EA006231B1 - Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией - Google Patents

Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией Download PDF

Info

Publication number
EA006231B1
EA006231B1 EA200300504A EA200300504A EA006231B1 EA 006231 B1 EA006231 B1 EA 006231B1 EA 200300504 A EA200300504 A EA 200300504A EA 200300504 A EA200300504 A EA 200300504A EA 006231 B1 EA006231 B1 EA 006231B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
oxy
hydrogen
bis
dihydroxy
Prior art date
Application number
EA200300504A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300504A1 (ru
Inventor
Беате Шмидт
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200300504A1 publication Critical patent/EA200300504A1/ru
Publication of EA006231B1 publication Critical patent/EA006231B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона[11β,16α(R)] и аналогичных соединений взаимодействием соответствующего 16,17-кеталя с циклогексанальдегидом.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения известного глюкокортикоида, который находит применение в фармацевтической промышленности в производстве лекарственных средств.
Уровень техники
В заявке ШО 94/22899 описаны новые производные преднизолона и способ их получения. При осуществлении этого способа 16-гидроксипреднизолон подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом. В заявке ЭЕ 4129535 описаны ранее неизвестные глюкокортикоиды и способ их получения. Этот способ состоит в том, что прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-дигидроксисоединения в виде их 16,17диэфирных производных подвергают взаимодействию с альдегидами (например, с циклогексанальдегидом) с получением целевых конечных продуктов.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 1
в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2], преимущественно в форме чистого эпимера.
При создании изобретения было установлено, что соединения формулы 1 можно получать простым путем с хорошим выходом и с неожиданно высокой степенью чистоты эпимера в том случае, если в качестве исходного соединения вместо 16,17-дигидроксисоединения или 16,17-диэфира использовать соответствующий 16,17-кеталь, в частности 16,17-ацетонидное производное.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1 преимущественно в форме чистых эпимеров, заключающийся в том, что соединения формулы 2
в которой В обозначает водород (Н) либо изобутирил [СО-СН(СН3)2],
В1 обозначает С14алкил и
В2 обозначает С14алкил, подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом.
При осуществлении такого способа предпочтительно использовать соединения формулы 2, в которой каждый из В1 и В2 обозначает метил (СН3).
Реакцию проводят в пригодных для этой цели растворителях, таких, например, как простые эфиры, например диоксан, диизопропиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ, нитрозамещенные углеводороды, например нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан, либо в отсутствие растворителей с добавлением кислоты в каталитических или даже в сравнительно больших количествах, например минеральных кислот, таких как тетрафторборная кислота или, в частности, хлорная кислота, или сульфокислот, в частности метансульфокислот, при температуре преимущественно от 0 до 60°С.
В результате взаимодействия кеталя 16-гидроксипреднизолона формулы 2 с циклогексанальдегидом обычно образуется смесь эпимеров. Однако, как неожиданно было установлено, управление протеканием реакции за счет выбора согласно настоящему изобретению соответствующих условий ее проведения позволяет получать требуемый В-эпимер, отвечающий формуле 1. В контексте настоящего изобретения выражение преимущественно в форме чистого эпимера означает, что на долю В-эпимера (основываясь на абсолютной конфигурации у атома С-22) в соединении формулы 1, в которой В обозначает водород (Н), приходится по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97% от общего выхода реакции.
Предпочтительными условиями для преимущественного образования В-эпимера являются, например, следующие: использование в качестве растворителей галогенированных углеводородов (таких как метиленхлорид или хлороформ) или нитрозамещенных углеводородов (таких как нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан), а также использование в качестве катализатора метансульфокислоты (в интервале температур от 10 до 40°С) или хлорной кислоты 35-70%-ной, предпочти
- 1 006231 тельно 60-70%-ной крепости (в интервале температур от 0 до 40°С, предпочтительно от 15 до 30°С, наиболее предпочтительно от 20 до 25°С).
При необходимости получить В-эпимер в более чистой форме по сравнению с чистотой эпимера, получаемого непосредственно в результате описанной выше реакции, проводимой в соответствующих условиях, по завершении реакции продукт можно дополнительно отделять от примесей и очищать пригодными для этой цели методами, например препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или фракционированной кристаллизацией, как это описано, например, в заявке АО 98/09982.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примере.
Пример. 16,17- [(Циклогексилметилен)бис(окси)] -11,21 -дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион[ 11 β, 16а(В)].
г десонида суспендируют в 70 мл 1-нитропана и при охлаждении льдом медленно добавляют 12,6 мл хлорной кислоты 70%-ной крепости и 6,6 г циклогексанальдегида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в 90 мл ДМФ и полученный раствор при перемешивании по каплям добавляют к раствору гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Таким путем получают 19 г указанного в заголовке соединения с соотношением между В- и 8-эпимерами, равным 97,8:2,2.

Claims (8)

1. Способ получения соединений формулы 1 в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2] и содержание 22В-эпимера составляет по меньшей мере 90%, заключающийся в том, что соединения формулы 2 в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2],
В1 обозначает С1-С4алкил и
В2 обозначает С1-С4алкил, подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом при температуре от 0 до 40°С в присутствии катализатора, представляющего собой хлорную кислоту или метансульфокислоту.
2. Способ по п.1, где В обозначает водород (Н).
3. Способ по п.1, где В обозначает изобутирил [СО-СН(СН3)2].
4. Способ по п.1, где каждый из В1 и В2 обозначает метил (СН3).
5. Способ по п.1, согласно которому взаимодействие проводят в присутствии растворителя, в качестве которого используют галогенированный или нитрозамещенный углеводород.
6. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют метансульфокислоту.
7. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют хлорную кислоту.
8. Способ по п.1, предназначенный для получения соединения формулы 1, в которой В обозначает водород (Н), преимущественно в виде чистого эпимера с чистотой более 95%, при этом соединения формулы 2, в которой В обозначает водород (Н), В1 обозначает метил (СН3) и В2 обозначает метил (СН3), подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом с использованием хлорной кислоты в качестве катализатора.
EA200300504A 2000-11-10 2001-11-06 Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией EA006231B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00124626 2000-11-10
PCT/EP2001/012808 WO2002038584A1 (en) 2000-11-10 2001-11-06 Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300504A1 EA200300504A1 (ru) 2003-12-25
EA006231B1 true EA006231B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=8170345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300504A EA006231B1 (ru) 2000-11-10 2001-11-06 Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7468433B2 (ru)
EP (1) EP1335929B1 (ru)
JP (1) JP4456811B2 (ru)
KR (2) KR100809510B1 (ru)
CN (1) CN1264855C (ru)
AT (1) ATE478888T1 (ru)
AU (1) AU2953602A (ru)
BR (1) BR0115220A (ru)
CA (1) CA2430196C (ru)
CZ (1) CZ303885B6 (ru)
DE (1) DE60142920D1 (ru)
EA (1) EA006231B1 (ru)
ES (1) ES2351184T3 (ru)
HK (1) HK1058043A1 (ru)
HU (1) HU228432B1 (ru)
IL (1) IL155274A0 (ru)
MX (1) MXPA03004123A (ru)
NO (1) NO325286B1 (ru)
NZ (1) NZ525707A (ru)
PL (1) PL205674B1 (ru)
SK (1) SK287545B6 (ru)
WO (1) WO2002038584A1 (ru)
ZA (1) ZA200303121B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
CN100404545C (zh) * 2003-03-27 2008-07-23 尼科梅德有限责任公司 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法
CN100338089C (zh) * 2004-08-12 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
AU2007298770B2 (en) 2006-09-19 2013-01-31 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
WO2016120891A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
CA3025377A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
PL3658192T3 (pl) 2017-12-01 2021-10-18 Abbvie Inc. Agonista receptora glukokortykoidowego i jego immunokoniugaty

