-hidroxi-17a-propioniloxi-16x-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav metilésztereit kell megemlítenünk.

Az új szteroid-17-karbonsavésztereket önmagukban ismert lépések új kombinációjával állítjuk a találmány szerinti eljárással elő. Az új eljárást az jellemzi, hogy aj valamely I általános képletű karbonsavat, vagy annak valamilyen sóját, vagy észterré átalakítható funkciós származékát észterezőszerrel a karbonsavészterré alakítjuk; vagy

b) valamely I általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R' szabad hidroxilcsoportot jelent, R pedig metil-csoportot képvisel, adott esetben a 11-hidroxilcsoport átmeneti védelmével, a 17a-hidroxil-csoportot észterezőszerrel reagáltatjuk.

c) valamely I általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R' és R szabad hidroxilcsoportokat jelentenek, a 16,17-diol-csoportot acetoniddá alakítjuk; vagy

d) valamely II általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R', R, X és Y jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban meghatározottal, adott esetben a 11-hidroxil-csoport átmeneti védelmével, az 1,2-kettőskötéshez klórt addícionáltatunk, és az így kapott 1,2-diklór-vegyületből bázissal hidrogén-kloridot hasítunk le; vagy

e) valamely III általános képletű karbonsav egy észterét, amelyben R, R', R és Y jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban meghatározottal, hipoklórossavval vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezeljük; vagy

f) valamely IV általános képletű karbonsav 17-észterét, ahol R, R', R és Yjelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban megadottal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal, vagy e savakat leadó szerekkel kezeljük.

A találmány szerinti eljárás a) változatában a szteroid-17-karbonsav észterezését önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például oly módon, hogy a szabad savat bázis, így piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő alkohol valamely funkcionális származékával, így valamilyen alkilhalogeniddel, például valamely alkil-bromiddal vagy -kloriddal, vagy valamilyen dialkil-szulfáttal, így dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. De eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat vízelvonószer, így például kénsav, hidrogén-klorid vagy cink-klorid jelenlétében, az alkohollal közvetlenül reagáltatjuk. Az egyszerűbb alkilészterek, így különösen a metilészter előállítása céljából a savakat a megfelelő diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, előnyösen valamilyen éterben és — 5 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten, vagy pedig a megfelelő 0-alkil-Ν,Ν'-dicikÍohexil-izotiokarbamiddal, előnyösen aprotikus oldószerben és 25 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, egyébként önmagában ismert módszerrel reagáltathatjuk.

Ha az említett savak fémsóiból, különösen alkálifémsóiból indulunk ki, úgy a találmány szerint az észtereket oly módon állítjuk elő, hogy a sókat a kívánt szénhidrogénmaradék bevezetésére alkalmas halogénszénhidrogénnel, így valamilyen alkilhalogeniddel, például metilbromiddal, vagy etil-kloriddal, vagy valamilyen dialkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal reagáltatjuk, egyébként önmagukban ismert körülmények között. Vizsgálataink során előnyösnek találtuk, hogy a reakció lefolytatásakor poláros közegben, így például acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban és a 25— 100 C° hőmérséklet-tartományban dolgozunk.

Az észtereket az I általános képletű 17-szteroidkarbonsavak alkalmas funkciós származékaiból, például halogenidekből is előállíthatjuk a megfelelő alkohollal végrehajtott reakció útján, de megkaphatjuk az észtereket más észterekből átészterezéssel is.

A találmány szerinti eljárás b) változatában ismertetett módszer értelmében a 17a-helyzetű szabad hidroxilcsoportot önmagában ismert módon úgy alakítjuk át észterezett hidroxilcsoporttá, hogy a hidroxilcsoportot a megfelelő savval, vagy annak valamely funkciós származékával, így valamilyen halogeniddel vagy anhidriddel, előnyösen savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, perklórsav vagy savas ioncserélő, például Amberlite IR120, vagy szulfoszalicilsav és különösen előnyös trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, vagy klórozott alifás szénhidrogénben, így diklór-etilénben vagy kloroformban folytatjuk le, de eljárhatunk úgy is, hogy oldószerként magának a savnak a feleslegét alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a 20 C° és 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Savhalogenidek alkalmazása esetén bázis, így piridin jelenlétében és alacsony, például 0 C° körüli hőmérsékleten is dolgozhatunk.

A 17a-hidroxil-csoportnak például a fent ismertetett módszerrel történő észterezése során, kívánt esetben, átmenetileg megvédhetjük a 11 β-hidroxil-csoportot. E célra szolgálhat a trifluor-ecetsavas észterezés. A trifluor-acetátokat oly módon kaphatjuk meg, hogy a kiindulási vegyületeket önmagukban ismert módon trifluor-ecetsavkloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk. Mint ismeretes, ez az észtercsoport azután hidrolízissel vagy szolvolízissel könnyen hasítható le, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, vagy -acetátok hatására, például alkoholos vagy vizes alkoholos, például metil-alkoholos oldatban, illetve alkoholok hatására önmagukban. All β-trifluoracetát-csoport szolvolízisének különleges foganatosítási módját írja le az 1 593 519 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírás. Ennek kitanítása szerint a szolvolízist úgy hajtják végre, hogy a 11-észtert rövidszénláncú alkoholban olyan sav sójával kezelik, amelynek pH-ja a kb. 2,3 és kb. 7,3 értéktartományban helyezkedik el, amilyen például a nátrium- vagy kálium-azid vagy a kálium

-formiát. Adott esetben e sót akár katalitikus mennyiségben is alkalmazhatjuk. A 11-trifluoracetát-csoportot emellett más bázisos szerekkel végrehajtott kezeléssel, így például aminokkal, különösen heterociklusos bázisokkal, így piridinnel vagy kollidinnel is hidrolizálhatjuk. Számításba jöhet végül az elszappanositás is, amelyet a 2 144 405 számú NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett eljárás szerint szilikagéllel hajthatunk végre.

A találmány szerinti eljárás c) változatában ismertetett módszer értelmében az I általános képletű szteroid-17-karbonsavak észtereit, ahol R' és R egyaránt szabad hidroxilcsoportot jelentenek, önmagukban ismert módon alakítjuk acetonidokká. Ezt előnyösen savas katalizátorjelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorokként erős ásványi savakat, így sósavat, kénsavakat, foszforsavakat és különösen perklórsavat, vagy szerves szulfonsavakat, igy kámforsavat, vagy különösen monociklusos aromás szulfonsavakat, így például p-toluolszulfonsavat vagy szulfoszalicilsavat alkalmazhatunk. Az acetont előnyösen feleslegben használjuk, úgyhogy az egyúttal az oldószer szerepét is betölti, végrehajthatjuk azonban az acetonos reakciót más szerves oldószerben is, így például halogénezett alifás szénhidrogénben, így kloroformban vagy diklóretilénben, vagy amidokban, így dimetil-formamidban, vagy gyűrűs éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A kiindulási anyagokként használt 16a,17a-diolokat in situ is kialakíthatjuk, ill. előállíthatjuk, például oly módon, hogy e diolok valamilyen 16-észterét alkalmazzuk, és azt a megadott módon reagáltatjuk acetonnal, amikoris a szabad diolok közbenső jelleggel alakulnak ki. Eljárhatunk úgy is, hogy aceton helyett egy reakcióképes származékot, például valamilyen ketált, így valamely rövidszénláncú alifás alkoholból leszármaztatott ketált, vagy valamilyen enolacilátot, például az enolacetátot alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás d) változata értelmében az I általános képletnek megfelelő szteroid- 17-karbonsavak a 2-klór-helyettesítőt nem tartalmazó észtereibe a szubsztituenst be kell vinnünk. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy az 1,2-kettőskötéshez önmagában ismert módon klórt addícionáltatunk, és az így kapott 1,2-klór-vegyületből ugyancsak önmagában ismert módszerrel sósavat hasítunk le. A klór addícionáltatásához előnyösen elemi klórt használunk, és a klórozást inért szerves oldószerben, például valamilyen éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-etilénben, vagy valamilyen karbonsavban, például ecetsavban vagy propionsavban hajtjuk végre. A karbonsavak helyett származékaikat is használhatjuk, így a savamidokat, például a dimetil-formamidot, vagy a nitrileket, így a rövidszénláncú alkilnitrileket, például az acetonitrilt. Előnyösen a különböző oldószerek elegyek is alkalmazhatjuk, különösen valamely éter, például a dioxán elegyét, például valamelyik említett rövidszénláncú alifás karbonsavval. A klórt az elméletileg számítottnál lényegesen nagyobb mennyiségben, tehát nagy feleslegben is használhatjuk, előnyösen azonban közelítőleg sztöchiometrikus klórmennyiséggel dolgozhatunk. A klórozást előnyösen alacsony, kb. —50 C° és +30 C°, például —20 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten és sötétben hajtjuk végre. A reakció rendesen több óra vagy több nap, például 7 napig is eltarthat. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módjánál a kiindulási szteroidot az említett oldó szerek valamelyikében, például dioxánban oldjuk, az oldatot elkeverjük a klórozószer oldatával, például klór-(rövidszénláncú)-alifás karbonsavban, vagy például propionsavban készített oldatával, és az így kapott oldatot az említett hőmérséklettartományban néhány napig állni hagyjuk.

Az 1,2-kettőskötést azonban két olyan különböző klórtartalmú vegyület elegyével is klórozhatjuk, amelyek egyike pozitív, másika pedig negatív klóriont szolgáltat. Pozitív klóriont felszabadító vegyszerekként említhetjük meg például a klórozott savamidokat vagy savimideket, mint amilyen például a klór-szukcinimid, vagy a klór-acetamid, negatív klóriont szabaddá tevőket pedig például a hidrogén-kloridot és az alkálifém-kloridokat. A klór ilyen vegyszerek segítségével végrehajtott addícionáltatásánál is használhatjuk a fent említett oldószereket.

Kívánt esetben a klórozás előtt all β-hidroxil-csoportot védőcsoporttal láthatjuk el. A védőcsoportot a fentiekben a 17a-hidroxil-csoport észterezésével kapcsolatban leírt módon vihetjük fel. A 11-hidroxil-csoport védőcsoportját közvetlenül a klórnak az 1,2-kettőskötéshez történt addícionáltatása után lehasithatjuk, de elvégezhetjük a lehasítást adott esetben az eljárás szerint a hidrogén-kloridnak valamilyen bázis segítségével a klórozást követően elvégzendő lehasításával egyidejűleg is. A védőcsoportot azonban adott esetben csak a hidrogén-kloridnak a bázis segítségével elvégzett lehasítása után távolítjuk el.

A klórnak az 1,2-kettőskötéshez történő addícionáltatásával kapott 1,2-diklór-vegyületből a hidrogén-kloridot célszerűen bázisos szerrel hasíthatjuk le. Ilyen bázisos szerekként alkalmazhatók például a szerves tercier nitrogénbázisok, így a rövidszénláncú alifás aminok, például a trietil-amin, vagy a heterociklusos bázisok, mint a piridin és homológjai, így például a kollidin, vagy az aromás bázisok, mint például az N,N-dialkil-anilin. Használhatunk azonban e célra szervetlen bázisokat is, így különösen all fi-hidroxilcsoport fent említett védőcsoportjának eltávolítására alkalmazott alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, például kálium- vagy nátrium-acetátot vagy -hidrogén-karbonátot, mégpedig például vizes-alkoholos oldatban, valamint a megfelelő hidroxidokat. Az utóbbi esetben természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a 17-észter-csoport ne szappanosodjék el. Ezt oly módon érhetjük el, hogy a lehetőségek szerint kíméletes feltételeket teremtünk, azaz, gondosan megválasztott hőmérsékleten és a hídról izálószer megfelelő koncentrációjával dolgozunk. A hidrogén-halogenidet előnyösen a kb. 20 C° és 100 C° közötti hőmérséklettartományban hasítjuk le. A reakció időtartama a választott hőmérséklettől és bázisos szertől függően félóra és kb. 30 óra között változhat. A hidrogén-halogenid eltávolítószert előnyösen feleslegben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás e) változata értelmében a III általános képletű karbonsavak észtereinek 9,11-kettőskötéséhez önmagában ismert módon a hipoklórossav elemeit addícionáltatjuk. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az észtert például vizes hipoklórossa vval vagy hipoklórossavat leadó szerrel, így N-klór-karbonsavamidokkal vagy -imidekkel (vö. a 3 057 886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással) vízben és/vagy inért oldószerben, így valamilyen tercier alkoholban, például butilalkoholban, valamilyen éterben, például dietil-éterben, metil-izopropil-éterben, dioxánban, vagy

Ί valamilyen ketonban, így például acetonban. adott esetben valamilyen erős sav jelenlétében kezeljük. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál a reakciót inért, vízzel nem elegyedő oldószerben, például valamilyen nitro-szénhidrogénben, perklórsav jelenlétében (vö. a 2 011 559 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírással) t-butil-hipoklorittal hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás f) változata szerint a IV általános képletű 17-karbonsavak észtereiben a 9β,11 β-oxido-csoportot egyébként önmagában ismert módon hidrogén-kloriddal, illetve hidrogén-fluoriddal, vagy olyan szerekkel reagáltatjuk, amelyek képesek e hidrogén-halogenideket a megfelelő halogénhidrinek keletkezése közben az epoxidhoz kapcsolni. A reakciót végrehajthatjuk vizes közegben, vagy inért szerves oldószerben, így alkoholban vagy valamilyen éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban, de dolgozhatunk például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben, valamilyen szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-etilénben vagy kloroformban, vagy valamilyen savamidban, például dimetil-formamidban is. Hidrogén-kloridot, illetve hidrogén-fluoridot leadó szerekként használhatjuk például a savak valamilyen szerves tercier bázissal, például piridinnel alkotott sóit. Különösen előnyös módszert írnak le és igényelnek a 3 211 758 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, amely szerint a kiindulási vegyületet hidrogén-fluorid és karbamid adduktumával reagáltatjuk.

A fenti eljárásváltozatokban kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek legnagyobbrészt újak, önmagukban ismert módszerek segítségével azonban könnyen előállíthatok.

Az I, II, III és IV általános képletű szteroid-17-karbonsavakat, amelyekben R' szabad hidroxilcsoportot képvisel és amelyekben R a fent megadott szubsztituenseken kívül még szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot is jelenthet, például a megfelelő 21-hidroxi-pregna-l,4-dién-20-onokból önmagában ismert módon, perjódsavval végrehajtott oldallánclebontással is előállíthatjuk. A 17-karbonsavakká történő lebontás az I, II, III vagy IV általános képletekkel kapcsolatban megadott szubsztituensekkel, illetve kettőskötésekkel rendelkező 21-hidroxi-pregna-l,4-dién-20-onoknál és azoknál, amelyekben R' észterezett vagy acetálozott hidroxilcsoportot jelent, például a 16a,17a-acetonid-csoporttal rendelkezőknél, nátrium-bizmutáttal, például ecetsavban is sikerül. Az olyan kapott szteroid-17-karbonsavakban, amelyekben R' szabad hidroxilcsoportot jelent, e hidroxilcsoport — kívánt esetben — a találmány szerinti eljárás b) változatánál ismertetett módszer szerint észterezhető, azon szteroid-17-karbonsavakban pedig, amelyekben R' védett hidroxilcsoportként van jelen, a védett hidroxilcsoportot — kívánt esetben — a szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk át. Másrészt viszont a kapott, 16-állásban észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó szteroid-17-karbonsavakban ezt az észterezett hidroxilcsoportot kívánt esetben szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk át.

A 20,21-ketololdallánc lebontását a 17-karbonsav-csoporttá olyan vegyületeknél is elvégezhetjük, amelyek nem tartalmaznak 2-klóratomot. Ilyen esetekben a 2-klóratomot utólag, a találmány szerinti eljárás d) változatában ismertetett módon vihetjük be, majd a leírt módon észterezhetjük a szabad hidroxilcsoportokat, vagy tehetjük szabaddá az észterezett hidroxilcsoportokat. Előnyösen így állíthatjuk elő mindenekelőtt a 16állásban szabad vagy észterezett hidroxilcsoporttal rendelkező és 11-hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket, vagy ezekkel egyenértékű vegyiileteket, majd ezekből, az ismert reakciók segítségével, a III és IV általános képletnek megfelelő típusú vegyületeket.

A 17a-hidroxi-szteroid-17 β-karbonsavakból, például az I általános képletnek megfelelő ilyen karbonsavakból a 17<z-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy a karbonsavakat a bevezetni kívánt észtercsoportnak megfelelő anhidriddel reagáltatjuk, amikoris az adott sav és a szteroid-17-karbonsav kevert anhidridjének 17-észtere keletkezik. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Ezt a kevert anhidridet azután szolvolízissel, például bázisos vagy lúgosán ható szerekkel végrehajtott kezeléssel, így például vizes ecetsavval vagy vizes piridinnel vagy acetonos közegben dietil-aminnal bonthatjuk meg.

Az említett szteroid-17-karbonsavak adott esetten kiindulási agyagokként alkalmazandó funkciós származékaikat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például a kloridot tionil-kloriddal, szulfuril-klóriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal.

A találmány tárgyához tartoznak az eljárás azon foganatosítási módjai, és ezért a találmány szerinti eljárás oltalmi köre kiterjed azokra a foganatosítási módokra is, amelyeknél valamely kiindulási anyagot a reakciókörülmények között állítunk elő.

A találmány tárgyához tartozik továbbá az eljárás továbbfejlesztéseként olyan gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy vagy több, az I általános képlettel leírható androsztadién-17-karbonsavnak a találmány szerinti eljárással előállítható észterét tartalmazzák.

Ilyen készítmények elsősorban a helyileg alkalmazható krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok, amelyek a hatóanyagot kb. 0,02—0,2% koncentrációban tartalmazzák, valamint a perorálisan adható készítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák stb., vagy a párénterálisan adható készítmények.

A krémek olyan—olaj a vízben — emulziók, amelyek 50% fölötti mennyiségben tartalmaznak vizet. Olajbázisként elsősorban zsíralkoholokat alkalmazunk, így például lauril-, cetil- vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, a cseppfolyóstól a szilárdig terjedő halmazállapotú viaszokat, így például izopropilmirisztátot, gyapjúzsírt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, így például vazelineket (petrolátumokat) vagy paraffinolajat. Emulgeátorokként túlnyomórészt hidrofil-tulajdonságú felületaktív anyagok jönnek szóba, mint például a megfelelő nem-ionos emulgeátorok, például a polialkoholok zsírsavészterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktjai, így a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészterek (tweenek), továbbá a poli(oxi-etilén)-zsíralkoholéterek vagy -zsírsavészterek, vagy a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, például a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, amelyeket rendszerint zsíralkoholok, például cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz a szokásosan ilyen célokra felhasznált adalékanyagokat adjuk, így többek között a krémek száradását csökkentő szereket, például polialkoholokat, így például glicerint, szorbitot, propilénglikolt és/vagy polietilénglikolokat, továbbá tartósítószereket, illatanyagokat stb.

A kenőcsök olyan — víz az olajban — emulziók, amelyek 70%-ig, előnyösen azonban kb. 20—50%-ig terjedő arányban tartalmaznak vizet vagy vizes fázist. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelinek, paraffinolaj és/vagy kemény paraffinok jönnek számításba, amelyek a vízmegkötőképesség javítására különösen alkalmas hidroxivegyületeket, így zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, például ceti!-alkoholt vagy gyapjúzsír-alkoholokat, illetve gyapjúzsírt tartalmaznak. Emulgeátorokként használhatjuk a megfelelő lipofil anyagokat, így a szorbitán-zsírsavésztereket (Spanek), például a szorbitán-oleátot és/vagy a szorbitán-izosztearátot. A vizes fázisban alkalmazott adalékanyagok többek között az olyan nedvesentartó-szerek, mint a polialkoholok, így például a glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy a polietilénglikol, valamint a tartósítószerek, illatanyagok stb.

A zsíros kenőcsök vízmentesek, és bázisanyagként elsősorban szénhidrogéneket, például paraffint, vazelineket és/vagy cseppfolyós paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírt, például kókuszzsírsav-trigliceridet vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró-olajat vagy ricinusolajat, valamint a glicerin részleges zsírsavésztereit, például glicerin-mono- és -disztearátot, emellett például a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízmegkötőképességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékokat tartalmaznak.

A paszták váladékfelvevő púderalkotókat tartalmazó krémek és kenőcsök. Ilyen váladékfelvevő púderalkotók a fém-oxidok, például a titán-oxid vagy a cink-oxid, továbbá a talkum és/vagy az alumínium-szilikátok, amelyek szerepe és feladata megkötni a jelenlevő nedvességet vagy váladékot.

A habokat nyomástartó edényekből adagoljuk, és azok aeroszól-alakú cseppfolyós — olaj a vízben — emulziók. Hajtószerekként halogénezett szénhidrogéneket, így rövidszénláncú klór-fluor-alkánokat, például diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajfázisként többek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsíralkoholokat, például cetil-alkoholt, zsírsavésztereket, például izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat alkalmazunk. Emulgeálószerekként többek között olyan, túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkező emulgeálószerek keverékeit használhatjuk, mint amilyenek a polifoxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészterek (Tweenek) és a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkező szorbitán-zsírsavészterek (Spanek). Alkotók még ezen kívül a szokásos adalékok, így a tartósítószerek stb.

A tinktúrák és oldatok többnyire vizes etilalkoholos alapanyagból állnak, amelyhez többek között nedvesentartó-szerként, a párolgás csökkentése céljából polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy poli(etilén-glikol)-t, újrakenő hatású anyagokat, így rövidszénláncú poli(etílén-glikol)-okat tartalmazó zsírsavésztereket, tehát a bőrből az etil-alkohol hatására elvont zsíranyagok pótlására szolgáló, a vizes elegyben oldható, lipofil tulajdonságú anyagokat, és — szükség esetén — egyéb segéd- és adalékanyagokat is adunk.

A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, például oly módon, hogy a hatóanyagot az alapanyagban. vagy szükség esetén annak egy részében oldjuk vagy szuszpcndáltatjuk. Ha a hatóanyagot oldatként dolgozzuk fel. úgy azt rendszerint az cmulgcálás előtt a két 5 fázis valamelyikében oldjuk. Ha szuszpenzióként dolgozzuk fel, úgy a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részével elkeverjük, majd hozzáadjuk a készítmény többi részéhez.

A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeken kívül, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat melegvérűeknek enterális. például perorális, valamint parenterális készítmények alakjában is adhatjuk. E készítmények a hatóanyagot önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és esetleg más hatóanyaggal együtt tartalmazhatják. Az ilyen gyógyászati készítmények a hatóanyagot kb. 0.01 — 10%-os mennyiségben tartalmazhatják, drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák alakjában. E dózisegységalakokat önmagukban ismert módszerekkel, így például a szokványos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló műveletek alkalmazásával állítjuk elő.

A hatóanyag alkalmazandó dózisa a melegvérű fajától, korától és egyedi állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.

A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok helyileg alkalmazható gyulladásgátlószerekként használható gyógyászati készítményeken kívül állati takarmányokban is jól használható adalékanyagok.

A találmány szerinti eljárást részletesebben a követ30 kező példákon szemléltetjük.

1. példa

1,33 g 2-klór-6a,9a-difluor-ll[3,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter 40 ml propionsavban és 5,35 ml trifluor-ecetsavanhidridben készített és szobahőmérsékleten kevert oldatához 133 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, az így kapott reakciókeveréket 7 órán át 35 C°-on keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékként kiváló anyagot kloroformmal felvesszük, és vízzel semleges kémhatás eléréséig mossuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves oldatot vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepárolva kristályos nyersterméket kapunk, amelyből preparatív vékonyrétegkromatográfiával (a futtatószer toluol és etil-acetát 65 : 35 arányú elegye) 1,21 g tiszta 2-klór-6a,9a-difluor-llp-hidroxi-17a-proptoniloxi-16a metil 3 oxo androszta 1,4 dién 17-karbonsav-17-metilészter-hez jutunk. E vegyület a diklór-etilén-metilalkohol-dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után 255—256 C°-on olvad.

A kiindulási vegyületként használt 2-klór-6a,9a-difluor-11 [5,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter többek között például a következőképpen állítható elő:

5,0 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 íí,17a.21-trihidroxi-16x-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 200 ml dioxánban készült oldatához 100 ml vízben 12,5 g perjódsavat adunk, és a rendszert szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 150 ml vizet adunk, majd a dioxánt vízsugárszivattyúval létesített vákuumban elpároljuk. A kivált csapadékot kloroformmal felvesszük, és az oldatot jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A nátrium-hidroxidos kivonatot most jéghideg, híg sósavoldattal savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szárított szerves fázisból vízsugárszivattyúval létesített vákuumban végrehajtott bepárlás után kapjuk a szabad 2-klór-6a,9a-difluor-ll p,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat, amelyet 20 ml metil-alkoholban és 40 ml diklór-etilénben oldva, éteres diazo-metán-oldattal észterezünk. Az oldószer elpárolását követően kapjuk meg a 2-klór-6a,9a-difluor-lip,17a-dihidroxi-16z-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilésztert, amely a kloroform-metilalkohol-dietiléter-oldószerelegyböl végrehajtott átkristályosítás után 275—277 C°-on olvad.

2. példa

2g 2-klór-9a-fluor-l 19-hidroxi-17a-propioniloxi-16p-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat feloldunk 10 ml metil-alkoholban, és 5 ml diklór-etilénben, majd az oldathoz feleslegben éteres diazo-metán-oldatot adunk. A bepárlás után keletkezett nyerstermékből 30szoros mennyiségű szilikagélen 95: 5 arányú toluol— etilacetát-eleggyel végrehajtott kromatografáiás útján kapjuk meg a tiszta, 1,79 g 2-k!ór-9z-fluor-ll β-hidroxi-17x-propioniloxi-163-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-karbonsav-17-metilésztert, amely a diklóretilén—dietiléter-elegyből végzett átkristályosítást követően 213— 214 C°-on olvad.

A fenti reakcióban kiindulási vegyületként alkalmazott 2-klór-9x-fluor-ll 3,17x-dihidroxi-163-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-17α-propionátot többek között az alábbiak szerint állíthatjuk elő:

g 2-klór-9a-fluor-llJ3,17iz,21-trihidroxi-16p-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (amelyet bétametazon-21-acetát klórral, propionsavban végrehajtott klórozásával, majd 1 mól sósavnak piridinnel végzett lehasításával, majd kálium-karbonátos enyhe elszappanosítással állítunk elő) 80 ml dioxánban készült oldatához 40 ml vízben 5 g perjódsavat adunk, és a rendszert szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakciókeverékhez 60 ml vizet adunk, a dioxánt vízsugárszivattyú vákuumában elpároljuk, a csapadékként kivált 2-klór-9a-fluor-11 β, 17α -dihidrox i -16 β -metil -3 -oxo -a ndroszta l,4-dién-17-karbonsavat szűrjük, gondosan szárítjuk, ezt követően 32 ml piridinben oldjuk, az oldatot —10 C°ra hűtjük, hozzáadunk 25 ml vízmentes toluolban 1,9 ml propionsavklorid feloldásával készült oldatból 8 ml jéghideg oldatrészt, és a rendszert —10 C°-on 18 órán keresztül állni hagyjuk. A reakciókeveréket most 200 ml jeges vízbe öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és vízsugárszivattyú vákuumában bepárolt szerves fázisból amorf alakban kapjuk meg a 2-klór-9a-fluor-l^-hidroxi-17-propioniloxi-163-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat, amelyet a fent ismertetett módon közvetlenül metilezhetünk.

