NO177099B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177099B NO177099B NO901102A NO901102A NO177099B NO 177099 B NO177099 B NO 177099B NO 901102 A NO901102 A NO 901102A NO 901102 A NO901102 A NO 901102A NO 177099 B NO177099 B NO 177099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclic
- general formula
- hydrogen
- dione
- tetrahydroxypregna
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N isobutyric aldehyde Natural products CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- WDLUEZJSSHTKAP-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;1,1-diethoxyethane Chemical compound CC=O.CCOC(C)OCC WDLUEZJSSHTKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive A14-16a, 17-dihydroxypregnan-16,17-cykliske aldehydacetal- og -cykliske ketonketalderivater av generell formel (I)
hvori
A betegner hydrogen eller hydroxyl;
X betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at hvis A er hydrogen, betegner X også hydrogen;
R betegner hydrogen, benzoyl eller C^g-alkanoylgruppe;
R<1> og R2 som er lik eller forskjellig, betegner hydrogen eller en C1.4-alkylgruppe; eller en av R<1> og R2 er hydrogen og den andre er en fenylgruppe; eller R<1> og R<2> danner sammen en C4.5-alkylengruppe;
betegner en enkelt- eller dobbeltbinding mellom to til-støtende cabonatomer.
Steroidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser meget effektive antiinflammatoriske egenskaper og kan derfor anvendes som aktiv bestanddel i antiinflammatoriske preparater.
Som anvendt her, betegner halogen fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor; C^_g-alkanoyl betegner formyl, acetyl, propionyl eller hvilke som helst av de forskjellige butyryl-, valeryl-, hexanoyl-, heptanoyl-eller octanoylgrupper; og i tillegg til de ovenfor angitte grupper innbefattes også benzoylgruppen. C2_4~alkan-syrer betegner eddiksyre, propionsyre, n- og isosmørsyre.
Det er blitt vist ved biologiske undersøkelser utført så tidlig som i 50-årene (J. Am. Chem. Soc. 78, 19,09 (1956)) at 16a-hydroxycorticoider har de samme eller høyere anti-inf lammatoriske effekter sammenlignet med de til naturlige adrenale cortexhormoner, f.eks. hydrocortison, mens deres skadelige natriumbibeholdende (mineralcorticoid) virkning som influerer på elektrolytthusholdningen til organismen, er praktisk talt neglisjerbar (J. Am. Chem. Soc. 8_1, 1689
(1959)).
Den antiinflammatoriske effekt av corticoide 16a, 17-cykliske aldehydacetaler dannet fra 16a,17-dihydroxycorti-coider, er enda høyere enn den til moderforbindelsene (US patentskrift nr. 3.197.468 og J. Am. Chem. Soc. 80, 2338
(1958)). En av disse er (22RS)-11|3,21-dihydroxy-16a,17-butylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion (heretter: budesonid), et legemiddel anvendt i praksis (Arzneim.-Forsch. 29, 1687 (1979)). Selv om et utall av 16,17-cykliske aldehydacetaler og -cykliske ketonketaler er blitt kjent fra litteraturen gjennom mange år, er ikke noe A<14->pregnanderivat blitt beskrevet. I henhold til litteraturen kan steroidale 16,17-cykliske aldehydacetaler eller ketonketaler fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 16,17-dihydroxycorticoidderi-vater med et aldehyd eller keton i nærvær av en syrekatalysator. (Tysk patentskrift (DE-PS) nr. 1.131.213 og tysk off-entliggjørelsesskrift (DE-OS) nr. 1.118.779, britiske patentskrifter nr. 916.996 og 933.867, US patentskrifter nr. 3.197.469 og 3.798.216, såvel som ungarsk patentskrift nr. 166.680). Denne reaksjon utføres i nærvær av et løsnings-middel eller i et overskudd av oxoforbindelsen anvendt som reaktant. I henhold til ungarsk patentskrift nr. 195.519 omset-tes cykliske orthoestere av tilsvarende 16,17-dihydroxy-corticoidderivater med oxoforbindelser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved
a) omsetning av et a14-16<z, 17-dihydroxypregnanderivat av generell formel (II)
hvori A, X, R og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, med en oxoforbindelse av generell formel (IV) hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert, i nærvær av en syrekatalysator; eller b) omsetning av et A14-16ct, 17-dihydroxypregnan cyklisk orthoesterderivat av generell formel (III) hvori A, X, R og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, og R<3> betegner en methyl- eller ethylgruppe, med en oxoforbindelse av generell formel (IV) hvori R"<1>" og R^ er som ovenfor definert, i nærvær av en syrekatalysator, hvorpå, om ønsket, a!-4-16 a, 17-dihydroxypregnan-16,17-cyklisk aldehydacetal- eller cyklisk ketonderivatene av generell formel (I) hvori A, X, R<1>, R<2> og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, erholdt i fremgangsmåte a) eller b), hydro-lyseres under dannelse av A14-16a, 17-dihydroxypregnan-16,17-cykliske aldehydacetaler eller cykliske ketonketaler inneholdende hydrogen som R; og/eller, om ønsket, at de således erholdte forbindelser av generell formel (I) hvori R betegner hydrogen, acyleres under dannelse av forbindelser av generell formel (I) hvori R betegner en acylgruppe. A"^-16oi, 17-dihydroxypregnanderivatene av generell formel (II) anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved permanganatoxydasjon av de tilsvarende /^-pregnanderivater under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i ungarsk patentsøknad nr. 1156/89. A^-16a, 17-dihydroxypregnan cyklisk orthoesterderi-vatene av generell formel (III)
kan fremstilles analogt med hva som er beskrevet i ungarsk patentskrift 195.519. Oxoforbindelsene av generell formel
(IV)
anvendt som reaktanter, er kjente og kommersielt tilgjenge-lige ketoner og aldehyder.
