EA006231B1 - Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией - Google Patents
Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией Download PDFInfo
- Publication number
- EA006231B1 EA006231B1 EA200300504A EA200300504A EA006231B1 EA 006231 B1 EA006231 B1 EA 006231B1 EA 200300504 A EA200300504 A EA 200300504A EA 200300504 A EA200300504 A EA 200300504A EA 006231 B1 EA006231 B1 EA 006231B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- oxy
- hydrogen
- bis
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
В изобретении описан способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона[11β,16α(R)] и аналогичных соединений взаимодействием соответствующего 16,17-кеталя с циклогексанальдегидом.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения известного глюкокортикоида, который находит применение в фармацевтической промышленности в производстве лекарственных средств.
Уровень техники
В заявке ШО 94/22899 описаны новые производные преднизолона и способ их получения. При осуществлении этого способа 16-гидроксипреднизолон подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом. В заявке ЭЕ 4129535 описаны ранее неизвестные глюкокортикоиды и способ их получения. Этот способ состоит в том, что прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-дигидроксисоединения в виде их 16,17диэфирных производных подвергают взаимодействию с альдегидами (например, с циклогексанальдегидом) с получением целевых конечных продуктов.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 1
в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2], преимущественно в форме чистого эпимера.
При создании изобретения было установлено, что соединения формулы 1 можно получать простым путем с хорошим выходом и с неожиданно высокой степенью чистоты эпимера в том случае, если в качестве исходного соединения вместо 16,17-дигидроксисоединения или 16,17-диэфира использовать соответствующий 16,17-кеталь, в частности 16,17-ацетонидное производное.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1 преимущественно в форме чистых эпимеров, заключающийся в том, что соединения формулы 2
в которой В обозначает водород (Н) либо изобутирил [СО-СН(СН3)2],
В1 обозначает С1-С4алкил и
В2 обозначает С1-С4алкил, подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом.
При осуществлении такого способа предпочтительно использовать соединения формулы 2, в которой каждый из В1 и В2 обозначает метил (СН3).
Реакцию проводят в пригодных для этой цели растворителях, таких, например, как простые эфиры, например диоксан, диизопропиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ, нитрозамещенные углеводороды, например нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан, либо в отсутствие растворителей с добавлением кислоты в каталитических или даже в сравнительно больших количествах, например минеральных кислот, таких как тетрафторборная кислота или, в частности, хлорная кислота, или сульфокислот, в частности метансульфокислот, при температуре преимущественно от 0 до 60°С.
В результате взаимодействия кеталя 16-гидроксипреднизолона формулы 2 с циклогексанальдегидом обычно образуется смесь эпимеров. Однако, как неожиданно было установлено, управление протеканием реакции за счет выбора согласно настоящему изобретению соответствующих условий ее проведения позволяет получать требуемый В-эпимер, отвечающий формуле 1. В контексте настоящего изобретения выражение преимущественно в форме чистого эпимера означает, что на долю В-эпимера (основываясь на абсолютной конфигурации у атома С-22) в соединении формулы 1, в которой В обозначает водород (Н), приходится по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97% от общего выхода реакции.
Предпочтительными условиями для преимущественного образования В-эпимера являются, например, следующие: использование в качестве растворителей галогенированных углеводородов (таких как метиленхлорид или хлороформ) или нитрозамещенных углеводородов (таких как нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан), а также использование в качестве катализатора метансульфокислоты (в интервале температур от 10 до 40°С) или хлорной кислоты 35-70%-ной, предпочти
- 1 006231 тельно 60-70%-ной крепости (в интервале температур от 0 до 40°С, предпочтительно от 15 до 30°С, наиболее предпочтительно от 20 до 25°С).
При необходимости получить В-эпимер в более чистой форме по сравнению с чистотой эпимера, получаемого непосредственно в результате описанной выше реакции, проводимой в соответствующих условиях, по завершении реакции продукт можно дополнительно отделять от примесей и очищать пригодными для этой цели методами, например препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или фракционированной кристаллизацией, как это описано, например, в заявке АО 98/09982.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примере.
Пример. 16,17- [(Циклогексилметилен)бис(окси)] -11,21 -дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион[ 11 β, 16а(В)].
г десонида суспендируют в 70 мл 1-нитропана и при охлаждении льдом медленно добавляют 12,6 мл хлорной кислоты 70%-ной крепости и 6,6 г циклогексанальдегида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в 90 мл ДМФ и полученный раствор при перемешивании по каплям добавляют к раствору гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Таким путем получают 19 г указанного в заголовке соединения с соотношением между В- и 8-эпимерами, равным 97,8:2,2.
Claims (8)
1. Способ получения соединений формулы 1 в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2] и содержание 22В-эпимера составляет по меньшей мере 90%, заключающийся в том, что соединения формулы 2 в которой В обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН3)2],
В1 обозначает С1-С4алкил и
В2 обозначает С1-С4алкил, подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом при температуре от 0 до 40°С в присутствии катализатора, представляющего собой хлорную кислоту или метансульфокислоту.
2. Способ по п.1, где В обозначает водород (Н).
3. Способ по п.1, где В обозначает изобутирил [СО-СН(СН3)2].
4. Способ по п.1, где каждый из В1 и В2 обозначает метил (СН3).
5. Способ по п.1, согласно которому взаимодействие проводят в присутствии растворителя, в качестве которого используют галогенированный или нитрозамещенный углеводород.
6. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют метансульфокислоту.
7. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют хлорную кислоту.