3. példa g 2,9z-diklór-6x-fluor-ll β-1^Γοχϊ-17α-ρΓορϊοηί1-oxi-16z-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-karbonsavat 100 ml metil-alkoholban és 25 ml diklór-etilénben oldjuk, és éteres diazo-metán-oldattal észterezzük. A bepárlás után keletkezett nyerstermékből a 30-szoros mennyiségű szilikagélen 90:10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel elvégzett kromatografálással kapjuk meg a 4,38 g tiszta 2,9a-diklór-6a-fluor-ll β-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilésztert, amely a diklóretilén-dietiléter-elegyböl végrehajtott átkristályosítást követően 269 C³-on olvad.

A kiindulási vegyületként használt 2,9a-diklór-6a-fluor-Il β-hidroxi-17α-propioniloxi-16α-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat többek között a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2,9a-diklór-6a-fluor-l 1 p,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (amely például a megfelelő, a 2-heIyzetben nem klórozott származék klórral történő klórozásával és klórhidrogén — például piridinnel végrehajtott — lehasításával állítható elő, egyébként önmagában ismert módon) 200 ml dioxánban készített oldatához 12,5 g perjódsav 100 ml vízben készített oldatát adjuk, és a rendszert szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. 150 ml víz hozzáadása után a dioxánt vízsugárszivattyú vákuumában elpároljuk, és az oldatot szűrjük. A csapadékként kivált és jól megszáritott 2,9a-diklór-6z-fluor-l^,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-l 7-karbonsavat 85 ml piridinben oldjuk, az oldatot —10 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 20 ml olyan jéghideg oldatot, amelyet 25 ml vízmentes toluolból és 1,9 ml propionsavkloridból készítettünk. Az így kapott rendszert 18 órán keresztül —10 C°-on hagyjuk állni. E reakciókeveréket ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A megszárított és vízsugárszivattyú vákuumában bepárolt szerves fázisból kapjuk meg amorf alakban a 2,9a-diklór-6a-fluor-l 1 β-hidroxi35 -17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17-karbonsavat.

4θ 4. példa

4,0 g 6a,9a-difluor-ll(3-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilésztert 325 ml dioxánban oldunk, az oldathoz hozzá45 dunk 19,5 ml mennyiségű, propionsavban készített, mólos klóroldatot, és a rendszert 3 napon keresztül 4 C°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, és a szokásos módon, három ízben diklór-etilénnel extraháljuk. A szerves oldatokat rendre káliumjodid50 -tioszulfát-oldattal, vízzel, 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és a vízsugárszivattyú vákuumában bepároljuk. A csapadékként kiváló 43 g nyersterméket 98 ml piridinben oldjuk, az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz55 be öntjük, és újból diklór-etilénnel extraháljuk. A jéghideg, 2 n kénsavoldattal és vízzel mosott kivonatokat szárítás után vákuumban bepároljuk. Az amorf reakcióterméket 50-szeres mennyiségű szilikagélen és 80 : 20 arányú toluol—etilacetát-eluálószerrel végrehajtott kroma60 tografálással tisztítjuk. A diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után kapott 3,31 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 íi-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién- 17-karbonsav-17-metilészter 254—256 C°-on olvad.

A kiindulási vegyületet például — önmagában ismert módon — a flumetazon-17-propionát bizmutos lebontásával és a keletkezett 6a,9a-difluor-l 1 ^-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav metilezésével állíthatjuk elő.

5. példa

3,5 g 2-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4,9(l l)-trién-17-karbonsav-17-metilészter- 10 -17a-propionátot 70 ml terc-butil-alkoholban szuszpendáltatunk, és a szuszpenzióhoz keverés és nitrogénáram átvezetése közben egymás után hozzáadunk 3,5 ml 10%-os perklórsavoldatot és 1,0 ml terc-butil-hipokloritot. A reakciókeveréket további 2 órán át szobahő- 15 mérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és szűrjük a kivált terméket. A nuccszűrőn maradt lepényt metil-alkohol és víz 1: 1 arányú elegyével és tiszta vízzel mossuk, szárítjuk, majd kloroformmal felvesszük.

A nátrium-szulfáton szárított oldatból a vizsugárszi- 20 vattyú vákuumában végzett bepárlás után 3,2 g nyersterméket kapunk, amelyből a 30-szoros mennyiségű szilikagélen 90: 10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végrehajtott kromatografálást követően 2,92 g tiszta 2,9a-diklór-6a-fluor-ll [3,17a-dihidroxi-16a-metil- 25 -3 -oxo -androszta -1,4 -dién -17 -karbonsavmetilészter -17a-propionáthoz jutunk. Ez a vegyület a diklóretilén— dietiléter-oldószerelegyből végrehajtott kétszeri átkristályosítás után bomlás közben 268—270 C°-on olvad.

A kiindulási vegyületként felhasznált triént parameta- 30 zon-17a-propionátból önmagában ismert módon oldallánclebontással, metilezéssel, a 2-helyzetben végrehajtott klórozással és a 11-állásban végzett dehidratálással állítjuk elő.

6. példa

6,42 g 6a-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4,9( 1 l)-trién- 17-karbonsav-17-metilészter-17a-pro- 40 pionátot 128 ml terc-butil-alkoholban szuszpendáltatunk, és a szuszpenzióhoz keverés és nitrogénáram-átvezetés közben egymás után 6,4 ml 10%-os perklórsavoldatot és 1,8 ml terc-butil-hipokloritot adunk. A reakciókeveréket további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten 45 keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a kivált terméket szűrjük. A szűrölepényt 1: 1 arányú metilalkohol—víz-eleggyel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk, és kloroformmal felvesszük. A nátrium-szulfáton szárított oldatból vízsugárszivattyú vákuumában végrehaj- 50 tott bepárlást követően 6 g nyerstermékhez jutunk, amelyből a 30-szoros súlyú szilikagélen 90: 10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után kapjuk meg az 5,45 g, tiszta 9a-klór6a-fluor-ll p,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta- 55 -l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter-17a-propionátot, amely a diklóretilén—dietiléter-elegyből történő átkristályosítás után 264—265 C°-on olvad.

A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet a 6a-fluor-11 j3,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta- 60 -l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter-17a-propionátból állíthatjuk elő vízlehasítással, amelyet dimetilformamid—kollidin-elegyben metánszulfonsavklorid— kéndioxid-eleggyel hajtunk végre. Ezt a 210—212 C°-on olvadó észtert — önmagában ismert módon — parame- 65 tazon-17z-propionátból, az oldallánc bizmutos lebontásával, majd a 17-karboxil-csoport metilezésével állíthatjuk elő.

7. példa

1,5 g 9 [3-1 1 [3-epoxi-6a-fluor-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién- 17-karbonsav-17-metilészter 80 ml kloroformban készített oldatába 0 C°-on 30 percen át sósavgázt vezetünk. A rendszert újabb 30 percig állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk, jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket az 50-szeres mennyiségű szilikagélen 80: 20 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítás és diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után kapjuk meg az 1,19 g mennyiségű, 264—265 C°-on olvadó 9a-klór-6a-fluor-11 [3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-l 7-metilésztert.

A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy a 6a-fluor-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4,9( 11 )-trién-17-karbonsav-17-metilészterhez hipobrómossavat addícionáltatunk és a kapott vegyületet metilalkoholban kálium-acetáttal kezeljük. A telítetlen vegyületet viszont a 210— 212 C°-on olvadó és — önmagában ismert módon — a parametazon-17a-propionátból az oldallánc bizmutos lebontásával, majd a 17-karboxil-csoport metilezésével megkapható 6a-fluor-l 1 [3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propnioniloxi-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-17-metilészterből állíthatjuk elő vízlehasítással, amit dimetilformamid—kollidin-elegyben metánszulfonsavklorid— kéndioxid-keverékkel hajtunk végre.

8. példa

800 mg 2-klór-9p,lip-epoxi-6a-fluor-16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-l 7-karbonsav -17 -metilésztert műanyag edényben 0 C°-on két és fél órán át keverünk 15 ml 1,325: 1 arányú fiuorhidrogén—karbamid-komplexszel. A reakciókeveréket erős jeges hűtés közben 50 ml tömény ammóniaoldatba öntjük, a rendszer pH-ját jégecettel 5—6-ra állítjuk be, majd a keveréket diklór-etilénnel extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után jéghideg 1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyerstermék 50-szeres menynyiségű szilikagélen 80: 20 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítása és az egységes frakciók diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítása után 617 mg, tiszta, 254— 256 C°-on olvadó 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 [3-hidroxi-17a-pro pioniloxi-16a-metil-3-oxo-andtroszta-l,4-dién-karbonsav-17-metilésztert kapunk.

A kiindulási vegyülethez a 7. példában leírt 9a-klór-6a-fluor-l 1 ^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi androszta 1,4 dién 17 karbonsav-17-metilészter propionsavas közegben klórral végrehajtott klórozásával, majd a 11 β-hidroxi-csoport önmagában ismert módon végzett lehasításával és a 9,11-telítetlen kötés epoxidálásával juthatunk.

9. példa g 9a-klór-6a-fluor-lip,16oc,17a-trihidroxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-17p-karbonsav-173-fluormetilésztert 500 ml vízmentes acetonban két napon keresztül szobahőmérsékleten 0,5 ml 70%-os perklórsavval keverünk. A rendszerhez ezután hozzáadjuk 2 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízben készített oldatát és az acetont azeotrop desztillációval eltávolítjuk, miközben a szükség szerint további vizet is adunk hozzá. A visszamaradt vizes szuszpenziót diklóretilénnel extraháljuk, a szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután 50-szeres mennyiségű szilikagélen 80:20 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A diklóretilén—dietiléter-elegyböl végrehajtott átkristályosítás után 3,9 g 9a-klór-6a-fluor-ll β-hidroxi - 16α, 17a -izopropilidénd ioxi -3 -oxo -androszta -l,4-dién-17β-karbonsav-l?β-fluormetilésztert kapunk, amely 286—-292 C°-on olvad.

Claims

1. Eljárás az I általános képletű androsztadién-17-karbonsavak új, rövidszénláncú, adott esetben halogénnel helyettesített alkilésztereinek előállítására, amely általános képletben R hidrogén- vagy klóratomot jelent, R' szabad vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, R avagy β-állású metilcsoport vagy R'az R -vei együttesen ....O a CH₃16a,17a-dihidroxiacetonid-csoportot

X

...,° CH_? alkotja, X jelentése klóratom vagy fluoratom, és Y jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, azzal a feltétellel azonban, hogy Y csak klóratom vagy fluoratom, X pedig csak klóratom lehet, ha R hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) valamely I általános képletű karbonsavat vagy annak valamilyen sóját vagy észterré alakítható funkciós származékát, célszerűen valamely halogenidjét, észterezőszerrel reagáltatjuk; vagy

b) az olyan I általános képletű savak észtereinek előállításán, melyekben R' észterezett hidroxilcsoport, R metilcsoport, R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely I általános képletű karbonsav rövidszénláncú észterében, ahol R' szabad hidroxilcsoportot jelent, R, R, X és Y jelentése az előbbi, adott esetben a 11-hidroxil-csoport átmeneti védelmével, a 17a-hidroxil-csoportot észterezzük; vagy

c) az olyan I. általános képletű savak észtereinek előállítására, melyekben R' R-vel együtt egy 16a,17a-di-hidroxi-acetonid-csoport, R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely I általános képletű karbonsav rövidszénlándú észterében, ahol R' és R szabad hidroxilcsoportokat jelentenek, R, X és Y jelentése az előbbi, a 16,17-diol-csoportot acetoniddá alakítjuk; vagy

d) az olyan I általános képletű savak észtereinek előállítására, melyekben R klóratom, R', R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely II általános képletű karbonsav rövidszénláncú észterében, ahol R', R, X és Y jelentése az előbbi, adott esetben a 11-hidroxil-csoport átmeneti védelmével, az 1,2-kettőskötésre klórt addício náltatunk és a kapott 1,2-diklórvegyületből bázissal hidrogén-kloridot hasítunk le; vagy

e) az olyan I általános képletű savak észtereinek előállítására, melyekben X klóratom, R, R', R és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely III általános képletű karbonsav egy rövidszénláncú észterét, amelyben R, R', R és Y jelentése az előbbi, hipoklóros savval vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezeljük; vagy

f) valamely IV általános képletű karbonsav rövidszénláncú észterét, ahol R, R', R és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal vagy e savakat leadó szerekkel kezeljük.

2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szabad savat valamely alkohol reakcióképes funkciós származékával reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy a sav valamilyen alkálifémsóját alkil-halogeniddel vagy alkilszulfáttal kezeljük.

3. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja valamely metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a szabad savat diazometánnal kezeljük.

4. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 17-hidroxi-vegyületet katalizátorként alkalmazott erős sav jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő savval vagy a sav funkciós származékával és/vagy trifluor-ecetsavanhidriddel.

5 a kiindulási vegyületet és a reakciókörülményeket megfelelően választjuk meg,

18. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 9a-klór-6a-fluor-llp,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-

5. Az 1. igénypont d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet inért szerves oldószerben, szobahőmérséklet alatt és sötétben, egy rövidszénláncú karbonsavban oldott elemi klórral kezeljük.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy további oldószerként rövidszénláncú alifás vagy gyűrűs éterben vagy rövidszénláncú alifás halogénezett szénhidrogénben klórozunk.

7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a klórnak az 1,2-kettőskötésre történő addícionáltatását megelőzően a 11β-hidroxil-csoportot trifluor-ecetsav észterezéssel megvédj ük.

8. Az 5—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként piridint vagy ennek valamely homológját vagy valamilyen Ν,Ν-dialkil-anilint vagy valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot vagy -acetátot használunk.

9. Az 1. igénypont e) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet egy N-klór-karbonsavamiddal vagy -imiddel reagáltatjuk vízben és/vagy inért oldószerben, adott esetben erős sav jelenlétében.

10 -17-metilészter-17a-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet és a reakciókörülményeket megfelelően választjuk meg.

19. Az 1—18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyulladásgátló hatású gyógyászati ké-

10. Az 1. igénypont e) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk, inért oldószerben, perklórsav jelenlétében.

11. Az 1. igénypont f) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk, szerves oldószerben, adott esetben víz jelenlétében.

12. Az 1. igénypont f) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet hidrogén-fluorid és karbamid adduktumával reagáltatjuk.

13. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű androsztadién-17-karbonsavaknak az 1—5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoholokból levezethető észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületeket és a reakciókörülményeket megfelelően választjuk meg.

14. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű androsztadién-17-karbonsavaknak a kétértékű vagy háromértéűk alkoholokból vagy a halogénhidrinekből levezethető észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületeket és a reakciókörülményeket megfelelően választjuk meg.

15. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű androsztadién-17-karbonsavak észterei azon csoportjának előállítására, amelyben az R' észterezett hidroxilcsoport formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, valeril-oxi-, trimetil-acetoxi-, dietil-acetoxi-, vagy kapronil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületeket és a reakciókörülményeket megfelelően választjuk meg.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 p-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-metilészterének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a2,9a-diklór-6a-fluor-l 1 [3-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17-karbonsav-17-metilészterének előállítására, azzal jellemezve, hogy

15 szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű szteroid-17-karbonsav egy vagy több észteréhez, ahol R, R', R, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó-, kötő-, 20 csúsztató-, ízesítöanyagokat, adott esetben pedig egyéb gyógyászati hatású, az 1 általános képletű savak észtereivel szinergetikus hatást nem mutató készítményeket is adagolunk és ily módon, azokat vagy adott esetben a fenti hatóanyagokat, önmagában ismert módon tablet25 tákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, krémekké, kenőcsökké, pasztákká, habokká, tinktúrákká, egyéb emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká készítjük ki.