Ifølge en praktisk utførelsesform av fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen oppløses den tilsvarende oxoforbindelse av generell formel (IV) i et polart eller apolart, aprotisk løsningsmiddel. Benzen, tetrahydrofuran, dioxan, ethylacetat, diklormethan eller acetonitril og lignende, kan anvendes for dette formål. En syrekatalysator tilsettes til oxoforbindelsen av generell formel (IV) oppløst i et hvilket som helst av de valgte løsningsmidler eller i en blanding derav. Egnede syrekatalysatorer er f.eks. svovelsyre, saltsyre, perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, eller en organisk syre slik som trifluoreddiksyre. Temperaturen på reaksjonsblandingen opprettholdes hensiktsmessig mellom 10 og 40°C under tilsetningen og under reaksjonsforløpet. Til reaktanten fremstilt som ovenfor beskrevet, tilsettes A*"4-16 a, 17-dihydroxypregnanderivater av generell formel (II) som skal omdannes, i fast form eller oppløst hensiktsmessig i et løsningsmiddel anvendt for fremstilling av den ovenfor angitte reaktant. Reaksjonsforløpet kan følges ved tynn-skiktskromatografi (TLC). Dannelse av det cykliske acetal eller ketal forløper vanligvis innen 5 til 120 minutter. Etter endt omsetning opparbeides blandingen hensiktsmessig på en slik måte at vandig, alkalisk metallcarbonat- eller hydrogencarbonatløsning tilsettes til reaksjonsblandingen for å nøytralisere syren anvendt som katalysator. Det således erholdte system ekstraheres med et vannublandbart løsnings-middel slik som ethylacetat eller diklormethan, og etter tørking av løsningsmiddelfasen og fordampning omkrystallis-eres det erholdte produkt.
Fremgangsmåte b) utføres hovedsakelig på samme måte som beskrevet i fremgangsmåte a), bortsett fra utgangsfor-bindelsene.
Når det ønskes å fremstille et derivat inneholdende hydrogen som R fra det således erholdte pregnanderivat av generell formel (I) inneholdende en acylgruppe som R, kan acylgruppen fjernes ved hydrolyse. Denne reaksjon utføres hensiktsmessig på en slik måte at acylderivatet erholdt i ketaldannelsesreaksjonen, oppløses i et protisk vannbland-bart løsningsmiddel, hensiktsmessig i methanol, og hydrolys-eres under anvendelse av en vandig syre eller alkali. Det er hensiktsmessig å utføres hydrolysen ved anvendelse av syre-katalyse; og vandig perklorsyre anvendes fortrinnsvis for dette formål. Hydrolysen av derivatene inneholdende benzoylgruppen som R, kan fortrinnsvis utføres under anvendelse av en vandig, alkalisk metallhydroxydløsning. Den optimale etterfølgende acylering kan utføres på i og for seg kjent måte.
A14-16 a, 17-dihydroxypregnanderivatene av generell formel (I)
utviser verdifulle glucocorticoide effekter.
To prinsipale krav stilles til topisk
anvendte steroidale antiinflammatoriske legemidler: a) de skal være så aktive som mulig i forskjellige dyreforsøk anvendt for undersøkelse av den antiinflammatoriske virkning; og b) de skal fremkalle den minst skadelige systemiske bivirkning. Denne sistnevnte effekt kan godt karakteriseres ved den thymusvekt-nedsettende virkning (involusjon). Den lavest mulige toksisitet (dvs. den høyest mulige LD^q-verdi) er et vesentlig krav til ethvert aktivt legemiddel anvendt innen terapien.
Testene anvendt for undersøkelse av den antiinflammatoriske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i det etterfølgende. Budesonid ble anvendt som referanselegemiddel i disse tester. 1) Sammenlignende undersøkelse vedrørende akutt toksisitet
Dyregrupper bestående av 10 CFLP-mus eller RG Hann Wistar-rotter, hver av begge kjønn, ble anvendt. Dosene som forårsaket død av 50% av dyrene (LD^Q-verdier) innen en 2-ukers observasjonsperiode etter subkutan (s.c.) eller oral (p.o.) administrering, ble bestemt.
2) Crotonolje- fremkalt kontakt- dermatitismodell
(Endocrinology TT_, 625 (1965); Toxicol. Appl. Pharma-col. 20, 552 (1971)).
Unge hunnrotter som veide 45 til 55 g, ble anvendt.
Dyrene var på forhånd blitt valgt for denne test, hvis øre-vekt økte med minst 100% under effekten av en behandling med 2% crotonolje.
Testforbindelsene ble oppløst i 2% crotonoljeblanding i forskjellige konsentrasjoner og ble deretter påført på ørene til dyrene. Kontrollgruppen ble behandlet bare med crotonolje som fremkalte inflammasjon. 6 timer etter behand-lingen ble ørene skåret av og veiet. For vurderingen ble nedsettelsen av ørevektøkningen uttrykt som "prosent inhiber-ing" i sammenligning med kontrollen behandlet bare med crotonolje. Ved 48 timer ble thymus av dyrene skåret ut, og ugunstig systemisk bivirkning av testforbindelsene ble vur-dert ved sammenligning av deres thymusvekt med den til kon-trolldyrene.
3) Lokal granulomasekkmodell
(Recent Progr. Hormone Res. 8, 117 (1953); Arzneim.-Forsch. 27, 11 (1977)).
Denne metode ble anvendt for å undersøke den anti-eksudative virkning av topisk administrerte glucocorticoider.
Grupper bestående av 10 RG Hann Wistar-hunnrotter som hver veide 130 til 150 g, ble anvendt. Etter barbering av ryggen på dyrene ble 25 ml luft injisert under rygghuden, og 1 ml 2% crotonolje som fremkaller inflammasjon, ble innført i luftsekken. Etter 5 dager ble innholdet av sekken suget av og en 3-doser hver av glucocorticoidene som skulle testes eller prednisolon i et volum på 0,5 ml suspensjon i "Tween" 80 ble administrert ved en injeksjonssprøyte. På den 10. dag etter starten av forsøket ble dyrene avlivet, og eksudat-væsken i sekken (uttrykt som ml) ble målt. Prosenten av den antiinflammatoriske effekt ble beregnet basert på nedsettelsen i volumet av eksudat i forhold til det av kontrollen.
Deretter ble thymus hos dyrene skåret ut, og skadelige systemiske bivirkninger av testforbindelsen ble beregnet som prosent basert på sammenligning av thymusvekten av dyrene behandlet med testforbindelsene og den av den ubehandlede
kontrollgruppe.
4) Eksperimentell astmamodell (Br. J. Pharmac. 76, 139 (1982))
Denne test ble anvendt for å undersøke den antiastmat-iske effekt av testforbindelsene.
Det er kjent at ovalbumin (OA)-behandling på eksperimentell astma kan bli fremkalt på marsvin som er ledsaget av dyspnoea og forårsaker død av dyrene i alvorlige tilfeller. Denne test er anvendbar for å påvise en eventuell antiastmatisk effekt av testforbindelsene.
Marsvin av begge kjønn som veide 300 til 400 g hver, ble anvendt. Forsøksdyrene ble sensibilisert ved i.p. ovalbumin (10 / ug av OA + 100 mg aluminiumhydroxyd/dyr), og etter 30 dager ble de utfordret ved intravenøs (i.v.) administrering av 100 mg/kg OA. Både testforbindelsene og budesonid anvendt som referansesubstans, ble gitt i 50 mg/kg i.p. dose 20 timer før utfordringen. Den prosentvise tilsyne-komst av dyspnoea og overlevelsen ble observert.
De ovenfor angitte undersøkelser ga følgende resul-tater ("N" angir antall dyr innen hver gruppe).
Det fremgår klart fra resultatene av de ovenfor be-skrevne undersøkelser at de nye A^4-16a, 17-dihydroxypregnanderivater av generell formel (I)
utviser sterkt signifikant lokal (topisk) anti-inf lammatorisk og antiastmatisk effekt som nærmer seg den til referanselegemidlet, og både deres skadelige systemiske effekt (thymusinvolusjon) og toksisitet er lavere enn ver-diene for budesonid.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i detalj i de etter-følgende eksempler. Forholdene definert for løsningsmiddel-blandingene, angir volumforhold.
Eksempel 1
Fremstilling av 11|3,16a, 17, 21-tetrahydroxypregna-4 ,14-dien-3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
0,4 g (0,951 mmol) 11p, 16 a,17,21-tetrahydroxypregna-4,14-dien-3,20-dion-21-acetat ble oppløst i en blanding inneholdende 0,17 ml (1,90 mmol) butyraldehyd, 8 ml acetonitril og 0,17 ml 70% perklorsyre. Både innveining og reaksjonen ble utført under nitrogen. Etter 10 minutter ble 4 ml 5% kaliumhydrogencarbonatløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, og den nøytraliserte løsning ble ekstrahert med ethylacetat. Etter tørking ble ekstraktet fordampet under redusert trykk. Det oljeaktige fordampningsresiduum ble oppløst i 6 ml methanol under nitrogen, og etter tilsetning av 0,4 ml 60%
vandig perklorsyre fikk den stå ved romtemperatur i 10 timer. Blandingen ble helt over i 200 ml vann, det erholdte, urene produkt ble først omkrystallisert fra en blanding av diklor-
methan og n-hexan og deretter fra vannfri ethanol under dannelse av 0,35 g (85%) av tittelforbindelsen.
I henhold til HPLC- (væskekromatografi med høy ytelse) analyse var renheten av-det ovenfor angitte produkt 98%, sm.p.: 96-101°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 11|3,16a, 17, 21-tetrahydroxypregna-l, 4 ,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
Etter oppveining av 3,5 ml 70% perklorsyre og 3,5 ml redestillert butyraldehyd i 160 ml acetonitril under tørt nitrogen ble 8,00 g (0,0191 mol) lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien-3, 20-dion-21-acetat porsjonsvis tilsatt under omrøring i løpet av 10 minutter. Steroidsubstansen ble umiddelbart oppløst. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter (reaksjonsforløpet ble observert under anvendelse av TLC-analyse). Reaksjonsblandingen ble helt over i 80 ml 5% kaliumhydrogencarbonatløsning og ble deretter ekstrahert med 80 ml ethylacetat. Etter vasking av ekstraktet med vann til nøytral tilstand og deretter risting med konsentrert natriumkloridløsning ble det tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk inntil det ble fritt for løsningsmiddel.
Etter oppløsning av fordampningsresten i 120 ml methanol under nitrogen ble 8 ml 70% vandig perklorsyre dråpevis tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtempertur i 8 timer og ble deretter helt over i 1600 ml vann. Etter omrøring i 1 time ble blandingen filtrert under dannelse av 7,95 g (96,59%) av tittelforbindelsen. Dette produkt ble renset ved suspendering i 20 vol-umer av en 1:5 diklormethan/n-hexanblanding og omkrystall-isering fra en 1:4 blanding av ethanol og vann. På denne måte ble en ren tittelforbindelse erholdt, sm.p.: 131-134°C (spaltning ved 205°C, [ot]p° = +0,69° (diklormethan, c=l). IR-spektrum ( - 0 , cm-<1>): 3420 (-0H), 1722 (20-oxo), 1657
(3-oxo), 1614 og 1598 (C=C).
Eksempel 3
Fremstilling av 11p, 16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
0,5 ml 70% perklorsyre og 0,5 ml redestillert butyraldehyd ble tilsatt til 20 ml acetonitril under tørt nitrogen, hvorpå 1,00 g lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 10 minutter under omrøring. Reaksjonen forløp innen 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 2000 ml vann, ble omrørt i 1 time og filtrert. Det således erholdte urene tittelprodukt ble renset som beskrevet i foregående eksempel under dannelse av 1,05 g (91,8%) av ren tittelforbindelse, sm.p. 130-133°C.
Eksempel 4
Fremstilling av lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk acetaldehydacetal
Etter innføring av 2,2 ml 70% perklorsyre og 1,3 ml acetaldehyd i 100 ml acetonitril under tørt nitrogen ble 5,00 g IIP,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat tilsatt i flere små porsjoner under omrøring. 21-acetoxyderivatet av det cykliske acetal ble først gjenvunnet som beskrevet i eksempel 1, og som deretter ble hydrolysert under dannelse av 4,61 g (95,87%) av tittelproduktet med sm.p. 169-173°C.
Eksempel 5
Fremstilling av lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk benzaldehydacetal
Etter innføring av 2,2 ml 70% perklorsyre og 2,4 ml redestillert benzaldehyd i 100 ml acetonitril under tørt nitrogen ble 5,00 g 113,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat tilsatt i flere små porsjoner under omrøring. 21-acetoxyderivatet av det cykliske ketal ble først gjenvunnet som beskrevet i eksempel 1, og som der-
etter ble hydrolysert under dannelse av 4,92 g (90,99%) av
tittelforbindelsen, sm.p. 228-233°C.
Eksempel 6
Fremstilling av 113/16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk isobutyraldehydacetal
5,0 g 113,16 a, 17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat ble oppløst i en blanding inneholdende 100 ml acetonitril, 2,2 ml 70% perklorsyre og 2,2 ml iso-butyraldehyd. Både oppveiningsoperasjonene og reaksjonen ble utført under nitrogen.
21-acetoxyderivatet av det cykliske acetal ble først gjenvunnet som beskrevet i eksempel 1, hvorpå 21-acetoxy-gruppen ble hydrolysert under dannelse av en fri hydroxyl-gruppe under anvendelse av vandig perklorsyreløsning, under dannelse av 4,97 g (96,68%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 132-136°C, [oc]£<4> =+0,607° (diklormethan, c = l).
IR-spektrum ( J, cm-<1>): 3416 (-0H), 1720 (20-oxo), 1657
(3-oxo), 1618 og 1588.
Eksempel 7
Fremstilling av 11 3,16 a, 17,21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk acetonid 21- acetat 10 g (0,0239 mol) 113,16 a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat ble omdannet til en pasta med 125 ml aceton under tørt nitrogen ved romtemperatur og under omrøring. Parallelt ble 1,6 ml konsentrert svovelsyre langsomt dråpevis tilsatt til 1,0 ml 70% vandig perklorsyre under avkjøling og omrøring i en annen kolbe. Den således fremstilte vannfrie perklorsyre ble tilsatt til suspensjonen av steroidet i aceton. Steroidet ble oppløst i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 2 timer ble løsningen helt over i 1000 ml 2% natriumhydrogencarbonatløsning, ble omrørt i 1 time, hvorpå bunnfallet ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av 10,01 g (91,41%) av tittelforbindelsen, sm.p. 249-261°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 11 3,16 a, 17,21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk acetonid 2 g (0,0053 mol) 113,16 a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion ble overført til en pasta med 20 ml aceton under tørt nitrogen ved romtemperatur og under omrør-ing. Til denne blanding ble det tilsatt 1,0 ml 70% vandig perklorsyre ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonen forløp i løpet av 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var helt over i 1000 ml 2% vandig kaliumhydrogencarbonatløs-ning og omrøring i 30 minutter, ble det utfelte materiale filtrert fra og tørket under dannelse av 2,02 g (91,29%) av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra aceton,
sm.p.: 212-216°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 113,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk acetonid
1,0 g (0,00218 mol) 113,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk acetonid 21-acetat ble overført til en pasta med 100 ml methanol under nitrogen. Til denne blanding ble det tilsatt 0,166 g kaliumcarbonat oppløst i 1,1 ml avionisert vann. Den faste fase gikk i opp-
løsning i løpet av 5 minutter. Etter 10 minutter ble pH-verdien på løsningen justert til 6 ved tilsetning av 1 N saltsyre, og løsningen ble deretter fordampet inntil den ble fri for løsningsmiddel. Residuet ble grundig blandet med 100 ml avionisert vann, filtrert og tørket. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av 0,79 g (86,98%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 210-215°C.
Eksempel 10
Fremstilling av 113,16 a, 17, 21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk acetonid
1,0 g (0,00218 mol) 11 3,16 ot, 17, 21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk acetonid 21-acetat ble oppløst i 200 ml methanol under nitrogen. Etter tilsetning av 2,0 ml avionisert vann og 2,0 ml 60% vandig perklorsyre ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 48 timer og ble deretter fordampet til 1/10 av dens opprinnelige volum. Etter tilsetning av 20 ml avionisert vann til fordampningsresten og ekstraksjon med diklormethan ble ekstraktet fordampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra ether under dannelse av 0,85 g (93,6%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 212-216°C.
Eksempel 11
Fremstilling av 11 3,16 a, 17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk cyclopentanonketal
Etter tilsetning av 0,44 ml 70% vandig perklorsyre og 0,43 ml cyclopentanon til 20 ml acetonitril under nitrogen ble 1 g 113fl6a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat tilsatt til løsningen ved romtemperatur. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 8 timer ble 21-acetatderivatet av det cykliske cyclopentanonketal først gjenvunnet som beskrevet i eksempel 1, og ble deretter hydrolysert i henhold til eksempel 9 under dannelse av 0,50 g (47,3%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 140-145°C.
Eksempel 12
Fremstilling av 113,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1, 4, 14- trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk cyclohexanonketal
Etter tilsetning av 0,44 ml 70% vandig perklorsyre og 0,75 ml cyclohexanon til 20 ml acetonitril under nitrogen ble 1 g 113,16 a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-21-acetat tilsatt til den ovenfor erholdte løsning ved romtemperatur. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble 21-acetatderivatet av det cykliske cyclohexanonketal først gjenvunnet som beskrevet i eksempel 11 og deretter hydrolysert i henhold til eksempel 9 under dannelse av 0,75 g (68,74%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 220-223°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 9a-fluor-llp,16a, 17,21-tetrahydroxypregna-1, 4, 14- trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
0,3 g (0,69 mmol) 9 a-f luor-ll(3,16a, 17, 21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien-3 , 20-dion-21-acetat ble tilsatt til en blanding inneholdende 0,13 ml butyraldehyd, 0,14 ml 70% vandig perklorsyre og 30 ml ethylacetat. Den erholdte suspensjon ble klar innen 30 minutter. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, og 21-acetatderivatet av det cykliske butyraldehydacetal ble hydrolysert under anvendelse av 0,5 ml 70% vandig perklorsyre i 5 ml methanol i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 9. Etter at reaksjonsblandingen var helt over i 200 ml vann, ble bunnfallet filtrert fra og tørket under dannelse av 0,24 g (77,9%) av tittelforbindelsen, sm.p. 130-136°C.
Eksempel 14
Fremstilling av lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1, 4, 14- trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
Etter oppløsning av 0,5 g (1,05 mmol) ethyl-11 P, 16 a, 17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk orthoformiat 21-acetat i 50 ml ethylacetat under nitrogen ble 0,19 ml redestillert butyraldehyd og deretter 0,10 ml 70% perklorsyre tilsatt til løsningen. Den erholdte suspensjon ble klar etter 2 timer. Reaksjonen ble avsluttet i løpet av 3 til 3,5 time. Deretter ble reaksjonsblandingen vasket først med 30 ml av en 5% natriumhydrogen-carbonatløsning og deretter med destillert vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk.
Fordampningsresten ble oppløst i 10 ml methanol under nitrogen ved romtemperatur, og etter tilsetning av 0,6 ml 70% vandig perklorsyreløsning fikk reaksjonsblandingen stå i 12 timer og ble deretter dryppet inn i 250 ml vann. Etter omrøring i 1 time ble suspensjonen filtrert og bunnfallet tørket. Det urene produkt ble først omkrystallisert fra en 1:5 blanding av diklormethan/n-hexan og deretter fra ethanol, under dannelse av 0,30 g (66,4%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 131-134°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 11(3,16a, 17, 21-tetrahydroxypregna-1, 4, 14- trien- 3, 20- dion- 16, 17- cyklisk butyraldehydacetal
0,19 ml redestillert butyraldehyd og deretter 0,10 ml 70% perklorsyreløsning ble tilsatt til 0,5 g (1,05 mmol) methyl-113,16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk orthoformiat 21-acetat oppløst i 50 ml ethylacetat under nitrogen. Den erholdte suspensjon gikk i oppløsning i løpet av 2 timer. Reaksjonen forløp i 3 til 3,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 30 ml 5% natriumhydrogencarbonatløsning og deretter med destillert vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk.
Etter oppløsning av fordampningsresten i 10 ml methanol ved romtemperatur under nitrogen ble 0,6 ml 70% vandig perklorsyreløsning tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå i 12 timer og ble deretter dryppet inn i 250 ml vann. Etter omrøring av suspensjonen i 1 time ble bunnfallet filtrert fra og tørket. Det således erholdte, urene produkt ble først omkrystallisert fra en 1:5 blanding av diklormethan/n-hexan og deretter fra ethanol under dannelse av 0,33 g (70,9%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 131-134°C.
Eksempel 16
Fremstilling av lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk butyraldehydacetal 21- butyrat
1,0 g (2,334 mmol) 11p,16a, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk butyraldehydacetal (fremstilt ifølge eksempel 2) ble oppløst i 15 ml vannfritt pyridin under tørt nitrogen, hvorpå 0,77 ml (4,668 mmol) smørsyreanhydrid ble tilsatt ved romtemperatur. Acyleringen forløp innen 6 til 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 500 ml vann inneholdende 17 ml konsentrert saltsyre, ble omrørt i 1 time og filtrert. Bunnfallet ble omkrystallisert fra ethanol og ble tørket under dannelse av 1,05 g (90%) av tittelproduktet, sm.p.: 123-125°C, med en Rf-verdi på 0,50 (fremkalt med en 70:30:2 blanding av kloro-form/ ether/methanol).
Eksempel 17
Fremstilling av lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk butyraldehydacetal 21- caproat
1,0 g (2,334 mmol) lip,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk butyraldehydacetal (fremstilt ifølge eksempel 2) ble oppløst i 15 ml vannfritt pyridin under tørt nitrogen, og 1,08 ml capronsyreanhydrid ble tilsatt ved romtemperatur. Prosedyren ifølge eksempel 16 ble fulgt under dannelse av 1,05 g (90%) av tittelforbindelsen med en Rf-verdi på 0,47 (fremkalt med en 70:30:2 blanding av kloroform/ether/methanol).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive A<14->16a,17-dihydroxypregnan-16,17-cykliske aldehydacetal- og -cykliske ketonketalderivater av generell formel (I)
hvori
A betegner hydrogen eller hydroxyl;
X betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at hvis A er hydrogen, betegner X også hydrogen;
R betegner hydrogen, benzoyl eller C^.g-alkanoylgruppe;
R<1> og R<2> som er lik eller forskjellig, betegner hydrogen eller en C1_4-alkylgruppe; eller en av R<1> og R2 er hydrogen og den andre er en fenylgruppe; eller R<1> og R2 danner sammen en C4_5-alkylengruppe;
betegner en enkelt- eller dobbeltbinding mellom to til-støtende cabonatomer,
karakterisert veda) omsetning av et A14-16a, 17-dihydroxypregnanderivat av generell formel (II)
hvori A, X, R og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, med en oxoforbindelse av generell formel (IV)
hvori Rx 1 og R^ T er som ovenfor definert, i nærvær av en syrekatalysator; eller b) omsetning av et A^-1601, 17-dihydroxypregnan cyk
lisk orthoesterderivat av generell formel (III)
hvori A, X, R og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, og R<3> betegner en methyl- eller ethylgruppe, med en oxoforbindelse av generell formel (IV)
hvori R 1 og R o er som ovenfor definert, i nærvær av en syrekatalysator, hvorpå, om ønsket, £^- 16 a, 17-dihydroxypregnan-16,17-cyklisk aldehydacetal- eller cyklisk ketonderivatene av generell formel (I)
hvori A, X, R<1>, R<2> og symbolet (bindingslinjen) er som ovenfor definert, erholdt i fremgangsmåte a) eller b), hydro-lyseres under dannelse av A<14->16a,17-dihydroxypregnan-16,17-cykliske aldehydacetaler eller cykliske ketonketaler inneholdende hydrogen som R; og/eller, om ønsket, at de således erholdte forbindelser av generell formel (I) hvori R betegner hydrogen, acyleres under dannelse av forbindelser av generell formel (I)
hvori R betegner en acylgruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av for-bindelsen lip, 16a,17,21-tetrahydroxypregna-l,4,14-trien-3,20-dion-16,17-cyklisk butyraldehydacetal og 21-acylderivatene derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 11(3,16a, 17, 21-tetrahydroxypregna-l, 4,14-trien-3, 20-dion-16,17-cyklisk isbutyraldehydacetal og 21-acylderivatene derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU891155A HU203769B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901102D0 NO901102D0 (no) | 1990-03-08 |
| NO901102L NO901102L (no) | 1990-09-10 |
| NO177099B true NO177099B (no) | 1995-04-10 |
| NO177099C NO177099C (no) | 1995-07-19 |
Family
ID=10953084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901102A NO177099C (no) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053404A (no) |
| EP (1) | EP0387090A3 (no) |
| JP (1) | JPH075629B2 (no) |
| KR (1) | KR930009446B1 (no) |
| CN (1) | CN1045397A (no) |
| AR (1) | AR245452A1 (no) |
| AU (1) | AU617929B2 (no) |
| BG (1) | BG60440B2 (no) |
| CA (1) | CA2011280A1 (no) |
| EG (1) | EG19166A (no) |
| FI (1) | FI901200A0 (no) |
| HU (1) | HU203769B (no) |
| IL (1) | IL93477A (no) |
| IN (1) | IN169862B (no) |
| NO (1) | NO177099C (no) |
| PH (1) | PH26685A (no) |
| PT (1) | PT93374A (no) |
| TW (1) | TW208020B (no) |
| ZA (1) | ZA901753B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
| ES2347027T3 (es) | 1998-05-22 | 2010-10-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas. |
| WO2006116718A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| JP5564517B2 (ja) | 2009-02-20 | 2014-07-30 | ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ | グルタチオンをベースとする薬物送達システム |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| CN110078785A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-02 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167545A (en) * | 1959-02-07 | 1965-01-26 | Syntex Corp | 16beta-methyl-16alpha, 17 alpha-dihydroxy pregnenes and the 16alpha, 17alpha-cyclic ketals and acetals thereof |
| US3345362A (en) * | 1961-07-27 | 1967-10-03 | Lilly Co Eli | Novel pregnenolone acetonides |
| US3798216A (en) * | 1969-03-07 | 1974-03-19 | Fabrication Des Antibiotique S | 9-fluoro-11beta,21-dihydroxy-16alpha,17-(2-propenylidenedioxy)-pregna-1,4-diene-3,20-dione and derivatives thereof |
| US3992534A (en) * | 1972-05-19 | 1976-11-16 | Ab Bofors | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods |
| SE378109B (no) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| DE3133631A1 (de) * | 1981-08-21 | 1983-03-03 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue kortikoide ihre herstellung und verwendung |
| HU182775B (en) * | 1981-10-15 | 1984-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives |
| SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8506015D0 (sv) * | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
-
1989
- 1989-03-09 HU HU891155A patent/HU203769B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-21 IL IL9347790A patent/IL93477A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 IN IN184/CAL/90A patent/IN169862B/en unknown
- 1990-03-01 CA CA002011280A patent/CA2011280A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-06 PH PH40142A patent/PH26685A/en unknown
- 1990-03-07 ZA ZA901753A patent/ZA901753B/xx unknown
- 1990-03-08 KR KR1019900003057A patent/KR930009446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 AU AU50798/90A patent/AU617929B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 PT PT93374A patent/PT93374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-08 NO NO901102A patent/NO177099C/no unknown
- 1990-03-08 JP JP2055161A patent/JPH075629B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 US US07/491,682 patent/US5053404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 CN CN90101249A patent/CN1045397A/zh active Pending
- 1990-03-09 AR AR90316351A patent/AR245452A1/es active
- 1990-03-09 EP EP19900302543 patent/EP0387090A3/en not_active Ceased
- 1990-03-09 FI FI901200A patent/FI901200A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-11 EG EG16190A patent/EG19166A/xx active
- 1990-03-19 TW TW079102129A patent/TW208020B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 BG BG98269A patent/BG60440B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW208020B (no) | 1993-06-21 |
| NO901102D0 (no) | 1990-03-08 |
| IL93477A0 (en) | 1990-11-29 |
| FI901200A0 (fi) | 1990-03-09 |
| US5053404A (en) | 1991-10-01 |
| KR930009446B1 (ko) | 1993-10-04 |
| IN169862B (no) | 1992-01-04 |
| EP0387090A2 (en) | 1990-09-12 |
| AR245452A1 (es) | 1994-01-31 |
| IL93477A (en) | 1994-07-31 |
| EG19166A (en) | 1994-11-30 |
| JPH075629B2 (ja) | 1995-01-25 |
| AU5079890A (en) | 1990-09-20 |
| PH26685A (en) | 1992-09-15 |
| EP0387090A3 (en) | 1992-05-06 |
| PT93374A (pt) | 1990-11-07 |
| NO177099C (no) | 1995-07-19 |
| KR900014423A (ko) | 1990-10-23 |
| NO901102L (no) | 1990-09-10 |
| HU203769B (en) | 1991-09-30 |
| AU617929B2 (en) | 1991-12-05 |
| CA2011280A1 (en) | 1990-09-09 |
| CN1045397A (zh) | 1990-09-19 |
| JPH02279697A (ja) | 1990-11-15 |
| BG60440B2 (bg) | 1995-03-31 |
| ZA901753B (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| US20120214987A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| IE62277B1 (en) | "9-Alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids" | |
| CA2258681C (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9.alpha.,21-dihalo-pregnane-11.beta.,17.alpha.diol-20-ones | |
| NO177099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| Jovanović-Šanta et al. | Synthesis and biological activity of new 16, 17-secoestrone derivatives | |
| EA006231B1 (ru) | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| US4102908A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| FI58645B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| NO164243B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater | |
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| JPS5826359B2 (ja) | ゴナトリエンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| CA1058160A (en) | Cycloaliphatic thiones | |
| EP0994119A1 (en) | Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide | |
| US5670676A (en) | Process for preparation of 9α -chloro-11β formyloxypregna-3.20-diones |