8. Способ по п.1, предназначенный для получения соединения формулы 1, в которой В обозначает водород (Н), преимущественно в виде чистого эпимера с чистотой более 95%, при этом соединения формулы 2, в которой В обозначает водород (Н), В1 обозначает метил (СН3) и В2 обозначает метил (СН3), подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом с использованием хлорной кислоты в качестве катализатора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124626 | 2000-11-10 | ||
| PCT/EP2001/012808 WO2002038584A1 (en) | 2000-11-10 | 2001-11-06 | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300504A1 EA200300504A1 (ru) | 2003-12-25 |
| EA006231B1 true EA006231B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=8170345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300504A EA006231B1 (ru) | 2000-11-10 | 2001-11-06 | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7468433B2 (ru) |
| EP (1) | EP1335929B1 (ru) |
| JP (1) | JP4456811B2 (ru) |
| KR (2) | KR100809510B1 (ru) |
| CN (1) | CN1264855C (ru) |
| AT (1) | ATE478888T1 (ru) |
| AU (1) | AU2953602A (ru) |
| BR (1) | BR0115220A (ru) |
| CA (1) | CA2430196C (ru) |
| CZ (1) | CZ303885B6 (ru) |
| DE (1) | DE60142920D1 (ru) |
| EA (1) | EA006231B1 (ru) |
| ES (1) | ES2351184T3 (ru) |
| HK (1) | HK1058043A1 (ru) |
| HU (1) | HU228432B1 (ru) |
| IL (1) | IL155274A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03004123A (ru) |
| NO (1) | NO325286B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ525707A (ru) |
| PL (1) | PL205674B1 (ru) |
| SK (1) | SK287545B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002038584A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200303121B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
| CN100404545C (zh) * | 2003-03-27 | 2008-07-23 | 尼科梅德有限责任公司 | 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法 |
| CN100338089C (zh) * | 2004-08-12 | 2007-09-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法 |
| CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
| WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
| WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
| AU2007298770B2 (en) | 2006-09-19 | 2013-01-31 | Cipla Limited | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| US9109005B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
| WO2016120891A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Novel process for preparation of glucocorticoid steroids |
| CA3025377A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
| PL3658192T3 (pl) | 2017-12-01 | 2021-10-18 | Abbvie Inc. | Agonista receptora glukokortykoidowego i jego immunokoniugaty |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880368A (en) * | 1983-10-24 | 1989-11-14 | Siegfried C. Hasl | In-mold label transfer apparatus |
| ES8506753A1 (es) | 1983-11-24 | 1985-08-01 | Frumtost Zyma S A | Procedimiento para la obtencion de un corticoide de accion antipsoriatica |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
| ES2124884T3 (es) | 1993-04-02 | 1999-02-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Nuevos derivados de prednisolona. |
| DE19635498A1 (de) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
-
2001
- 2001-11-06 CN CNB018185517A patent/CN1264855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 KR KR1020037006292A patent/KR100809510B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-06 ES ES01990391T patent/ES2351184T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 IL IL15527401A patent/IL155274A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 DE DE60142920T patent/DE60142920D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 PL PL361616A patent/PL205674B1/pl unknown
- 2001-11-06 WO PCT/EP2001/012808 patent/WO2002038584A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-06 EA EA200300504A patent/EA006231B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 NZ NZ525707A patent/NZ525707A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 SK SK555-2003A patent/SK287545B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 US US10/399,689 patent/US7468433B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 CA CA2430196A patent/CA2430196C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 AT AT01990391T patent/ATE478888T1/de active
- 2001-11-06 BR BR0115220-3A patent/BR0115220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-06 MX MXPA03004123A patent/MXPA03004123A/es active IP Right Grant
- 2001-11-06 AU AU2953602A patent/AU2953602A/xx active Pending
- 2001-11-06 CZ CZ20031272A patent/CZ303885B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 JP JP2002541116A patent/JP4456811B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 HU HU0302220A patent/HU228432B1/hu unknown
- 2001-11-06 EP EP01990391A patent/EP1335929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 KR KR1020077026436A patent/KR20070116185A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-23 ZA ZA200303121A patent/ZA200303121B/en unknown
- 2003-04-30 NO NO20031964A patent/NO325286B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-09 HK HK04100855.0A patent/HK1058043A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3807509B2 (ja) | ２１―アシルオキシプレグナ―１，４―ジエン―１１β，１６α，１７α―トリオール―３，２０―ジオン誘導体の１６，１７―アセタール誘導体のＲ―エピマーの割合を増大させるための方法 | |
| KR100290225B1 (ko) | △ 9,11 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법 | |
| JP2668000B2 (ja) | プレグナン誘導体の１６，１７−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法 | |
| EA006231B1 (ru) | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией | |
| US20070117974A1 (en) | One-pot processes for preparing prednisolone derivatives | |
| WO2007054974A2 (en) | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters | |
| US5310896A (en) | Process for preparing Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
| CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
| DE10055820C1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids | |
| NO177099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater | |
| AU2002229536B2 (en) | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its21-isobutyrat by transketalisation | |
| EP0994119B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide | |
| HU199872B (en) | Process for producing 16alpha,17alpha-alkilidenedioxy-11beta-hydroxypregno-1,4-diene-3,20-dione derivatives | |
| JPS581000A (ja) | ４α，５α−エポキシ−３，２０−ジオキソプレグナン−２α，１６α−ジカルボニトリル，その製造法およびそれを含む製薬学的組成物 | |
| AU2002229536A1 (en) | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its21-isobutyrat by transketalisation | |
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| EP1275656A1 (en) | Preparation of 9alpha-fluoro-11beta-hydroxypregnane 16,17-acetal derivatives | |
| JPS6222998B2 (ru) | ||
| PL153169B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA 11/3, 2l-DWUHYDR0KSY-16a, 17-BUTYLIDEN0DWU0KSYPREGNAD IE N O -1,4-D I0N U -3,20 0 STOSUNKU IZ0MERÓW-22R/S RÓWNYM 1 : 1 . |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY RU |