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880368A (en) * 1983-10-24 1989-11-14 Siegfried C. Hasl In-mold label transfer apparatus
ES8506753A1 (es) 1983-11-24 1985-08-01 Frumtost Zyma S A Procedimiento para la obtencion de un corticoide de accion antipsoriatica
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
FR2675146A1 (fr) * 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
ES2124884T3 (es) 1993-04-02 1999-02-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Nuevos derivados de prednisolona.
DE19635498A1 (de) 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302220A3 (en) 2007-11-28
IL155274A0 (en) 2003-11-23
CA2430196C (en) 2010-01-26
SK287545B6 (sk) 2011-01-04
KR100809510B1 (ko) 2008-03-04
KR20070116185A (ko) 2007-12-06
WO2002038584A1 (en) 2002-05-16
JP2004513181A (ja) 2004-04-30
HUP0302220A2 (hu) 2003-10-28
US7468433B2 (en) 2008-12-23
ATE478888T1 (de) 2010-09-15
ES2351184T3 (es) 2011-02-01
BR0115220A (pt) 2003-10-07
NO325286B1 (no) 2008-03-17
US20050080063A1 (en) 2005-04-14
NO20031964D0 (no) 2003-04-30
EA200300504A1 (ru) 2003-12-25
NZ525707A (en) 2004-11-26
SK5552003A3 (en) 2003-08-05
AU2953602A (en) 2002-05-21
DE60142920D1 (de) 2010-10-07
EP1335929A1 (en) 2003-08-20
JP4456811B2 (ja) 2010-04-28
CN1473164A (zh) 2004-02-04
EP1335929B1 (en) 2010-08-25
CZ303885B6 (cs) 2013-06-12
MXPA03004123A (es) 2004-09-10
NO20031964L (no) 2003-04-30
PL361616A1 (en) 2004-10-04
ZA200303121B (en) 2004-04-23
HU228432B1 (hu) 2013-03-28
CA2430196A1 (en) 2002-05-16
KR20030081329A (ko) 2003-10-17
PL205674B1 (pl) 2010-05-31
CN1264855C (zh) 2006-07-19
HK1058043A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3807509B2 (ja) 21―アシルオキシプレグナ―1,4―ジエン―11β,16α,17α―トリオール―3,20―ジオン誘導体の16,17―アセタール誘導体のR―エピマーの割合を増大させるための方法
KR100290225B1 (ko) △ 9,11 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법
JP2668000B2 (ja) プレグナン誘導体の16,17−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法
EA006231B1 (ru) Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией
US20070117974A1 (en) One-pot processes for preparing prednisolone derivatives
WO2007054974A2 (en) A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
US5310896A (en) Process for preparing Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones
CA1159049A (en) Process for the preparation of 6-halo-pregnanes
DE10055820C1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
NO177099B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater
AU2002229536B2 (en) Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its21-isobutyrat by transketalisation
EP0994119B1 (en) Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide
HU199872B (en) Process for producing 16alpha,17alpha-alkilidenedioxy-11beta-hydroxypregno-1,4-diene-3,20-dione derivatives
JPS581000A (ja) 4α,5α−エポキシ−3,20−ジオキソプレグナン−2α,16α−ジカルボニトリル,その製造法およびそれを含む製薬学的組成物
AU2002229536A1 (en) Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its21-isobutyrat by transketalisation
KR820001643B1 (ko) 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법
EP1275656A1 (en) Preparation of 9alpha-fluoro-11beta-hydroxypregnane 16,17-acetal derivatives
JPS6222998B2 (ru)
PL153169B1 (pl) SPOSÓB WYTWARZANIA 11/3, 2l-DWUHYDR0KSY-16a, 17-BUTYLIDEN0DWU0KSYPREGNAD IE N O -1,4-D I0N U -3,20 0 STOSUNKU IZ0MERÓW-22R/S RÓWNYM 1 : 1 .

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU