BG60440B2 - Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им - Google Patents

Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG60440B2
BG60440B2 BG098269A BG9826993A BG60440B2 BG 60440 B2 BG60440 B2 BG 60440B2 BG 098269 A BG098269 A BG 098269A BG 9826993 A BG9826993 A BG 9826993A BG 60440 B2 BG60440 B2 BG 60440B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
triene
dione
cyclic
water
tetrahydroxypregna
Prior art date
Application number
BG098269A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Molnar
Gyoergy Hajos
Laszlo Szporny
Jozsef Toth
Arpad Kiraly
Anna Boor Mezei
Janos Csoergei
Kristina Szekely
Lilla Forgacs
Gyoergy Fekete
Bulcsu Herenyi
Sandor Holly
Jozsef Szunyog
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of BG60440B2 publication Critical patent/BG60440B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула в която а означава водород или хидроксилна група; х означава водород или халоген при условие, че ако а е водород, х също означава водород; r означава водород, бензоилна или с1-8 алканоилна група; r1 и r2 са еднакви или различни и означават водород или с1-4 алкилна група; или един от r1 и r2 е водород, а другият е фенилна група; или r1 и r2 заедно образуват с4-5 алкиленова група; означава единична или двойна връзка между два съседни въглеродни атома. Изобретението се отнася също до фармацевтичните състави, съдържащи тези съединения, и до метод за тяхното получаване. 6 претенции

Description

(54) НОВИ СТЕРОИДНИ ПРОИЗВОДНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ, И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ
Изобретението се отнася до новиД14-16а, 1Ίдихидроксипрегнан-16,17-циклични алдехид ацеталови и-циклични кетон кеталови производни с формула (I),
в която А означава водород или хидроксилна група; X. означава водород или халоген, при условие че, ако А е водород, X също така означава водород; R означава водород, бензоил или С(, алканоилна група; Rj u R2 са еднакви или различни и означават водород или С( алкилна група; или един от Rj или Rj е водород, а другият е фенилна група или заедно Rj u образуват алкиленова група; ^.-означава единична или двойна връзка между два съседни въглеродни атома; до фармацевтични състави, съдържащи физиологично ефективна доза от тези съединения и до метод за получаване на тези съединения и състави. Освен това изобретението се отнася до метод за лечение, който включва използването на тези съединения или състави.
Стероидните производни съгласно изобретението имат високоефективни противовъзпалителни свойства могат да бъдат използвани като активни съставки в противовъзпалителни състави.
Така, както са използвани тук, халоген означава флуор, хлор, бром или йод, за предпочитане флуор или хлор; Cj а алканоил означава формил, ацетил, пропионил, или някои от различните бутирил, валерил, хексаноил, хептаноил или октаноилни групи; ацил включва също така и бензоилна група. С2 4 алканоилни киселини означават оцетна, пропионова, п- и изобутирова киселина.
Чрез биологични изследвания (проведени през 50-те години J. Am. Chem. Soc. 78, 1909; 1956), е показано че 16 -хидроксикортикоидите имат същото или по-силно противовъзпалително действие в сравнение с това на природните адреналинови корови хормони, например хидрокортизон, при което тяхното вредно задържащо натрия (минералокортикоидно) действие, влияещо върху електролитния баланс на организма е практически пренебрежимо [J. Am. Chem. Soc. 81, (1959)].
Противовъзпалителният ефект на кортикоидните 16α, 17-дихидроксициклични алдехидацетали, получени от 16а, 17дихидроксикортикоидните, е дори по-силен от този на изходните съединения [U. S. Pat. No.3, 197, 468 u J. Am. Chem. Soc.80, 2338 (1958)]. Едно от тях e (22RS)-11)3 , 21-бутилидендиоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион(понататък наричан: будезонид), лекарство, използвано в терапевтичната практика [Arzneim.-Forsch.29, 1687 (1979)].
Въпреки че от литературата са известни голям брой 16,17-циклични алдехидацетали и -циклични кетонкетали в продължение на години, досега не са описани никакви ,4прегнанови производни.
Съгласно литературата стероидните
16,17-циклични алдехидацетали или кетон кетали могат да бъдат получени при взаимодействие на съответните 16,17-дихидроксикортикоидни производни, съответно с алдехид или кетон в присъствието на киселинен катализатор. [German Patent Specification (DEPS) No 1, 131, 213 и публикуваното German Patent Application (DE-OS) No.l, 118, 779; British Patent Specifications Nos. 916, 996&933, 867; U.S.Pat.Nos.3,197,469 u 3,798,216, както и Hungarian Patent Specification No. 166,680]. Тази реакция се провежда в присъствието на разтворител или в излишък от оксосъединението, използвано като реагент.
Съгласно Hungarian Patent Specification No.195,519 циклични ортоестери на съответните 16,17-дихидроксикортикоидни производни реагират с оксосъединения.
Съгласно друг аспект на изобретението метод е даден за получаване на нови съединения с формула I, който включва:
а) реакция на Δ14-16α , 17-дихидроксипрегнаново производно с формула
в която A, X, R и символът (химическа връзка)----са както дефинираните по-горе, с оксосъединение с формула о - С (IV) в която R, u Rj са както дефинираните по-горе, в присъствието на киселинен катализатор;
б) реакция на Δ14-16α , 17-дихидроксипрегнаново циклично ортоестерно производно с формула
в която A, X, R и символът (химическа връзка), са както дефинираните погоре, a Rj означава метилова или етилова група, с оксосъединение с формула ° -С (IV» в която R( u R? са както дефинираните по-горе, в присъствието на киселинен катализатор, след което, ако е желателно, хидролизиране на Δ 14-1ба , 17-дихидроксипрегнан-16,17-цикличните алдехидацеталови или -циклични кетонкеталови производни с формула
в която A, X, Rp R2 и символът —— са дефинираните по-горе, получени по метода а) или б), a R е ацил, за получаването наΔΙ4-16α, 17-дихидроксипрегнан-16,17-циклични алдехидацетали или -циклични кетонкетали, съдържащи водород на мястото на R; и/или, ако е желателно, ацилиране на така получените съединения с формула,
в която R означава ацилна група.
Δ14-16α , 17-дихидроксипрегнановите производни с формула
използвани като изходни субстанции при метода съгласно изобретението, могат да бъдат получени чрез окисление с перманганат на съответните Л'*-прегнанови производни, като се използва методът, описан в наша заявка за патент в Унгария No.1156/89, издадена успоредно с настоящата.
Δ 14-16а , 17 дихидроксипрегнановите циклични ортоестерни производни с формула
могат да бъдат получени, както е описано в Hungarian Patent Specification No.195,519.
Оксосъединенията c формула
^«2 използвани като реагенти, са известни и търговско достъпни кетони и алдехиди.
Съгласно едно практическо изпълнение на метод (а) на изобретението съответното оксосъединение с формула IV се разтваря в полярен или неполярен непротонен разтворител. За тази цел могат да се използват бензол, тетрахидрофуран, диоксан, етилацетат, дихлорметан или ацетонитрил и подобни на тях. Към оксосъединението с формула IV, разтворено в някой от тези подбрани разтворители или в смес от тях, се прибавя киселинен катализатор. Подходящи киселинни катализатори са например сярната, солната, перхлорната, р-толуолсулфоновата или метансулфоновата киселина или органична киселина като трифлуороцетната киселина. Температурата на реакционната смес е желателно да се поддържа между 10 и 40°С по време на смесването и в хода на самата реакция. Към реагента, получен по описания по-горе метод, се прибавят производните на
ΔΗ-16α, 17-дихидроксипрегнана с формула II, които трябва да бъдат превърнати в твърдо състояние или разтворени подходящо в разтворител, използван за получаването на горния реагент. Ходът на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография. Образуването на цикличния ацетал или кетал обикновено се извършва от 5 до 120 минути. След приключване на реакцията сместа се обработва по подходящ начин, при което към нея се прибавя воден разтвор на алкален или алкалоземен карбонат или хидроген карбонат, с цел да се неутрализира киселината, използвана като катализатор. Така получената система се екстрахира с разтворител, несмесващ се с вода, като етилацетат или дихлорметан и след изсушаване на фазата на разтворителя и изпаряването му полученият продукт се прекристализира. Метод (б) на изобретението по същество се провежда по същия начен, както е описан и за метод (а(,с изключение на изходните субстанции.
Когато е желателно да се получи производно, съдържащо водород на мястото на R, от така полученото прегнаново производно с формула I, съдържащо ацилна група на мястото на R, ацилната група може да бъде отстранена с хидролиза. Тази реакция е подходящо да се проведе така, че ацилното производно, получено при реакцията на образуване на кетала, да се разтвори в протонен, смесващ се с вода разтворител, подходящ е метанол, и хидролиза с воден разтвор на киселина или основа. Подходящо е хидролизата да се проведе, като се използва киселинният катализатор; за препоръчване е воден разтвор на перхлорна киселина. Хидролизата на производните, съдържащи бензоилна група на мястото на R е препоръчително да се извърши с използването на воден разтвор на алкална основа. Последвалото ацилиране може да се проведе по начин, известен от практиката.
Δ u-16ct , 17-дихидроксипрегнановите производни с формула
съгласно изобретението имат значителни глюкокортикоидни ефекти.
По отношение на локалната употреба на стероидните противовъзпалителни лекарства се предявяват две основни изисквания: а) трябва да бъдат възможно максимално активни при различните експерименти с животни за изследване на противовъзпалителното и б) да предизвикват минимален вреден, страничен, общ (върху целия организъм) ефект. Последният може да бъде добре характеризиран с действието на намаляване на теглото на тимуса. Възможно най-ниска токсичност (т.е.възможно най-високата стойност LDi0) се изисква за всеки активен агент, използван в терапията.
По-долу са описани използваните тестове за изследване на противовъзпалителното действие на съединенията от изобретението. Като сравнително лекарство при тези тестове е използван “Будезонид”.
1. Сравнително изследване на акутната токсичност.
Използват се групи животни, състоящи се от по 10 мишки CFLP или плъхове RG Hann Wistar от двата пола. Определят се дозите, предизвикващи смъртта на 50% от животните (ЬП30-стойности) в продължение на двуседмичен период на наблюдение след подкожно или орално приемане на тестуваното съединение.
2. Модел на контактен дерматит, предизвикан от кротоново масло.
[Endocrinology 77, 625 (1965); Toxicol. Appl. Pharmacol, 20, 552(1971)].
Използват се детски плъхове от женски пол, тежащи от 45 до 55 г. За този тест животните се подбират предварително, като теглото на ушите на всяко едно от тях нараства най-малко със 100 % при обработка с 2% кротоново масло.
Опитните съединения се разтварят в 2% кротоново масло при различни концентрации и след това получените смеси се нанасят върху ушите на животните. Контролната група се обработва само с кротоново масло, предизвикващо възпаление. Шест часа след обработката ушите на животните се отрязват и претеглят. За оценка, намалението в нарастването на теглото на ушите се изразява като “процент на инхибиране” в сравнение с контролните животни, обработени само с кротоново масло. На 48-я час тимусите на животните се изрязват и вредния страничен общ ефект на тестуваните съединения се оценява чрез сравнение на тимусното тегло с това на контролните животни.
3. Модел на местната грануломна торбичка.
[Recent Progr. Kormone Res.8, 117 (1953); 5 Arzneim.-Forsch. 27, 11 (1977)].
Този метод се използва за изследване на антиексудативното действие на местно приети глюкокортикоиди.
Използват се групи, съставени от по 10 10 женски плъха RG Hann Wistar с тегло от 130 до 150 г. След обръсване на гърба на животните под кожата на гърба се инжектира 25 мл въздух и в така получената торбичка се инжектира 1 мл 2% кротоново масло, предизвикващо 15 инфекции. След 5 дни съдържанието на торбичката се отстранява чрез изсмукване и наведнъж се дават 3 дози от всеки от глюкокортикоидите, които ще се тестуват или съответно буденозид в обем 0,5 мл суспензия в 20 Tween 80 чрез спринцовка. На десетия ден след началото на експеримента животните се убиват и ексудатът от торбичките (изразен в мл) се измерва. Процентът на противовъзпалителния ефект се изчислява на базата на намаление 25 обема на ексудата спрямо това на контролите.
След това се изрязват тимусна на животните и вредния системичен страничен ефект на тестуваните съединения се изчислява като процент на базата на отношението на 30 теглото на тимусите на животните, обработени с тестуваните съединения, към това на тези от контролните групи.
4. Експериментален астмамодел. [Br.J.Pharmac. 76, 139,(1982)].
Този тест се използва за изследване на антиастматичния ефект на опитните съединения.
Известно е, че при обработка с овалбумин (ОА) може да се предизвика експериментална астма при морски свинчета, която се придружава от затруднено дишане и при по-тежки случаи може да предизвика и смърт при животните. Този тест е полезен за откриване на евентуален антиастматичен ефект на опитните съединения.
Използват се морски свинчета от двата пола, тежащи от 300 до 400 г. Експерименталните животни се правят чувствителни чрез овалбумин (10 мкг ОА+ЮО мг алуминиев хидроокис на животно) и след 30 дни се провокират чрез интравенозно приемане на 100 мг/кг ОА. Опитните съединения и буденозидът, използван като сравнително средство се дават при доза 50 мг/кг парентерално 20 часа преди провокирането. Регистрира се в процент проявата на затруднено дишане и както и случаите на оживяване.
Горните изследвания дават следните резултати (“N означава брой на животните в една група) (1) Сравнение на акутна токсичност
Вид Пол Начин на прием Будезонид LD5Q (мг/кг) Съединение от Пример 2 LD5Q (мг/кг) Съединение Пример 6 LDjq (мг/кг)
мишка м п.к. 131.08 584,89 332,82
мишка м п.о. 1078,82 > 4000 2926,07
мишка ж п.к. 109,18 823,14 634,49
мишка ж п.о. 1356,57 > 4000 2789,21
плъх м п.к. 59,44 1208,94 161,52
плъх м п.о. 3395,89 > 4000 > 4000
плъх ж п.к. 71,50 842,60 163,53
плъх ж п.о. 2106,22 > 3000 > 3000
(п.к. - подкожно; п.д. - орално) (2) Контактен дерматит, предизвикан от кротоново масло
Концентр. Тегло Инхибиране Огнс( vs Свиване
Съединение (мкгбмл) N ухо (мг) (%) активна, ти му с ('
— 4-——-------- — —.---------
Необраб. Провокирана 0 58 76,82 + -1,1 * - -
контрола 0 58 161,08 + -2,3 - - -
Будезонид 1 28 144,71 +-2,0 19,43 9,2
Будезонид 10 28 127,78 + -2,0 39,53 100 3,9
Будезонид 100 28 117,07 + -2,7 52,24 26,1
Пример 2 10 20 131,10 + -2,7 35,59 78 0
Пример 2 100 20 118,20 + -2,2 50,90 9,8
Пример 6 1 20 144,40+-3,5 19,80 40,57 0
Пример 6 10 20 126,90 + -2,7 118 1,7
Пример 6 100 20 115,10 + -2,6 54,57 0
»·········· '···«►·····«·*··►·<
(3) Противовъзпалителен ефект при модела на местна грануломна торбичка
Доза Ексудат Инхиби- Отн. Свиване
Съединение (мкг/т) N (мл) ране(%) ативн. тимус(%)
Контрола 0 62 12,73 + -0,4
Будезонид 0,22 18 6,38 + -0,4 49,89 0
Будезонид 2,00 19 4,00+-0,3 68,58 100 0
Будезонид 18,00 19 1,84+-0,5 85,55 24,34
Пример 2 0,22 18 7,47 + -0,5 41,32 0
Пример 2 2,00 19 5,10 + -0,4 59,94 62 0
Пример 2 18,00 18 1,35 + -0,2 89,32 0
Пример 6 0,22 17 6,52 + -0,6 48,79 4,98
Пример 6 2,00 18 5,08 + -0,4 60,10 71 4,98
Пример 6 18,00 18 1,69 + -0,3 86,73 6,22
Съединение (4) Модел на експериментална астма
Затруднено дишане (%) Преживели (%)
Контрола 33 66
Будезонид 20 43
Пример N 6 0 100
От резултатите на проведените по-горе изследвания се вижда, че новите Δ |4-16а, 17дихидроксипрегнанови производни с формула
съгласно изобретението проявяват изключително висок местен противовъзпалителен и антиастматичен ефект, приближаващ този на сравнителното лекарство, а и двата вредни систематични ефекти (свиването на тимусите) и токсичността са по-ниски от тези при буденозида.
Изобретението се илюстрира по-подробно от следните примери, които не го ограничават. Качествените съотношения дефиниране за смесите от разтворители, означават обемни отношения.
Пример 1. Получаване на 110,16а ,17,21тетрахидроксипрегна-4,14-диен-3,20-дион-
16,17-цикличен бутиралдехид-ацетал.
0,4 г (0,951 ммол) 110,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-4,14-диен-3,20-дион-21 ацетат се разтваря в смес, съдържаща 0,17 мл (1,90 ммол) бутиралдехид, 8 мл ацетонитрил и 0,17 мл 70% перхлорна киселина. Операциите по претеглянето на реагентите и самата реакция се провеждат под азотна атмосфера. След 10 мин към реакционната смес се прибавят 4 мл 5% воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат и неутрализираният разтвор се екстрахира с етилацетат. След сушене екстрактът се изпарява под понижено налягане. Масловидният остатък от изпарението се разтваря в 6 мл метанол под азот и след прибавяне на 0,4 мл 60% воден разтвор на перхлорна киселина се оставя да престой при стайна температура в продължение на 10 часа. Сместа се излива в 200 мл вода, суровият продукт се получава при първа кристализация из смес от дихлорметан и п-хексан и след това из безводен етанол за получаване на 0,35 г (85%) от съединението на заглавието.
Съгласно анализа с HPLC (високоефективна течна хроматография) чистотата на получения продукт е 98% с т.т.96-101°С.
Пример 2. Получаване на 110,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен бутиралдехид ацетал.
След претегляне под сух азот, 8,00 г (0,0191 мола) 110, 16, 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-21 -ацетат се прибавя на порции при постоянно разбъркване в продължение на 10 мин под атмосфера на сух азот към смес от 3,5 мл 70% перхлорна киселина и 3,5 мл бидестилиран бутиралдехид в 160 мл ацетонитрил. Стероидната субстанция се разтваря веднага. След разбъркване на разтвора при стайна температура в продължение на 30 мин (ходът на процеса се следи с тънкослойна хроматография) реакционната смес се излива в 80 мл 5 % разтвор на калиев хидрогенкарбонат и след това се екстрахира с 80 мл етилацетат. След промиване на екстракта с вода до неутрална реакция и разтръскване с концентриран разтвор на натриев хлорид, той се суши върху безводен натриев сулфат и се изпарява под понижено налягане до освобождаване от разтворителя.
След разтваряне на остатъка от изпарението в 120 мл метанол под азотна атмосфера, към разтвора се прибавя на капки 8 мл 70% воден разтвор на перхлорна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа и след това се излива в 1600 мл вода. След разбъркване в продължение на 1 час тя се филтрира за получаване на 7,95 г (96,59%) от съединението на заглавието. Този продукт се пречиства чрез суспендиране в 20 обема смес дихлорметан/п-хексан и се прекристализира из смес етанол/вода 1:4. Получава се чисто съединение с т.т.131-134°С (разлага се при 205°С) [α] 69’(дихлорметан, с-1).
Инфрачервен спектър (ν,см1) :3420 (-ОН), 1722 (20-оксо), 1657 (3-оксо), 1614, 1598 (С-С).
Пример 3. Получаване на 110,16а,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,2,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал.
0,5 мл 70% перхлорна киселина и 0,5 мл бидестилиран бутиралдехид се прибавят към 20 мл ацетонитрил под сух азот, след което към сместа се прибавя 1 г 110,16а , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион на порции в продължение на 10 минути при непрекъснато разбъркване. Реакцията протича за 15 минути. След това реакционната смес се излива в 2000 мл вода, разбърква се в продължение на 1 час и се филтрира. Суровият продукт от заглавието, получен по този начин, се пречиства съгласно процедурата, описана в пример 2. Получава се 1,05 г (91,8%) чисто съединение с т.т.130-133°С.
Пример 4. Получаване на 11/3,16а, 17,21тетрахидроксипрегна -1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен ацеталдехид ацетал.
След смесването на 2,2 мл 70% перхлорна киселина и 1,3 мл ацеталдехид в 100 мл ацетонитрил под сух азот към разтвора се прибавя 5,00 г 11/3 ,16α , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-21 -ацетат на порции при непрекъснато разбъркване. 21ацетоксипроизводното на цикличния ацетал се получава първоначално така, както е описано в пример 1, след което се хидролизира до получаването на 4,61 г (95,87%) чист продукт от заглавието с т.т. 169-173°С.
Пример 5. Получаване на 11/?,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен бензалдехид ацетал.
След смесването на 2,2 мл 70% перхлорна киселина и 2,4 мл бидестилиран бензалдехид в 100 мл ацетонитрил под сух азот към разтвора се прибавя 5,00 г 11/?, 16α , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-21 -ацетат на порции при непрекъснато разбъркване. 21ацетоксипроизводното на цикличния ацетал се получава първоначално така, както е описано в пример 1, а след това се хидролизира за получаването на 4,92 г (90,99%) от съединението на заглавието с т.т.228-233°С.
Пример 6. Получаване на 11/3,6α , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен изобутиралдехид ацетал.
Разтваря се 5 г 11/?, 16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион21-ацетат в смес, съдържаща 100 мл ацетонитрил, 2,2 мл 70% перхлорна киселина и 2,2 мл изобутиралдехид. Както операциите по претегляне на реагентите, така и самата реакция се извършват под атмосфера от сух азот.
21-ацетоксипроизводното на цикличния ацетал първоначално се получава така, както е описано в пример 1, след което 21ацетоксигрупата се хидролизира до получаването на свободна хидроксилна група чрез използване на воден разтвор на перхлорната киселина. Получава се 4,97 г (96,68%) от съединението на заглавието с т.т.132-136°С, [a] D 2<e+0,0607° (дихлорметан, с“1). Инфрачервен спектър (ν, см1): 3416 (-ОН), 1720 (20оксо), 1657 (3-оксо), 1618 и 1588.
Пример 7. Получаване на 11/? , 16α ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен ацетонид 21-ацетат.
г (0,0239 мола) 11/3, 16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион21-ацетат се превръщат в пастообразна маса с 125 мл ацетон под сух азот при стайна температура и разбъркване. Успоредно с това, в друга колба, 1,6 мл концентрирана сярна киселина се прибавя на капки при постоянно разбъркване и охлаждане към 1,0мл 70% перхлорна киселина. Така получената безводна перхлорна киселина се прибавя към суспензията на стероида в ацетон. Стероидът се разтваря в продължение на около 10 минути. След разбъркване в продължение на 2 часа сместа се излива в 100 мл 2% разтвор на калиев хидрогенкарбонат, разбърква се в продължение на 1 час и след това утайката се прекристализира из ацетон за получаването на 10,01 г (91,41%) от съединението на заглавието с т.т. 249-261 °C.
Пример 8. Получаване на 11/3,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-диен-
16,17-цикличен ацетонид.
г (0,0053 мола) 11β, 16α, 17,21 тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион се превръща в пастообразна маса с 20 мл ацетон под сух азот и разбъркване при стайна температура. Към тази смес се прибавя 1,0 мл 70% перхлорна киселина при стайна температура и разбъркване. Реакцията протича в продължение на 30 минути. След изливане на реакционната смес в 1000 мл 2% воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат и разбъркване в продължение на 30 мин утайката се филтрира и се суши за получаването на 2,02 г (91,29%) от съединението на заглавието, което прекристализира из ацетон , т.т.212-216°С.
Пример 9. Получаване на 11/3,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен ацетонид.
1,0 г (0,00218 мола) 11/3 , 16α , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен ацетонид 21-ацетат се превръща в пастообразна маса посредством 100 мл метанол под азот. Към тази смес се прибавя 0,166 г калиев карбонат, разтворен в 1,1 мл дейонизирана вода. Твърдата фаза преминава в разтвора в продължение на 5 минути. След 10 мин pH на разтвора се настройва на 6 чрез прибавяне на 1N солна киселина, след което разтворът се нагрява, докато се освободи от разтворителя. Остатъкът се смесва добре със 100 мл дейонизирана вода, филтрира се и се суши. Така полученият продукт се прекристализира из ацетон за получаването на 0,79 г (86,98%) от съединението с т.т. 210-215°С.
Пример 10. Получаване на 11/?,16а,
17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен ацетонид.
1,0 г (0,00218 мола) 11)3 , 16α , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен ацетонид 21-ацетат се разтваря в 200 мл метанол под азот. След прибавяне на 2 мл дейонизирана вода и 2 мл 60% водна перхлорна киселина реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа и след това се изпарява до една десета от първоначалния обем. След прибавяне на 20 мл дейонизирана вода към изпарения остатък и екстрахиране с дихлорметан, екстрактът се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из етер за получаването на 0,85 г (93,6%) от съединението на заглавието с т.т. 212-216°С.
Пример 11. Получаване на 11)3,16а,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен циклопентанон кетал.
След смесване на 0,44 мл 70% водна перхлорна киселина и 0,43 мл циклопентанон в 20 мл ацетонитрил под азот към разтвора се прибавя 1 г 11/3 , 16α , 17,21-тетрахидроксипрегна- 1,4,14-триен-3,20-дион-21 -ацетат при стайна температура. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 8 часа 21-ацетатно производно на цикличния циклопентанон кетал първоначално се получава така, както е описано в пример 1, след което се хидролизира съгласно метода от пример 9 за получаването на 0,50 г (47,3%) от съединението на заглавието с т.т. 140-145°С.
Пример 12. Получаване на 11)3,16α, 17,21тетрахидроксипрегна- 1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен циклохексанон кетал.
След смесване на 0,44 мл 70% водна перхлорна киселина и 0,75 мл циклохексанон в 20 мл ацетонитрил под азот към получения разтвор се прибавя 1 г 11)3 , 16α , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион21-ацетат при стайна температура. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 30 мин 21-ацетатното производно на цикличния циклохексанон кетал се получава така, както е описано в пример 11, а след това се хидролизира съгласно метода от пример 9, за да се получи 0,75 г (68,74%) от съединението на заглавието с т.т.220-223°С.
Пример 13. Получаване на 9а-флуоро11/?, 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14триен-3,20-дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал.
0,3 г (0,69 мола) 9а -флуоро-11/?, 16а ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-21-ацетат се прибавят към смес, съдържаща 0,13 мл бутиралдехид, 0,14 мл 70% водна перхлорна киселина и 30 мл етилацетат. Получената суспензия се избистря в продължение на 30 минути. След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се обработва, както е описано в пример 1, и 21ацетатното производно на цикличния бутиралдехид ацетал, получено по този начин, се хидролизира с 0,5 мл 70% водна перхлорна киселина в 5 мл метанол съгласно метода от пример 9. След изливане на реакционната смес в 200 мл вода утайката се филтрира и суши за получаването на 0,24 г (77,9%) от съединението на заглавието с т.т. 130-136°С.
Пример 14. Получаване на 11)3, 16α ,
17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал.
След разтварянето на 0,5 г (1,05 мола) етил-11)3 , 16α , 17,21-тетрахидроксипрегна-
1,4,14-триен-3,20-дион-16,17-цикличен ортоформиат 21-ацетат в 50 мл етилацетат под азот, към разтвора се прибавят 0,19 мл бидестилиран бутиралдехид и след това 0,10 мл 70% перхлорна киселина. Получената суспензия се превръща в бистър разтвор за 2 часа. Реакцията приключва в продължение на 3 да 3,5 часа. Последователно реакционната смес се промива първо с 30 мл 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с дестилирана вода, суши се върху безводен натриев сулфат и се изпарява под понижено налягане.
Остатъкът от изпарението се разтваря в 10 мл метанол под азот и при стайна температура и след прибавянето на 0,6 мл 70% водна перхлорна киселина се оставя да престои 12 часа и се прибавя на капки в 250 мл вода. След разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрира и утайката се суши. Полученият суров продукт първоначално се прекристализира из смес (1:5) дихлорметан/ n-хексан и след това из етанол за получаването на 0,30 г (66,4%) от съединението на заглавието с т.т.131-134°С.
Пример 15. Получаване на 11/3 , 16α ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал.
0,19 мл бидестилиран бутиралдехид, а след това и 0,10 мл 70% перхлорна киселина се прибавят към 0,5 г (1,05 ммола) метил 11/?, 16α,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен ортоформиат 21-ацетат, разтворен в 50 мл етилацетат под сух азот. Получената суспензия се превръща в разтвор в продължение на 2 часа. Реакцията се извършва за 3 до 3,5 часа. Реакционната смес се промива последователно с 30 мл 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с дестилирана вода, суши се върху безводен натриев сулфат и изпарява под понижено налягане.
След разтваряне на остатъка от изпарението в 10 мл метанол при стайна температура под азот към разтвора се прибавя 0,6 мл 70% воден разтвор на перхлорна киселина. Реакционната смес се оставя да престои 12 часа и след това на капки се прибавя към 250 мл вода. След разбъркване на суспензията в продължение на 1 час, утайката се филтрира и изсушава. Полученият суров продукт се прекристализира първо из смес на дихлорметан/п-хексан (1:5), а след това из етанол за получаването на 0,33 г (70,9%) от съединението на заглавието с т.т. 131-134’С.
Пример 16. Получаване на 11/9 , 16а ,
17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал 21бутират.
1,0 г (2,334 ммола) 11/3 , 16а , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен бутиралдехид ацетал (получен по метода от пример 2) се разтваря в 15 мл безводен пиридин под сух азот, след което се прибавя 0,77 мл (4,668 ммола) анхидрид на бутировата киселина при стайна температура. Ацилирането протича за 6 до 8 часа. След това реакционната смес се излива в 500 мл вода, съдържаща 17 мл концентрирана солна киселина, разбърква се в продължение на 1 час и се филтрира. Утайката се прекристализира из етанол и се суши за получаването на 1,05 г (90%) от съединението на заглавието с т.т.123-125°С и Rf стойност 0,50 (проявена със смес хлороформ/етер/метанол 70:30:2).
Пример 17. Получаване на 11/?, 16а,
17,21 -тетрахидрокси прегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал 21капроат.
1,0 г (2,334 ммола) 11/3, 16а , 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
16,17-цикличен бутиралдехид ацетал (получен по метода от пример 2) се разтваря в 15 мл безводен пиридин под сух азот, след което се прибавя 1,08 мл анхидрид на капроновата киселина при стайна температура. По-нататък, следвайки процедурата от пример 16, се получава 1,05 г (90%) от съединението на заглавието с Rf стойност 0,47 (проявена със смес хлороформ/етер/метанол 70:30:2).
Следващите примери се отнасят до получаването на изходните материали с формула II, както е описано в Hungarian Patent Application 1156/89.
Пример 18. Получаване на 11/?, 16а ,
17,21-тетрахидроксипрегна-4,14-диен-3,20дион-21-ацетат.
Разтвор, съдържащ 1 г (2,588 ммола) 11β , 21-дихидроксипрегна-4,16-диен-3,20дион-21-ацетат в 40 мл ледена оцетна киселина, се охлажда до 13-15’С и при същата температура в продължение на 5 до 10 мин към него се прибавя на порции 0,45 г (2,874 ммола) калиев перманганат, разтворен в 40 мл вода. След приключване на прибавянето излишъкът от окисляващ агент се разлага с прибавянето към реакционната смес на 0,6 г натриев пиросулфит, разтворен в 4,0 мл вода. След разбъркване в продължение на 15 мин реакционната смес се излива в 500 мл дейонизирана вода, разбърква се 1 час, филтрира се и утайката се промива с вода с вода до неутрална реакция. След сушене продуктът се прекристализира из етилацетат за получаването на 0,48 г (44,3%) от съединението на заглавието с т.т.220-225°С.
Пример 19. Получаване на 11/3 , 16а ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-21-ацетат.
г (26,0 ммола) 11/3 , 21-дихидроксипрегна-1,4,16-триен-3,20-дион-21 -ацетат се разтваря в 400 мл ледена оцетна киселина при 15°С, след което, при същата температура, на порции, се прибавя 4,52 г (28,6 ммола) калиев перманганат, разтворен в 400 мл вода. След това излишъкът от перманганат се разлага с прибавянето на 5,94 г натриев пиросулфит, разтворен в 40 мл вода. След разбъркване в продължение на 20 минути реакционната смес се излива в 10 л вода. След ново разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрува, промива се до неутрална реакция и се суши. Полученият суров продукт се прекристализира из етилацетат за получаването на 5,11 г (7,2%) от съединението на заглавието с т.т.238-243°С.
Пример 20. Получаване на 1 \β , 16α ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-21-ацетат.
След разтваряне на 55 г (143,1 ммола) 11/?, 21-дихидроксипрегна-1,4,16-триен-3,20дион-21-ацетат в 1100 мл ледена оцетна киселина към разтвора се прибавя 1650 мл ацетон и реакционната смес се охлажда до 20°С, -25°С.
20,35 г (128,8 ммола) калиев перманганат се разтваря в 440 мл вода, охлажда се до 0 °C и се прибавя на порции към разтвора на стероида в продължение на 10 до 15 минути, като температурата се поддържа на -25°С. След 5 мин реакционната смес се проверява с тънкослойна хроматография [DC Alufolien Kielelgel 60 (Merck), като се използва проявяваща система, съдържаща хлороформ/ етер/метанол в обемно отношение 70:30:2 и детектор киселина]. След около 15 мин в реакционната смес не може да се открие никакъв изходен продукт. Сместа се излива в разтвор, съдържащ 27 г натриев пиросулфит в
27,5 л ледена вода, при постоянно разбъркване. Получената суспензия се разбърква в продължение на 1 час при 0°С, след което се филтрира. Утайката се промива до неутрална реакция, суши и се прекристализира из етилацетат за получаването на 36,14 г (60,7%) от съединението на заглавието с т.т.240-243°С.
Пример 21. Получаване на 11/?, 16а,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион.
0,40 г (2,78 ммола) калиев карбонат, разтворен в 6 мл вода, се прибавя към разтвор на 2 г (4,78 ммола) 11/?, 16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион21-ацетат в 400 мл метанол под азот. След 15 мин pH на разтвора се настройва на 6,5 чрез прибавяне на оцетна киселина, сместа се изпарява до обем 15-20 мл под пониженото налягане и остатъкът се излива в 500 мл ледена вода. След разбъркване в продължение на 30 мин суспензията се филтрира и утайката се суши. Полученият суров продукт се прекристализира из смес хлороформ/метанол в обемно отношение 1:3 за получаването на 1,2 г (66,7%) от съединението на заглавието с т.т.240-242°С.
Пример 22. Получаване на 16а, 17,21тетрахидроксипрегна-4,14-диен-3,20-дион-21 ацетат.
0,53 г (3,373 ммола) калиев перманганат, разтворен в 5 мл вода, се прибавя на порции при температура 20°С в продължение на 5 мин към разтвор, съдържащ 1 г (2,699 ммола) 21 -хидроксипрегна-4,16-диен-3,20дион-21-ацетат, разтворен в 10 мл ледена оцетна киселина при стайна температура. След приключване на прибавянето излишъкът от перманганат се разлага с прибавянето в реакционната смес на разтвор на 0,72 г натриев пиросулфит в 5 мл вода, след което сместа се излива в 500 мл вода, съдържаща 16,7 калиев хидрогенкарбонат. След разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрира, утайката се промива с вода и се суши за получаването на 0,50 г (46,0%) от съединението на заглавието с т.т.215-220°С.
Пример 23. Получаване на 16а , 17,21трихидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион21-ацетат.
мл ацетон се прибавя към разтвор, съдържащ 0,35 г (0,95 ммола) 21-хидроксипрегна-1,4,16-триен-3,20-дион-21 -ацетат в 7 мл ледена оцетна киселина, и полученият разтвор се охлажда до температура между 20°С и -25°С. След това, при същата температура, се прибавя на порции 0,23 г (1,45 ммола) калиев перманганат, разтворен в 2 мл вода. След 15 мин реакционната смес се излива в 200 мл ледена вода, съдържаща 0,3 г натриев пиросулфит. След разбъркване в продължение на 45 мин суспензията се филтрира, утайката се промива и суши за получаването на 0,20 г (52,6%) от съединението на заглавието с т.т.220-223°С.
Пример 24. Получаване на 9а -флуоро11/?, 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14триен-3,20-дион-21 -ацетат.
1,0 г (2,48 ммола) 9а ,-флуоро-1 \β ,21дихидроксипрегна- 1,4,14-триен-3,20-дион-21 12 получаването на 3,83 г (71,5%) от съединението на заглавието с т.т. 155-158°С.
Следващите ΔΗ-16 , 17-дихидроксипрегнанови изходни продукти се получават по метода, описан в примери от 18 до 26:
11/3, 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-
1,4,14-триен-3,20-дион-21-бутират и 11/3,16а ,
17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-21 -капроат.

Claims (6)

  1. Патентни претенции ацетат се разтваря в 20 мл ледена оцетна киселина, прибавя се 30 мл ацетон, след което разтворът се охлажда до температура между 20°С и -25°С. При същата температура, на порции, се прибавя разтвор, съдържащ 0,36 г (2,28 ммола) калиев перманганат в 10 мл вода. След 20 мин реакционната смес се излива в 500 мл ледена вода, съдържаща 0,5 г вода. След 20 мин реакционната смес се излива в 500 мл ледена вода, съдържаща 0,5 г натриев пиросулфит. След разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрира, утайката се промива със студена вода и се суши до получаването на 0,79 г (73,2%) от съединението на заглавието с т.т.242-247°С.
    Пример 25. Получаване на 11β , 16α ,
    17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-11 -трифлуороацетат-21 -ацетат.
    След разтваряне на 5 г (10,41 ммола) 11β ,-трифлуороацетокси-21-ацетоксипрегна-
    1.4.16- триен-3,20-дион в смес, състояща се от 100 мл ледена оцетна киселина и 150 мл ацетон, разтворът се охлажда до температура между -20—25°С, след което към него се прибавя при същата температура, 1,48 г (9,37 ммола) калиев перманганат, разтворен в 25 мл вода. Излишъкът от окисляващ агент се разлага чрез прибавянето на 2,0 г натриев хидрогенсулфит, разтворен в 10 мл вода, след което сместа се излива в 2500 мл ледена вода. След разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрира, утайката се промива с малък обем студена вода и се суши за получаването на 3,20 г (60,0%) от продукта на заглавието с т.т. 119-124°С.
    Пример 26. Получаване на 11/3, 16а ,
    17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-21-бензоат.
    150 мл ацетон се прибавя към разтвор, съдържащ 5 г 11/3 , 21-дихидроксипрегна-
    1.4.16- триен-3,20-дион-21-бензоат в 100 мл ледена оцетна киселина, разтворът се охлажда до температура между -20°С и -25°С и при същата температура се прибавя 1,59 г калиев перманганат, разтворен в 25 мл вода. Излишъкът от окисляващ агент се разлага с прибавянето на 2,5 г натриев хидрогенсулфит, разтворен в 10 мл вода, след което сместа се излива в 2500 мл ледена вода. След разбъркване в продължение на 1 час суспензията се филтрира, утайката се промива с малък обем студена водно-ацетонова смес и се суши за
    1. Съединение с формула хидроксилна група; X означава водород или халоген, при условие, че ако А е водород, тогава X също означава водород; R означава водород, бензоил или Cj алканоилна група; Ri u Rj са еднакви или различни и означават водород или Cj 4 алкидна група; или ако един от Rj u R2 е водород, другият е фенилна група; или Rj u R2 образуват заедно С4 5 алкиленова група; —- означава единична или двойна връзка между два съседни въглеродни атома.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от групата, състояща се от:
    11/?, 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-
    4.14- диен-3,20-дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал; 11/3,16α, 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-16,17цикличен бутиралдехид ацетал; 11/3,16а, 17,21тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-
    16,17-цикличен ацеталдехид ацетал; 11/3,16а ,
    17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен бензалдехид ацетал; 11/3, 16а, 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен3,20-дион-16,17-цикличен изобутиралдехид ацетал; 11/?, 16а, 17,21-тетрахидроксипрегна-
    1.4.14- триен-3,20-дион-16,17-цикличен ацетонид; 11/3 , 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-16,17цикличен циклопентанон кетал; 11/3 , 16а ,
    17,21 -тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20дион-16,17-цикличен циклохексанон кетал и 9а-флуоро-11/3 , 16а , 17,21-тетрахидроксипрегна-1,4,14-триен-3,20-дион-16,17цикличен бутиралдехид ацетал.
  3. 3. Противовъзпалителен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективна доза от съединение с формула I, в която A, X, R, R2, R и символът
    - ) са както дефинираните в претенция 1, в 5 смес с носители и/или разредители, стабилизатори, регулатори на pH и осмотичното налягане и рецептурни добавки, използвани широко във фармацевтичната промишленост.
  4. 4. Метод за лечение на бозайници, 10 страдащи от възпалителни заболявания, характеризиращ се с това, че се използва терапевтично ефективно количество от съединението с формула 1, както е дефинирано в претенция 1.
  5. 5. 11/9,16α , 17,21-тетрахидроксипрегна-
    1,4,14-триен-3,20-дион-16,17-цикличен бутиралдехид ацетал съгласно претенция 1.
  6. 6. 11/3,16а, 17,21-тетрахидроксипрегна-
    1,4,14-триен-3,20-дион-16,17-цикличен изобутиралдехид съгласно претенция 1.
BG098269A 1989-03-09 1993-12-02 Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им BG60440B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891155A HU203769B (en) 1989-03-09 1989-03-09 Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60440B2 true BG60440B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=10953084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098269A BG60440B2 (bg) 1989-03-09 1993-12-02 Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5053404A (bg)
EP (1) EP0387090A3 (bg)
JP (1) JPH075629B2 (bg)
KR (1) KR930009446B1 (bg)
CN (1) CN1045397A (bg)
AR (1) AR245452A1 (bg)
AU (1) AU617929B2 (bg)
BG (1) BG60440B2 (bg)
CA (1) CA2011280A1 (bg)
EG (1) EG19166A (bg)
FI (1) FI901200A0 (bg)
HU (1) HU203769B (bg)
IL (1) IL93477A (bg)
IN (1) IN169862B (bg)
NO (1) NO177099C (bg)
PH (1) PH26685A (bg)
PT (1) PT93374A (bg)
TW (1) TW208020B (bg)
ZA (1) ZA901753B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
FR2675146A1 (fr) * 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
CN110078785A (zh) * 2019-06-04 2019-08-02 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3167545A (en) * 1959-02-07 1965-01-26 Syntex Corp 16beta-methyl-16alpha, 17 alpha-dihydroxy pregnenes and the 16alpha, 17alpha-cyclic ketals and acetals thereof
US3345362A (en) * 1961-07-27 1967-10-03 Lilly Co Eli Novel pregnenolone acetonides
US3798216A (en) * 1969-03-07 1974-03-19 Fabrication Des Antibiotique S 9-fluoro-11beta,21-dihydroxy-16alpha,17-(2-propenylidenedioxy)-pregna-1,4-diene-3,20-dione and derivatives thereof
US3992534A (en) * 1972-05-19 1976-11-16 Ab Bofors Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
SE378109B (bg) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
DE3133631A1 (de) * 1981-08-21 1983-03-03 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue kortikoide ihre herstellung und verwendung
HU182775B (en) * 1981-10-15 1984-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
SE8501693D0 (sv) * 1985-04-04 1985-04-04 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8506015D0 (sv) * 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT93374A (pt) 1990-11-07
EG19166A (en) 1994-11-30
PH26685A (en) 1992-09-15
IL93477A (en) 1994-07-31
US5053404A (en) 1991-10-01
JPH075629B2 (ja) 1995-01-25
NO177099B (no) 1995-04-10
EP0387090A3 (en) 1992-05-06
JPH02279697A (ja) 1990-11-15
NO901102L (no) 1990-09-10
IL93477A0 (en) 1990-11-29
HU203769B (en) 1991-09-30
KR900014423A (ko) 1990-10-23
CA2011280A1 (en) 1990-09-09
AU617929B2 (en) 1991-12-05
CN1045397A (zh) 1990-09-19
EP0387090A2 (en) 1990-09-12
TW208020B (bg) 1993-06-21
AU5079890A (en) 1990-09-20
ZA901753B (en) 1990-12-28
NO177099C (no) 1995-07-19
KR930009446B1 (ko) 1993-10-04
FI901200A0 (fi) 1990-03-09
IN169862B (bg) 1992-01-04
NO901102D0 (no) 1990-03-08
AR245452A1 (es) 1994-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5482934A (en) Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions
EP0170642B1 (en) Liposomes containing steroid esters
JPS6139959B2 (bg)
FI80888C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar.
US4404200A (en) 4-Pregnene-derivatives, a process for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
BG60440B2 (bg) Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им
EP0200692B1 (en) Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them
US5082835A (en) Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS6214557B2 (bg)
KR940004067B1 (ko) 신규 16, 17-아세탈치환 프레그난 21-오익 에시드 유도체 및 그의 제조방법
US5200518A (en) Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives
US4011315A (en) 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation
US5215979A (en) 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
AP157A (en) Novel steroid derivatives.
Hong et al. Synthesis of 6-(methoxycarbonyl) prednisolone and its derivatives as new antiinflammatory steroidal antedrugs
US3996358A (en) 21-Esters of steroidal-21-aldehyde hydrates and 21-aldehyde hemiacetals and methods of preparation
KR800000555B1 (ko) 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법
PL121467B1 (en) Process for preparing novel corticoids
HU195519B (en) Process for producing 11beta, 21-dihydroxy-16alpha,17-(butilidene-bis-oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dione of 22 r/s isomer ratio of approx, one to one
NO864979L (no) Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser.